药物效应动力学

构成：配体结合部位 + 离子通道
如：N型ACh、GABA、5-HT受体
酶活性受体
位于细胞膜上，由受体和胞膜内侧的蛋白激酶组成 。 • 酪氨酸激酶受体：胰岛素、表皮生长因子受体
胞外：配体结合区 中段：跨膜 胞内：酪氨酸残基（磷酸化）
• 非酪氨酸激酶受体：生长激素、干扰素 45
细胞内受体

又称细胞核激素受体，存在于细胞质和细胞


常见于过敏体质病人 与剂量无关、药物原有效应无关，不易预知

特异质反应 (idiosyncrasy)

见于少数特异体质病人
第
一
节
药 物 的 基 本 作 用
一、药物作用与药理效应
二、治疗作用和不良反应
三、量效关系
四、构效关系
22
量效关系
(Dose effect relationship)
药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一 定关系。
扁平的 晶状体
松弛的 睫状肌 虹膜
前凸的 晶状体 收缩的睫状 体悬韧带
松弛的睫状 体悬韧带
角膜
扁平的 晶状体
（inhibition）
收缩的睫状 体悬韧带
药物作用类型


兴奋（excitation） 抑制（inhibition）
病理状态 休克正常血压 发热正常体温 肾衰 正常尿量 糖尿病正常血糖
胰岛素→血糖↓
① ② ③ ④
原因：药物作用的选择性低 特点 一般较轻微的、可逆的功能性变化 随治疗目的改变而改变 药物固有的、治疗量下发生的，常难以避免 一般可预知，有些可设法纠正
毒性反应 (toxic reaction)
—— 剂量过大或用药时间过长，使体内药物蓄
积过多引起的严重的不良反应。

①
特点
严重的、不可逆的功能性变化或器质性损伤，可
危及生命
②
可预知的，应设法避免
急性毒性 慢性毒性（特殊毒性：致癌、致畸胎、致突变反应）
近六十年 药物毒性严重事件
年代 药 品 中 毒 事 件
1935～1937
1937 1937～1939 1954～1956 1959～1961 1966～1972 其他
用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡 177人（美） 磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美） 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器 官男性化（美） 有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法) 反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～ 10000人，（德、西欧） 氯碘喹啉治阿米巴病，数千例至万余例亚急性髓 鞘—视神经病变 (日本)
50
平均值
(average value)
标准差(standard deviation)
0
LogC
给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异； 达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。
质反应量效曲线
a. 常态分布曲线
按药物浓度或剂量的区段 出现阳性反应频率作图。
b
b. S型量效曲线
按剂量增加的累计阳性阳
线不平行，则TI值不能完 全表示药物安全性

安全范围 (margin of safety)
LD1 ∕ ED99的值 或 LD5～ED95之间的距离
或特殊类型的慢性
毒性反应。
药物效应和毒性的量效曲线
量效关系小结
药理效应
量反应 效能 质反应
半数有效量 ED50 半数致死量 LD50
效价
治疗指数： TI = LD50/ED50 安全范围 LD1/ED99; LD5 --ED95
斜率大：微小剂量变化即可引起效应明显改变
量反应的量效曲线特定位点
效能（efficacy）
又称最大效应（maximal effect, Emax)
—— 药物的药理效应的最大值。
效价强度（potency intensity）

引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度和剂量。
药理作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。
GDP
GTPase
GTP

C

B
ending of the activating
N
second messenger generating enzyme
C

activating messenger systems and creating biological responses

GTP
其值越小则效价强度越大。
效能与效价比较
效能比较：
100 A C
A=C=D>B
效应（% ）
B
50
D
效价比较：
B>A>C>D
Log 剂量
比较各种利尿药的效能和效价
个体差异（individual variability）
100
Eff ec t ( % of m ax im al re sp on se s)
性反应百分率作图。
a
药物效应和毒性
半数有效量
50% effective dose, ED50
半数致死量
50% lethal dose, LD50
药物效应和毒性
半数有效量 （ED50）
50%最大反应强度的药量,
半数致死量（LD50）
50%动物死亡的药量
50%实验对象出现阳性反应的药量
反映药物作用的强度
核内。

形成激素-受体复合物后，在核内产生调控
基因转录作用。
如：肾上腺皮质激素受体
甲状腺素受体
维生素A、D受体
46
二、药物-受体相互作用与 细胞内信号转导途径
47
细胞跨膜信息传递
(transmembrane signaling)
配体 受体 G-蛋白
D
N N
ligand

second messenger generating enzyme
构型改造
药效/毒性改变
意义：

深入认识药物的作用机制 指导临床用药 开发新药
第
二
节
药 物 的 作 用 靶 点
药物作用靶点
靶点（target）
—— 药物与机体细胞结合的部位。
器官 组织 细胞 分子水平：受体、酶、离子通道、核酸、载体、
免疫系统、基因等
作用机制

G-蛋白偶联受体
一类由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族。 结构
胞外：N-端、识别配体 中段：7次跨膜 -螺旋
胞内：C-端和连接第5、6个跨
膜螺旋的胞内环上都有 G蛋白的结合位点。
信号传导
通过cAMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）及 Ca2+等，产生生物效应。
配体门控离子通道受体

补充治疗，也称替代治疗
铁剂、激素
不良反应
不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应。
药物作用的二重性
治疗作用
不良反应
利
弊
不良反应分类

机制相关的不良反应
副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应

机制不相关的不良反应
变态反应、特异质反应
不良反应与药物浓度关系示意图
最小中毒浓度 toxic reaction

量反应 (graded response)
效应可用连续数值表示的反应：血压、心率或尿量 的升降等

质反应 (quantal response, all-or-none response)
效应用全或无的方式表现的反应：阳性或阴性、 有效和无效、生存或死亡
量反应的量效曲线
直方双曲线图
% maximal responses
第
二
章 药 物 效 应 动 力 学
(Pharmacodynamics)
药物效应动力学
定义
研究药物对机体的作用及作用机制。
内容
药物与细胞靶点之间相互作用所引起的生化 、生理和形态学变化。 药物作用的全过程和分子机制。
第
一
节
药 物 的 基 本 作 用
一、药物作用与药理效应
二、治疗作用和不良反应
35
第
一
节
药 物 的 基 本 作 用
一、药物作用与药理效应
二、治疗作用和不良反应
三、量效关系
四、构效关系
构效关系
(structure activity relationship, SAR)
—— 结构与药理活性或毒性之间的关系
化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间 力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。 基本结构
呋噻米→尿量↑ 阿司匹林退热 肾上腺素→BP↑
生理状态
药理效应选择性（Selectivity）
定义：指药物引起机体产生效应的范围的
专一或广泛程度。
选择性高：作用靶点专一、效应范围窄 选择性低：作用位点多、效应范围广
药物选择性低是产生药物副作用的基础。
药理效应特点

表现：相同、相反或双向
去甲肾上腺素、肾上腺素

形式：直接、间接
兴奋受体→升高血压 —— 直接作用 去甲肾上腺素
升压负反馈→心率减慢 —
— 间接作用

产生速度：快、慢
效应速度

快慢与作用机制有关
作用于膜受体、离子通道 作用于胞内受体 耗竭递质或激素
—— 快
—— 较慢 —— 缓慢

临床意义
指导医生用药 患者理解、积极配合
药物效应的产生
甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制，阿司 匹林(应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉素骨髓抑制。

后遗效应 (after effect)
——阈浓度下残留的药理效应

停药反应 (withdrawal reaction) ——长期用药，突然停药后，病情恶 化。 变态反应 (allergic reaction)
二、治疗作用和不良反应
三、量效关系
四、构效关系
13
治疗作用（therapeutic effect）
—— 符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用

对因治疗（etiological treatment）
抗生素 杀菌

对症治疗（symptomatic treatment）
退热药
“急则治其标，缓则治其本”
A returning to silent state
C
GDP
activating
N
ligand
second messenger generating enzyme
ligand-receptor
second messenger generating enzyme
GDP GTP
第二信使 效应蛋白
C
反映药物急性毒性大小， 药物的安全性
ED50小，强度高
ED50大，强度低
LD50大，毒性小，安全性高
LD50小，毒性大，安全性低
药物安全性指标

治疗指数（therapeutic index, TI）
TI = LD50/ED50 ，表示药物 的安全性
如量效曲线与剂量毒性曲
治疗指数、安全范 围等无法提示剂量 无关的过敏性休克
受体：药物作用的主要靶点
对酶的影响
理化反应 参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运 作用于细胞膜的离子通道


影响核酸代谢
非特异性作用
基因治疗
第
三
节 药 物 与 受 体
一、受体分类
原则
受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、 受体位置
亚型
• • • •
Leabharlann Baidu
G蛋白偶联受体 配体门控离子通道受体 酶活性受体 细胞内受体

最小有效量（minimum effective dose）
或称最小有效浓度（minimum effective concentration）
指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。 或称阈剂量或阈浓度

斜率（slope）
定义：量效曲线在效应量的大约16
- 84%的区段大致呈直线，
该段直线与横坐标夹角的正切值。


作用靶点达到有效浓度
作用靶点

—— 药物效应的性质和药物作用的选择性
病原体与人组织细胞的结构差异
青霉素 诺氟沙星（氟哌酸） 磺胺 —— 抗菌 乙胺嘧啶 —— 抗疟 甲胺蝶呤 —— 抗肿瘤
不同病原体之间组织细胞的结构差异

第
一
节
药 物 的 基 本 作 用
一、药物作用与药理效应
withdrawal side reaction
最小有效浓度 idiosyncrasy allergic reaction
图中
withdrawal reaction after effect
r
：代表连续给药维持期间
time
副作用 (side effect)
—— 治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用
三、量效关系
四、构效关系
一、药物作用与药理效应

药物作用（drug action）
药物与细胞靶点结合所引起的反应。
启动因素

药理效应（pharmacological effect）
药物引起机体生化、生理功能或形态学变化。 结果
药物作用类型
毛果芸香碱
兴奋
阿托品
（excitation）
抑制
收缩的 睫状肌
100
量-效曲线图
% maximal responses
100
50
50
0
EC50
C
0
EC50
log C
剂量或浓度
药物浓度的对数值 对称S型曲线
量反应的量效曲线
Eff ec t ( % of m ax im al re sp on se s)
100 80
最大效应
50
20
0
阈浓度
EC50
lgC
量反应的量效曲线特定位点
C
生理效应
信号中止
ion channels, AC, PLC and other proteins
细胞内信号转导途径
G蛋白偶联受体
激活腺苷酸环化酶