医学遗传学笔记(重点标注)

诱变因素：
一、物理因素：
1.紫外线：紫外线的照射可使 DNA 顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT） 。 2.电离辐射： X-射线、γ射线、中子射线、Co60 等,击中 DNA 链，能量被 DNA 吸收，导致 DNA 链和染色体的断裂，片段发生重排。 二、化学因素： 1、羟胺（HA） ：羟胺可使胞嘧啶 C 的化学成分发生改变，而不能正常地与 G 配对， 改为与 A 互补，经两次复制后，C-G 就变成了 T-A。 2、 亚硝酸或含亚硝基化合物： 这类物质可以使碱基脱去氨基 （—NH2） ， 而产生结构改变， 如 A 被脱去氨基后就变成了次黄嘌呤 （H ） 不再与 A 配对变为与 C 配。 3、碱基类似物：如 5—溴尿嘧啶（5—BU） 、2—氨基嘌呤（2—AP）等，可取代碱基而插入，引起 DNA 分子突变。5—BU 的化学结构 与 T 很相似，它既可与 A 配对，也可与 G 配对。 4、烷化剂：甲醛、氯乙烯、氮芥等是具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被 烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变，如烷化 G 可与 T 配对，形成 G—C→A—T 的转换。 5、芳香族化合物 ： 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入 DNA 的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码 突变。 三、生物因素： 病毒 ：风疹、麻疹、流感、疱疹等 真菌和细菌 ：毒素或代谢产物 黄曲霉素
完全显性(complete dominance) 常染色体显性遗传病的系谱特征： 致病基因位于常染色体上,男女发病机会均等。 系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者。 患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合体，患 者的同胞中约有 1/2 患病。 患者子女中，约有 1/2 将患病，也可以说患者婚后每生育一 次，都有 1/2 的风险生出该病的患儿。 双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下， 才能看到双亲无病时子女患病的病例。
二、电离辐射引起的 DNA 损伤的修复，此修复的机制还不清楚。 1、超快修复：大约 2 分钟内。 2、快修复：能使超快修复所余断裂修复 90%。 3、慢修复：它是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂部分加以修复的过程。 需时间长，一般 40-60 分钟。 修复缺陷引起的疾病： 例如：着色性干皮病 UV→嘧啶二聚体 光修复系统异常 解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变
3.5 DNA 损伤的修复
一、紫外线引起 DNA 损伤的修复途径： DNA 分子被紫外线照射后，使用一条链上的两个相邻嘧啶核苷酸之间出现共价连接，形 成嘧啶二聚体，即（T-T） 。
A 光复活修复：C 中存在光复活酶(被光激活)识别并与二聚体结合，利用光能解开二聚体达到修复目的。 光修复分 5 步：①完整 DNA 片段 ②UV（紫外线）照射形成 T-T ③光复合酶识别二聚体并与之结合 ④光能和酶将二聚体分开 ⑤DNA 构型恢复正常，酶释放。 B 切除修复。切除修复也称暗修复，其过程： 1、内切酶：DNA 分子被 UV 照射形成的“T-T”在内切酶的作用下，在它的附近切开一个切口。 2、外切酶：在外切酶的作用下，扩大此切口，并将二聚体片段切除。 3、DNA 聚合酶：在此酶的作用下，用互补的核苷酸，将切除的部分补上。 4、DNA 连接酶：在此酶的作用下，封闭切口，恢复正常的 DNA 分子结构。 C 重组修复：此种修复发生在复制之后， 含有 T-T 其他结构损伤的 DNA 仍可进行修复————
AD 病例
1、家族性高胆固醇血症 2、家族性多发性结肠息肉症 3、家族性痛风 4、再障 5、N 纤维瘤
6、Huntington 舞蹈病： 大脑基底神经节变性导致进行性加重的 不自主舞蹈样动作、 进行性加重的智能障碍、痴呆； 致病基因定位于 4p16.3 (CAG)n 正常人 n=9-34 患者 n=36-120 7、Marfan 综合征（蜘蛛脚样指、趾） 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状； 临床特征：身体瘦高、肢长； 躯体上半与下半的比例降低； 两臂伸长的长度大于身高， 四肢细长、手指如蜘蛛样； 常见鸡胸或漏斗胸； 致病基因定位于 15q14-q21, FBN1 基因长约 110kb, 65 个外显子； 该病的突变在不同病例中有明显差异， 有外显子缺失（51，60－62） ， 单个碱基转换和颠换以及终止密码子突变；
第三章
基因突变
遗传物质的改变称为突变。 基因突变是指基因内部核苷酸的改变，包括碱基对的置换、插入或缺失。
3.1 基因突变产生的原因
根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。 自发突变：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。 诱发突变：经人工处理而发生的突变。
基因突变的一般特性：
生殖细胞突变：有利或提供丰富的原材料、 促进生物物种系统发育与不同种群产生、 形成的原动力 有害突变：导致遗传病、构成和增加遗传负荷 体细胞突变（somatic mutation）
3.2 基因突变的类型
一般分为两大类－静态突变和动态突变。 静态突变是指突变 DNA 能稳定地传递给子代， 使子代保持突变 DNA 的稳定性。可分为点突变和片段突变 动态突变是指突变 DNA 随着亲代向子代的传递过程中进一 步发生改变，这种改变往往是重复序列拷贝数的增加 碱基替换（base substitution）:DNA 链中碱基之间互相替换， 从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。 转换（transition） ：是指一种嘌呤被另一种嘌呤所取代， 或是一种嘧啶被另一种嘧啶所取代。 颠换（transversion） ：嘌呤取代嘧啶，或者嘧啶取代嘌呤。 移码突变：基因 DNA 链中插入或缺失 1 个或几个碱基对， 使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变， 进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。 片段突变：是 DNA 链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。 缺失：是 DNA 在复制或损伤修复后，某一片段没有被复制或修复造成的。 重排：DNA 链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。 相关符号 c. cDNA 序列 del 缺失 g. 核基因组序列 dup 重复 m. 线粒体 DNA 序列 ins 插入 r. RNA 序列 inv 倒位 p. 蛋白质氨基酸序列 ＞碱基替换 碱基替换的命名 通式： g.（或其它符号）数字 X＞Y 例： g. 241T ＞C 某核基因序列 241 位Ｔ到Ｃ突变（5’测翼序列）
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3.3 基因突变的命名

g. 289G ＞A 某核基因序列 289 位 G 到 A 突变;或 c. -12G ＞A 起始密码子上游第 12 个碱基（5’非编码区） g. 303G ＞C 某核基因序列 303 位 G 到 C 突变; （外显子区） c. 3G ＞C 编码序列 cDNA 第 3 位 G 到 C 突变； r. 3G ＞C mRNA 序列第 3 位 G 到 C 突变 p. Met 1 Ile 蛋白质氨基酸序列第 1 位甲硫氨酸到异亮氨酸突变 缺失突变的命名 通式 g.（或其它符号）数字（_数字）del（碱基符号或数字） 注：del 表示缺失，del 后的序列表示缺失序列，del 后的数字表示缺失的碱基数，下划线_表示缺失的范围；其它符号、数子代表 的序列号同前 重复突变的命名 通式 g.（或其它符号）数字（_数字）dup（碱基符号或数字） 以 dup 表示重复，其它符号、数子的表示方法同缺失命名 插入突变的命名 通式 g.（或其它符号）数字_数字 ins 碱基序列（或数字） ins 代表插入，其它符号和数字同前 倒位突变的命名 通式 g.（或其它符号）数字_数字 inv 碱基序列（或数字） inv 代表倒位，其它符号和数字同前
斑状角膜变性家系
判断遗传方式：不连续遗传——隐性遗传； 男女发病机会均等——常染色体遗传； 验证：近亲婚配后代发病率增高； 结果：AR；
4.1 单基因遗传病的概念和简介
定义：指单一基因突变引起的疾病， 符合孟德尔遗传方式，所以也称为孟德尔式遗传病。
4.3 单基因遗传病的遗传方式
常用名词 显性性状(dominant character)：杂合体中能表现出来性状的。 隐性性状(recessive character)：杂合体中没有表现出来性状的。 显性基因(dominant gene)：控制显性性状的基因。 隐性基因(recessive gene)：控制隐性性状的基因。 表现型(phenotype)：生物所表现出来的遗传性状称表现型或表型。 基因型(genotype)：与表现型有关的基因组成称基因型。 纯合子(homozygote)：一对基因彼此相同的个体，也称纯合体。 杂合子(heterozygote)：一对基因彼此不同的个体，也称杂合体。
如何判断遗传方式？ 确定显性遗传还是隐性遗传(区别是代代遗传还是隔代遗传)；确定常染色体还是性染色体遗传(区别男女比例） 初步确定遗传方式后验证---用所学系谱特征；如何估计发病风险？ 具体情况具体分析！
白色额发家系
判断遗传方式： 代代遗传——显性遗传； 男女患者比例均等——常染色体遗传； 验证：父母双亲正常，子女一般不发病。 结果：AD；

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）
第四章
单基因遗传病
注 意 事 项： 同一代成员应在同一水平线上，标明代（罗马数）和序号（阿拉伯数） ； 一般调查到患者的三代亲属；符号大小一致，姐妹弟兄方向不要画反；
由 系谱分析 判断 遗传方式 及 估计发病风险
3.4 基因突变的结果
如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应； 如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调控序列从而影响基因表达的调 控、改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接、影响 mRNA 的稳定性。 1）同义突变：碱基替换后，变成另一密码子——————但所编码的氨基酸没变。 2）错义突变：碱基替换后，变成编码另一 aa 的密码子——影响蛋白质的功能。 3）无义突变：碱基替换后，使编码氨基酸的密码子变成终止密码，多肽链变短，蛋白质无活性或活性降低。 4）终止密码突变：DNA 分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码 移码突变的后果 移码突变会造成突变点后的密码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后果一般较为严重。 片段突变的后果 缺失突变，如果缺失的碱基数是 3 的倍数，侧缺失数个氨基酸，如果缺失的不是３的倍数，除此外还导致移码突变；重复 突变，与缺失突变相反 动态突变的后果 串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。