[高分子材料] 三位科学家因发展冷冻电子显微镜技术获诺贝尔化学奖

2017-10-04

北京时间10月4日17时45分许，2017年诺贝尔化学奖颁给雅克·杜波切特(Jacques Dubochet), 阿希姆·弗兰克(Joachim Frank)和理查德·亨德森(Richard Henderson)，表彰他们发展了冷冻电子显微镜技术，以很高的分辨率确定了溶液里的生物分子的结构。

图片来源：诺贝尔官网。

获奖人简介

约阿基姆·弗兰克（Joachim Frank）德裔生物物理学家，现为哥伦比亚大学教授。他因发明单粒子冷冻电镜（cryo-electron microscopy）而闻名，此外他对细菌和真核生物的核糖体结构和功能研究做出重要贡献。弗兰克 2006 年入选为美国艺术与科学、美国国家科学院两院院士。2014 年获得本杰明·富兰克林生命科学奖。理查德·亨德森（Richard Henderson）苏格兰分子生物学家和生物物理学家，他是电子显微镜领域的开创者之一。1975 年，他与 Nigel Unwin 通过电子显微镜研究

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膜蛋白、细菌视紫红质，并由此揭示出膜蛋白具有良好的机构，可以发生α- 螺旋。近年来，亨德森将注意力集中在单粒子电子显微镜上，即用冷冻电镜确定蛋白质的原子分辨率模型。

雅克·迪波什（Jacques Dubochet）， 1942 年生于瑞士，1973 年博士毕业于日内瓦大学和瑞士巴塞尔大学，瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授。Dubochet 博士领导的小组开发出真正成熟可用的快速投入冷冻制样技术制作不形成冰晶体的玻璃态冰包埋样品，随着冷台技术的开发，冷冻电镜技术正式推广开来。

革命性的冷冻电镜技术

细胞里面的生命活动井然有序，每一个部分都有其特定的结构，承担不同的功能。生物大分子则是一切生命活动的最终执行者，它们主要是核酸和蛋白。核酸携带了生命体的遗传信息，而蛋白是生命活动的主要执行者。自现代分子生物学诞生以来的半个世纪里，解析和分析生物大分子的结构、进而阐释其功能机制一直都是现代生命科学的核心问题之一。

事实上，一切自然科学都涉及物质结构及结构间的相互作用为核心的研究方向，天文学研究宇宙、星体等的结构及其相互作用，粒子物理研究物质世界的基本粒子的AHAHAGAHAGAGGAGAGGAFFFFAFAF

结构和相互作用，甚至包括应用性很强的材料科学都是以研究新型材料的结构和性质等为核心。结构生物学研究的直接目的是弄清楚生命大分子结构，从而更好地理解生命，理解这个自然界中“逆热力学第二定律”而诞生的奇迹；最终目标是公众通常关心的实用价值。

像数学物理公式不会直接造出飞机、导弹、计算机一样，蛋白质结构这样的基础研究不会直接转化为人们生产生活的必须物品。比较具体的应用，如药物设计、疫苗开发、医疗诊断和蛋白质分子性能改造（如科学实验或工业生产中酶活性稳定性优化）等是蛋白质结构研究比较容易被大众所理解的一个方向，但却只是其研究价值的一个侧面而已。

蛋白质结构如同生命科学里的数学公式和物理定律，甚至在以后会充当生命科学里面的“化学元素周期表”，除了帮助发现或设计新药等，它更重要的价值是作为最基础最上游的研究之一，通过影响一切与其密切相关的下游科学和技术，从而改变我们的世界。

结构生物学最早诞生于上个世纪中叶，它是一门通过研究生物大分子的结构与运动来阐明生命现象的学科，在其发展史上有两个里程碑式的事件，一个是DNA双螺旋结构的发现，另一个肌红蛋白（Myglobin）晶体结构的

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解析，这两个事件都是上个世纪最重要的革命性科学进展，均在剑桥MRC分子生物学实验室完成，并且都于1962年获得了诺贝尔奖（一个生理学或医学奖，一个化学奖）。同时它们都是最早使用X射线的方法来解析生物大分子结构，而这个方法在过去半个世纪里，一直占据结构生物学的统治地位。

在当今结构生物学研究中普遍使用的冷冻电镜，是上个世纪七八十年代开始出现、近两年飞速发展的革命性技术，它可以快速、简易、高效、高分辨率解析高度复杂的超大生物分子结构（主要是蛋白质和核酸），在很大程度上取代并且大大超越了传统的X射线晶体学方法。冷冻电镜并不是这两年才建立的。在蛋白质X射线晶体学诞生大约10多年以后的1968年，作为里程碑式的电镜三维重构方法，同样在剑桥MRC分子生物学实验室诞生，Aron Klug教授因此获得了1982年的诺贝尔化学奖。另一些突破性的技术在上世纪70年代和80年代中叶诞生，主要是冷冻成像和蛋白快速冷冻技术。这里面的代表科学家有Ken Taylor, Robert Glaeser和Jacques Dubochet等。

快速冷冻可以使蛋白质和所在的水溶液环境迅速从溶液态转变为玻璃态，玻璃态能使蛋白质结构保持其天然结

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构状态，如果以缓慢温和的方式冷冻，这个过程会形成晶体冰，生物分子的结构将被晶格力彻底损坏。低剂量冷冻成像能够保存样品的高分辨率结构信息，确保了从电镜图形中解析蛋白质结构的可能性。与此同时Joachim Frank等则在电镜图像处理算法方面奠定和发展了这项技术的理论基础。由此冷冻电镜的雏形基本建立，总的思路为：

1）样品冷冻（保持蛋白溶液态结构）；

2）冷冻成像（获取二维投影图像）；

3）三维重构（从二维图像通过计算得到三维密度图）。

该方法为生物大分子结构研究提供了一个和X射线晶体学完全不一样的、全新的思路。但是由于技术方法的瓶颈，在此后30多年的时间里只能做一些相对低分辨率的结构解析工作，在分辨率上一直不能和X射线晶体学比较，甚至一度被嘲笑为”blob-ology“（英文讽刺语，“一坨轮廓的技术”）。

但对于冷冻电镜来说，技术难点远非单纯冷冻。冷冻成像和图像处理算法一直都是瓶颈。从冷冻电镜技术诞生以来的近30年时间里，其一直都有进展，只是相对比较缓慢。

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