索非布韦的合成工艺研究
索非布韦的合成工艺研究
索非布韦的合成工艺研究索非布韦（Sofosbuvir）是一种用于治疗慢性丙型肝炎的直接作用抗病毒药物。
它是一种核苷类似物，通过抑制病毒RNA多聚酶来阻断病毒复制。
索非布韦已被证明是治疗慢性丙型肝炎的有效药物，具有高疗效和耐受性。
在本文中，我们将探讨索非布韦的合成工艺研究。
1.合成路线步骤一：根据核三磷酸合成索非布韦的前体化合物。
这一步骤通常包括亲核取代和亲电取代反应，通过引入特定的功能团来改变分子结构。
步骤二：合成索非布韦的中间体，通常需要通过酰基化和还原等反应进行。
步骤三：进行索非布韦的最后一步合成，通常包括过渡金属催化的反应和氧化反应。
这些反应能够引入索非布韦的特征性碳原子和氮原子。
2.关键技术和反应在索非布韦的合成过程中，存在一些关键的技术和反应。
催化反应：包括过渡金属催化的亲核取代和亲电取代反应，这些反应通常需要特定的催化剂和反应条件，例如钯催化和硼酸催化。
底物选择：在索非布韦合成中，选择合适的底物能够提高反应效率和产率。
例如，在亲核取代反应中，选择具有良好亲核性质的底物能够提高反应速率和产率。
晶体学：晶体学技术在索非布韦合成中起着关键作用。
晶体学技术能够帮助确定分子结构、确定晶体形态以及优化合成工艺。
3.优化合成工艺为了提高索非布韦的产率和纯度，合成工艺需要进行优化。
合成工艺的优化通常需要考虑以下几个方面：反应条件：确定最适宜的反应温度、反应时间和反应物浓度等条件，以提高反应效率和产率。
催化剂选择：选择合适的催化剂和配体以优化催化反应的效果。
溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产率。
晶体学优化：通过晶体学技术优化晶体形态和过滤步骤，提高产品纯度。
4.改进合成工艺除了优化合成工艺，还可以对合成路线进行改进，以简化反应步骤和提高产率。
改进合成工艺的方法包括合成新的中间体或前体化合物，使用新的催化剂以及优化合成步骤的顺序。
总结起来，索非布韦的合成工艺是一个复杂而关键的研究领域。
通过优化合成工艺和改进合成路线，可以提高索非布韦的产率和纯度，并为临床应用提供更好的药物。
索非布韦合成路线
合成索菲布韦可行性研究报告一、基本信息：化学结构式：通用名：索非布韦、索菲布韦、索氟布韦中文化学名：N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯英文化学名：GS-7977CAS登记号：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45适用症：索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染制剂及规格：400mg片剂二、商品信息质量标准医药级含量≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0%外观性状白色结晶性粉末包装规格铝箔袋储存低温，遮光密闭保存国外上市情况索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。
国内上市情况：暂无三、工艺概述1）合成路线选择：从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。
国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。
2）合成路线图/反应方程式路线一：路线二：3）工艺路线描述路线一：合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。
总步骤约11步。
索非布韦重要中间体的合成
索非布韦重要中间体的合成陈平华;蔡惠坚;余艳贞;顾世海【摘要】目的:本文重点研究了抗丙肝药索非布韦的重要中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的新工艺,达到节省能耗,降低成本的目的.方法:采用游离态L-丙氨酸异丙酯为原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯.结果:新工艺不需在-70℃的条件下进行反应,只需在0℃下进行.结论:新工艺大大降低了能耗,节省了生产成本.【期刊名称】《化工管理》【年(卷),期】2017(000)031【总页数】2页(P61-62)【关键词】N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯;L-丙氨酸异丙酯;节省能耗【作者】陈平华;蔡惠坚;余艳贞;顾世海【作者单位】安徽一灵药业有限公司, 安徽宿州 234200;安徽一灵药业有限公司, 安徽宿州 234200;安徽一灵药业有限公司, 安徽宿州 234200;安徽一灵药业有限公司, 安徽宿州 234200【正文语种】中文N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(Y01-D)是索非布韦合成过程的一种重要中间体，英文名N-[(S)-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl，化学式C18H17F5NO5P，CAS 号：1 334 513-02-8。
索非布韦，英文名为Sofosbuvir，于2013年12月6日被美国 FDA 批准上市，是由Gilead Sciences公司研发的核苷类NS5B 聚合酶抑制剂，主要用于慢性丙型肝炎病毒( HCV)感染的治疗[1]，能够有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV) 的所有基因型，同时打破了抗丙肝药物需与聚乙二醇、干扰素和利巴韦林联合用药的规则。
药物索非布韦(Sofosbuvir)合成检索总结报告
药物索非布韦（Sofosbuvir）合成检索总结报告
一、索非布韦（Sofosbuvir）简介
索非布韦（Sofosbuvir）于2013年12月6日在美国上市。
索非布韦（Sofosbuvir）是一种核苷酸前药，为NS5B聚合酶抑制剂。
应证：基因I型、II型、III型和Ⅳ型慢性丙型肝炎成人患者。
索非布韦（Sofosbuvir）不良反应：疲劳、头痛、恶心、失眠、贫血。
索非布韦（Sofosbuvir）分子结构式如下:
英文名称：Sofosbuvir
中文名称：索非布韦
本文主要对索非布韦（Sofosbuvir）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、索非布韦（Sofosbuvir）合成路线
三、索非布韦（Sofosbuvir）合成检索总结报告(一) 索非布韦（Sofosbuvir）中间体3的合成
(二) 索非布韦（Sofosbuvir）中间体4的合成。
索非布韦(Sovaldi, Sofosbuvir)合成
背景简介吉利德（Gilead）丙肝明星药物Sovaldi在2014上半年的销售额达到了惊人的58亿美元。
该药于2013年12月在美国上市，自诞生之日起便成为行业关注的焦点，其84000美元/疗程（1000美元/片）的定价也饱受各方争议。
Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。
对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林（ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗. FDA同时也批准Sovaldi(Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa）、利巴韦林（ribavirin)用于基因型1和4（HCV GT1,HCV GT4)的感染。
Sovaldi(Sofosbuvir)合成路线：从化合物s-1出发，经过NaMnO4，得到二醇化合物s-2，s-2与SOCl2反应得到亚砜中间体，经过NaOCl氧化后，得到砜类化合物s-3，随后和TEA·3HF反应,引入F原子，经过中间体盐s-4，在酸性条件下脱除磺酰基，得到环状中间体s-5，随后Bz保护，得到s-6，在Red-Al还原得到半缩醛以后，和磺酰氯反应，经氯带以后得到s-7。
s-7在路易斯酸SnCl4存在下，形成碳正离子以后被s-9进攻，得到s-10，酸性条件下，水对胞嘧啶片段进攻水解得到s-11，然后在NH3/MeOH条件下脱除Bz保护基，得到s-12，s-12以tBuMgCl做碱，拔掉质子以后进攻做好的s-13，即得到最终的Sovaldi(Sofosbuvir)。
相关资讯：吉利德的丙肝治疗药物Sovaldi上市首季实现销售收入22.7亿美元，成为销量增长最快的创新药。
索非布韦
型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。
基因型药物疗程基因型 1(HCV GT1) Sovaldi + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12 周基因型 2(HCV GT2) Sovaldi + 利巴韦林12 周基因型 3(HCV GT3) Sovaldi + 利巴韦林24 周基因型 4(HCV GT4) Sovaldi + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林12 周Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。
对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林（ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗. FDA同时也批准Sovaldi(Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa）、利巴韦林（ribavirin)用于基因型1和4（HCV GT1,HCV GT4)的感染。
Sovaldi(Sofosbuvir)的获批源于6个III期临床实验结果（NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的支持，其中两个结果（VALENCE和PHOTON-1）支持了FDA授予其“突破性药物资格”。
吉利德透露，索非布韦（Sovaldi)28片/瓶装在美国的批发价格将为2.8万美元，即每片1000美元，大多数患者需要治疗12周，总费用将达8.4万美元。
分析师们预测Sovaldi(sofosbuvir)会成为一款超级重磅炸弹级产品,2014年的销售额将达到19亿美元，2016年的销售额将达到66亿美元。
吉利德丙型肝炎药物索非布韦（Sovaldi, Sofosbuvir)的制备方法商品名：Sovaldi通用名：Sofosbuvir别名:GS-7977, PSI-7977中文名：索非布韦(索法布韦,索发布韦）中文化学名：(S)-2-((S)_(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-I (2H)-基）-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸异丙酯英文化学名：Isopropyl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetra hydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate适应症：慢性丙型肝炎(HCV GT1,GT2,GT3,GT4)作用机理:核苷类NS5B聚合酶抑制剂III期临床实验：FISSION、POSITRON、FUSION、NEUTRINO、VALENCE、PHOTON-1 批准时间：2013年12月6日(美国), 2013年12月13日(加拿大), 2014年1月17日(欧盟) 美国专利号码: 7964580,8415322,8334270,7429572相关中国专利:CN101918425A, CN102858790A, CN102906102A,CN101600725A,专利有效期:2029年3月26日(美国专利号:7964580 和8334270),2025年4月3日(美国专利号:7429572和8415322)使用方法：每天口服一粒,一粒400mg花费:8.4万美元(12周疗程),16.8万美元(24周疗程)销售值(预计): 19亿美元(2014年),66亿美元(2016年)药物公司：吉利德科学公司（Gilead Sciences)来源：专利1a)Jeremy Clark; Modified fluorinated nucleoside analogues; US patent number 7429572B2 (下载此专利); Filing date:Apr 21, 2004; Publication number:US7429572B2; Also published as CA2527657A1, CA2527657C, CA2733842A1, CA2734052A1, CA2734055A1, CA2734066A1, CN1816558A, CN100503628C, EP1633766A2, EP2345657A1, EP2345658A1, EP2345659A1, EP2345661A1, EP2604620A1, US8415322, US20050009737, US20080070861, US20080253995, US20090004135, US20090036666, US20110038833, US20120245335, WO2005003147A2, WO2005003147A3; Pharmasset, Inc.1b)Jeremy Clark; Modified fluorinated nucleoside analogues; US patent number 8415322(download this patent here); Date of Patent: April 9, 2013. Gilead Pharmasset LLC. This patent is subject to a terminal disclaimer.1c)J·克拉克;修饰的氟化核苷类似物;公开(公告)号：CN1816558A, CN100503628C; 申请号：200480019148.4; 申请(专利权)人：法莫赛特股份有限公司; 申请日：2004.04.21摘要:本发明提供在宿主，包括动物尤其是人中，使用(2‟R)-2‟-脱氧-2‟-氟-2‟-C-甲基核苷或其药学上可接受的盐或其前药，治疗黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒以及鼻病毒感染的组合物的方法。
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索非布韦的合成工艺研究
索非布韦是一种新型抗丙肝病毒药物,具有独特的药理作用和疗效、广阔的市场空间和应用前景。
现有的索非布韦合成存在合成路线长、收率低、使用剧毒物质及三废量大的问题。
其关键的中间体是(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯的合成,存在氟化收率低、Wittig反应立体选择性差、使用剧毒物质四氧化锇等问题。
本文通过对现有合成路线的分析,确定了以价格低廉的R-甘油醛缩丙酮为原料的合成路线,着重对索非布韦关键中间体合成工艺进行了探索,通过研究亲核氟代反应、Wittig反应选择性及双羟基化反应,提出了新的合成方法和工艺,完成了关键中间体的合成工艺开发优化,并在此基础上完成了索非布韦整个合成工艺的优化。
通过对环硫酸酯化合物5氟化反应机理分析,选择二乙胺基三氟化硫、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵等氟化试剂,研究了不同氟化试剂对反应收率的影响,发现氟化试剂的性质对环硫酸酯开环氟代反应的收率影响较大。
研究溶剂对氟代反应的影响发现极性质子溶剂对亲核性的抑制作用显著,不利S_N2亲核取代反应;弱极性非质子溶剂有利于S_N2亲核取代反应;温度升高时,消除反应等副反应显著增加。
通过对氟代试剂、溶剂及温度的优化实验,得到了优化的工艺条件。
以四乙基氟化铵作为氟化试剂,1,4-二氧六环为溶剂,反应温度为110℃能有效控制副反应的发生。
四乙基氟化铵作为氟化试剂,具有不易水解、反应条件温和的特点。
优化后氟化反应条件温和,收率达到81%。
针对文献中报道的Wittig反应收率低及异构体杂质含量高等问题,采用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为稳定的磷叶立德试剂,研究了反应温度、溶剂对Wittig反应的收率及异构体的影响。
发现采用稳定的磷叶立德试剂在低温、非质子性溶剂二氯甲烷条件下主要生成反式(E)-构型产物。
经过优化,反应温度为-70℃时,该步收率达到95%,顺式(Z)-烯烃异构体降
低到1.2%,大幅提高了产物收率并降低了异构体杂质。
文献报道使用剧毒的四氧化锇进行双羟基化反应。
经过分析采用廉价低毒的高锰酸钾作为双羟基化反应氧化剂,针对高锰酸钾在有机溶剂中不易溶解及在水相中易发生过度氧化的问题,采用相转移催化法对化合物2的双羟基化反应进行了研究,通过研究相转移催化剂、温度、氧化剂用量、溶剂等反应条件对双羟基化反应的影响,发现采用苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂,有效解决了双羟基化反应问题。
经过优化反应条件,收率达到79%。
关键中间体8的反应收率达到42%,较文献报道提高了18%,且原料价廉易得、反应条件温和及安全环保。
在对关键中间体合成优化的基础上,经三叔丁氧基氢化锂铝还原、酰基化、取代、脱保护基、取代等反应完成了索非布韦的合成,并对各步工艺条件进行了优化研究。
成功获得了新的索非布韦的合成工艺路线,新的索非布韦的合成工艺原料价廉易得、中间体易纯化、产品收率高及安全环保,具有重要的应用价值和意义。