恩格列净规模合成摘
恩格列净用法
恩格列净用法恩格列净（Empagliflozin）是一种降糖药，主要用于治疗2型糖尿病。
以下是关于恩格列净的用法详细说明：1. 推荐剂量：恩格列净的推荐剂量为10毫克，每天早晨一次，空腹或进食后给药。
对于耐受恩格列净的患者，剂量可增加到25毫克每日一次。
2. 肾损害患者：在使用恩格列净前，建议评估肾功能。
对于eGFR（肾小球滤过率）低于45毫升/分钟/1.73平方米的患者，不应使用恩格列净。
eGFR高于或等于45毫升/分钟/1.73平方米的患者不需要调整剂量。
如果eGFR持续低于45毫升/分钟/1.73平方米，应停用恩格列净。
3. 肝损害患者：肝损害患者不需要调整剂量。
但重度肝损害患者的恩格列净暴露增加，治疗经验有限，不建议该部分人群使用。
4. 老年患者：不需要根据年龄调整剂量。
但85岁及以上患者的治疗经验有限，不推荐使用恩格列净。
5. 与其他药物联合使用：当恩格列净与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，应降低磺脲类药物或胰岛素的剂量，以减少发生低血糖的风险。
6. 哺乳期：恩格列净可随哺乳大鼠的乳汁分泌。
但关于人类乳汁分泌、对哺乳期婴儿的影响以及乳汁生成的影响尚无明确信息。
鉴于可能对婴儿肾脏发育造成风险，建议在哺乳期暂停使用恩格列净。
7. 妊娠期：根据动物实验数据，恩格列净在妊娠中期和晚期使用可能对胎儿造成肾脏不良反应。
妊娠期糖尿病控制不佳会对母亲及胎儿造成风险。
因此，在HbA1c >7%的孕前糖尿病女性患者中，不建议使用恩格列净。
请注意，以上信息仅供参考，具体用法用量请遵循医生建议和药品说明书。
如有任何疑虑，请及时咨询医生。
恩格列净片说明书
核准日期：恩格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：恩格列净片商品名称：Jardiance®/欧唐静®英文名称：Empagliflozin Tablets汉语拼音：Engeliejing Pian【成份】活性成份：恩格列净。
化学名称：（1S）-1, 5-无水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[（3S）- 四氢-3-呋喃基]氧基] 苯基] 甲基] 苯基]- D-葡糖醇。
化学结构式：分子式：C23H27ClO7分子量：450.9【性状】本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】本品适用于治疗2型糖尿病。
单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍联合使用当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
用药限制本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
【规格】（1）10mg；（2）25 mg。
【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量是早晨10 mg，每日一次，空腹或进食后给药。
在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25 mg（参见【临床试验】）。
在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见【注意事项】）。
肾损害患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。
eGFR低于45 mL/min/1.73 m2的患者不应使用本品。
eGFR高于或等于45 mL/min/1.73 m2的患者不需要调整剂量。
如果eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2，应停用本品（参见【注意事项】）。
肝损害患者肝损害患者不需要调整剂量。
重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。
恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证分析
恩格列净中间体有关物质的合成及结构确证分析【摘要】恩格列净属于治疗糖尿病的一种药物，其治疗效果十分明显。
对此，本文通过对恩格列净以及中间体的了解，并且利用实验的方式，对中间体有关物质合成以及结构确证的相关的内容，展开了分析和阐述，并且根据实验得到恩格列净物质，并且也希望给相关人员的研究工作，提供了参考和分析。
关键词：恩格列净；中间体；有关物质；合成；结构确证；就目前情况来说，我国患有糖尿病的人员有很多，主要是因为肝葡萄糖量过多所导致的高血糖症。
同时，糖尿病会引发多种并发症，威胁着患者的身体健康。
对此，在糖尿病治疗期间，通过利用恩格列净对胰岛素进行改善，避免糖尿病出现并发症。
恩格列净的中间体会涉及多种物质，需要将这些中间体物质进行合成，并且进行结构确证，从而对恩格列净药物有着一定的了解，有针对性地使用恩格列药物。
1、恩格列净药物在实验之前，需要对恩格列净药物的相关要求进行了解，只有这样从容地展开恩格列净相关的实验工作【1】。
1.1恩格列净属于抑制类药剂，对2型糖尿病有着很好的治疗作用。
同时，恩格列在糖尿病治疗期间，主要是通过代谢的方式，利用尿苷、葡糖醛酸基转移酶，以及UGT2B7进行葡糖醛酸反应。
同时，对于UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9等方面，恩格列净不会产生抑制的作用，对此，恩格列净不会同时给主要的CYP450同工型或UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9等造成较大的影响。
恩格列净主要是糖蛋白，以及乳腺癌耐药蛋白作为底物，但是患者用药期间，不会将这些排出体外，并且根据体外的研究，可以发现恩格列净，认为恩格列净与底物药物不会产生相互作用。
另外，从临床血浆浓度的角度来说，恩格列净不会抑制患者取胜转运蛋白质，并且也不会对摄取性转运蛋白底物产生效应。
1.2恩格列净主要是由柏林格因格翰以及礼台合作，所开发，属于一种钠葡萄糖协同运作蛋白的抑制药剂，并且在很多国家上都有销售【2】。
同时，恩格列净还可以与其他糖尿病药物一起使用利格列汀或与二甲双胍联用。
药物Empagliflozin(艾格列净、恩格列净)合成检索总结报告
参考文献
US2011/237789; (2011); (A1) English; US2011/237526; (2011); (A1) English.
2
(containing residual n-heptane, which explains the yield
Hale Waihona Puke of >100%). The identity of the product is determined via
infrared spectrometry.
To a solution of N-methylmorpholine (246.8 mL, 2.24 mol)
and (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-
tetrahydropyran-2-one 1 (50 g, 0.28 mol, purchased from
Aladdin) in anhydroustetrahydrofuran (500 mL) was added
dropwise trimethylchlorosilane (213 mL, 1.68 mol) over
操作方法 aperiod of 2hours. The mixture was stirred at room
合成方法
操作方法 一
实验步骤
A suspension of the D-(+)-gluconic acid-delta-lactone 1 (42.0 kg), tetrahydrofuran (277.2 kg), 4-methylmorpholine (NMM; 152.4 kg) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP; 1.44 kg) is treated with chlorotrimethylsilane (TMSCl; 130.8 kg) within 50 min at 13 to 19°C. After completion of the addition stirring is continued for 1 hr 30 min at 20 to 22°C. and the conversion is determined via HPLC analysis. Then n-heptane (216.4 kg) is added and the mixture is cooled to 5°C. Water (143 kg) is added at 3 to 5°C. within 15 min. After completion of the addition the mixture is heated to 15°C. and stirred for 15 min. The stirrer is switched off and the mixture is left stand for 15 min. Then the phases are separated and the organic layer is washed in succession two times with water (143 kg each). Then solvent is distilled off at 38°C. under reduced pressure and n-heptane (130 kg) is added to the residue. The resulting solution is filtered and the filter is rinsed with n-heptane (63 kg) (filter solution and product solution are combined). Then solvent is distilled off at 39 to 40°C. under reduced pressure. The water content of the residue is determined via Karl-Fischer analysis (result: 0.0%). 112.4 kg of the product 2 is obtained as an oil
一种恩格列净的合成方法
一种恩格列净的合成方法
恩格列净是一种重要的有机磷农药，合成恩格列净的方法比较多，其中一种典型的合成方法如下：
步骤一：首先将2-氟-3-氯-5-甲氧基吡啶和二乙氨基乙醇在甲苯中回流，得到2-氟-3-氯-5-(2-二乙氨基乙氧基)吡啶。
步骤二：将上述产物与苄溴化银在DMF中回流，得到2-氟-3-氯-5-(2-苄氧基)吡啶。
步骤三：将上述产物与三氯膦在DMF中回流，得到2-氟-3-氯-5-(2-苄氧基)-4-三氯膦基吡啶。
步骤四：将上述产物与丙酮亚磷酸二酯和介孔硅材料SBA-15在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中反应，加入催化剂三氧化钴，得到目标产物恩格列净。
这种方法具有操作简单、流程短、产率高、效果良好等优点。
恩格列净片说明书
核准日期：恩格列净片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：恩格列净片商品名称：Jardiance®/欧唐静®英文名称：Empagliflozin Tablets汉语拼音：Engeliejing Pian【成份】活性成份：恩格列净。
化学名称：（1S）-1, 5-无水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[（3S）- 四氢-3-呋喃基]氧基] 苯基] 甲基] 苯基]- D-葡糖醇。
化学结构式：分子式：C23H27ClO7分子量：450.9【性状】本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】本品适用于治疗2型糖尿病。
单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍联合使用当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
用药限制本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
【规格】（1）10mg；（2）25 mg。
【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量是早晨10 mg，每日一次，空腹或进食后给药。
在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25 mg（参见【临床试验】）。
在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正（参见【注意事项】）。
肾损害患者开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。
eGFR低于45 mL/min/1.73 m2的患者不应使用本品。
eGFR高于或等于45 mL/min/1.73 m2的患者不需要调整剂量。
如果eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2，应停用本品（参见【注意事项】）。
肝损害患者肝损害患者不需要调整剂量。
重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。
恩格列净企业标准
恩格列净（Empagliflozin）是一种口服抗糖尿病药物，属于新型非胰岛素依赖性糖尿病治疗药物。
在我国，恩格列净的相关企业标准主要依据其药品质量规格和临床试验数据制定。
以下是一些建议的企业标准要点：
1. 药品名称和规格：恩格列净片剂，如5mg、10mg、25mg等不同剂量规格。
2. 原料来源：采用高质量的原材料，确保原料的纯度和活性。
3. 生产工艺：采用成熟、稳定的生产工艺，确保产品质量的一致性。
4. 质量控制：设立严格的质量控制体系，对生产过程中的关键环节进行监控，确保产品质量符合相关法规要求。
5. 药物稳定性：考察恩格列净在不同储存条件下的稳定性，确保药品的有效期和质量。
6. 临床试验：依据临床试验数据，评估恩格列净的疗效和安全性。
临床试验应遵循国际和中国相关法规，如《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。
7. 药品说明书：提供详细的药品说明书，包括适应症、用法用量、禁忌、注意事项等内容，以指导医生和患者合理使用。
8. 储存和运输：确保恩格列净在储存和运输过程中符合相关温度、湿度等要求，以保证药品的质量。
9. 售后服务：建立完善的售后服务体系，对患者在使用过程中遇到的问题进行及时解答和处理。
恩格列净作用机理
恩格列净作用机理恩格列净(Angiotensin)是一种重要的生理活性肽,在机体内发挥着多种作用。
它的形成过程是一个级联反应,涉及多种蛋白质的水解和转化。
1. 肾素-血管紧张素系统恩格列净作用机理的核心是肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System,RAS)。
这个系统起源于肝脏合成的一种糖蛋白前体——血管紧张素原(Angiotensinogen)。
2. 肾素的作用当机体出现低血压、低钠血症或肾素分泌刺激等情况时,肾小球旁细胞会释放肾素(Renin)。
肾素是一种酶,它能够水解血管紧张素原,产生十肽血管紧张素I(Angiotensin I)。
3. 血管紧张素转化酶血管紧张素I本身活性较低,需要在肺循环中被血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)催化,水解掉两个氨基酸残基,形成八肽血管紧张素II(Angiotensin II)。
4. 血管紧张素II的作用血管紧张素II是整个系统的主要效应分子,具有多种生理功能:- 促进血管平滑肌收缩,导致外周血管收缩,从而升高血压。
- 刺激肾小管对钠离子的重吸收,增加体内钠盐水的储备量。
- 刺激肾上腺皮质分泌醛固酮,进一步增强钠盐潴留作用。
- 促进渗出和血管增生,参与组织损伤修复。
5. 反馈调节血管紧张素II能够通过负反馈抑制肾素的释放,并促进自身降解,防止其过度积累。
同时,机体内还存在其他抑制剂能够阻断RAS系统的活性。
恩格列净作用机理是一个精密的平衡过程,在维持血压、电解质平衡等生理功能中扮演着关键角色。
临床上,针对RAS系统的药物广泛应用于治疗高血压、心力衰竭等疾病。
一种二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法[发明专利]
![一种二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/422ee56ef6ec4afe04a1b0717fd5360cbb1a8d5c.png)
专利名称：一种二甲双胍恩格列净组合物及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：利虔,李磊,张宪美,马永,方胜,靳淑萍
申请号：CN202210175524.9
申请日：20220224
公开号：CN114404436A
公开日：
20220429
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种二甲双胍恩格列净片及其制备方法。
该片剂由下述质量份的原料制成：盐酸二甲双胍500份、恩格列净5份、玉米淀粉30.13份、聚维酮47.2份、胶态二氧化硅2.95份、硬脂酸镁4.72份、膜包衣预混剂29.5份。
制备方法：将恩格列净粉碎过筛80目，盐酸二甲双胍、玉米淀粉分别过筛40目，胶态二氧化硅过筛80目处理；将盐酸二甲双胍和玉米淀粉混合；流化床制粒：a.将共聚维酮溶于纯化水，再加入恩格列净，得含药制粒液；b.制粒；干燥后颗粒采用1.0mm～1.5mm筛网整粒；加入处方量胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合；压片，控制压力3.0KN～6.0KN；包衣：控制包衣增重为2.0％～5.0％。
申请人：北京百奥药业有限责任公司
地址：102200 北京市昌平区科技园区超前路29号101室
国籍：CN
代理机构：北京纪凯知识产权代理有限公司
代理人：赵静
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恩格列净合成工艺改进
恩格列净合成工艺改进1恩格列净合成工艺介绍恩格列净合成工艺是一种化学反应，用于研究多喹啉体量结构的不对称全合成。
它包括以下两个步骤：第一步是多喹啉体量结构的不对称部分全合成，第二步是合成体量结构的全终端酯化处理。
恩格列净合成工艺的主要特点是不需要解体，只需要进行一步全合成，不需要冗余工艺步骤，可以减少反应时间、节省原料，提高反应率，从而提升整个合成流程的前瞻性和通用性，在有机合成中应用十分广泛。
2恩格列净合成工艺改进尽管恩格列净合成工艺具有上述优势，但是同时也存在一些弊端，比如有的反应温度过高，可活性化合物将会发生缩合反应；反应还需要大量有机溶剂，可能会破坏反应的环境。
此外，很多反应的产物结构复杂，难以确定，需要反复验证。
因此，必须对恩格列净合成工艺进行改进以提升反应效率，并在反应平衡得到较高的收率和纯度。
3改进策略针对上述问题，主要可以采取以下策略来改进恩格列净合成工艺：1、降低反应温度。
根据反应机理，可以采取添加表面活性剂的方法降低反应温度，有效防止可活性化合物的缩合反应；2、替换有机溶剂。
为了减少有机溶剂的使用量，可以采用水/乙醇混合溶剂的替代方案，水溶和有机溶剂的混合具有搅拌能力强、丰度检出低、易回收的等优点。
3、加强产物鉴定。
为了鉴定反应产物，可以采用一系列离子检测仪、核磁仪等先进仪器进行组成分析和结构分析，进一步判断反应物的结构信息。
4结论恩格列净合成工艺作为一种化学反应，正在被越来越多的有机合成研究者采用，其具有节省成本、前瞻性高等优势。
但同时也需要进一步改进提高反应效率，其中可以采取降低反应温度、替换有机溶剂、加强产物鉴定等策略。
只有不断完善技术体系，才能得到更高效更准确的合成结果。
恩格列净工艺研究
36中国处方药 第17卷 第8期·实验研究·1 恩格列净简介恩格列净，化学名称为1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-（（S ）-四氢呋喃-3-基氧基）-苄基]-苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂。
恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物[1-2]。
欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局（FDA ）的批准，是继卡格列净和达格列净之后，又一个具有抑制SGLT2新作用机制的治疗糖尿病新药。
制剂为薄膜包衣片剂（10 mg 和25 mg ），商品名：Jardiance [3-6]。
恩格列净是糖苷类结构，文献报道的合成策略均采用保护的吡喃糖环与苷元偶联反应。
其中原研德国勃林格殷格翰公司2005年申请的制备工艺专利，以2-氯-5-溴苯甲酸（苷元部分）为起始原料，首先采用硅烷基保护酚羟基，再与硅烷基保护的吡喃葡萄糖（糖环部分）在低温条件下偶联并脱除硅烷基保护，最后再与光学纯的3-羟基四氢呋喃在碳酸铯作用下获得目标化合物恩格列净[7-10]。
此工艺反应条件苛刻，需采用正丁基锂/超低温的偶联反应条件，对设备要求较高且不利于反应过程的控制。
在原研工艺路线的基础上，结合其他列净类化合物的合成工艺，我们拟将偶联反应用格氏试剂替代正丁基锂以提高反应温度并有利于反应控制，同时考虑到恩格列净极性较大，其纯化比较困难，拟将粗品四个羟基先乙酰化，然后对乙酰化产物进行精制纯化，然后再水解乙酰基以得到高纯度目标产物，具体操作以（3S ）-3-[4-[（2-氯-5-碘苯基）甲基]苯氧基]四氢呋喃（苷元）和2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸内酯（糖环）为起始原料，经格氏反应偶联，并在盐酸/甲醇作用下甲醚化，经还原反应后获得恩格列净粗品，再进一步经乙酰化保护、精制和脱保护步骤，制备高纯度的原料药恩格列净。
恩格列净杂质有哪些？(现)
恩格列净杂质整理列表（现）货号名称结构式分子式CAS号备注E013009 恩格列净杂质9 C17H16BrClO2N/A 提供COA 氢谱质谱液相E013010恩格列净杂质10 C17H17ClO2N/A 提供COA 氢谱质谱液相E013011恩格列净杂质11 C17H16BrClO2N/A 提供COA 氢谱质谱液相E013013恩格列净杂质13 C17H14BrClO3N/A 提供COA 氢谱质谱液相E013015恩格列净R异构体C23H27ClO7864070-43-9 提供COA 氢谱质谱液相E013016恩格列净杂质16 C24H29ClO8N/A 提供COA 氢谱质谱液相E013031恩格列净α异构体C23H27ClO71620758-33-9提供COA 氢谱质谱液相E013032 恩格列净五元环杂质C 23H 27ClO 7N/A提供COA 氢谱质谱 液相 E013062恩格列净杂质62C 6H 10O 690-80-2提供COA 氢谱质谱 液相 E013099恩格列净杂质99C 17H 16ClIO 2Q ：2851922763提供COA 氢谱质谱 液相更多恩格列净杂质详情（深圳恒丰万达医药科技）纯度：>95%用途：供新药研究及实验使用 规格：10mg/25mg/50mg/100mg更多优势项目杂质：硼替佐米，卡比多巴，克拉霉素，克林霉素，达非那新，地塞米松，依那普利，恩氟沙星，法莫替丁，依托必利，兰索拉唑，左氧氟沙星，氯雷他定，利多卡因，拉西地平，甲氨蝶呤，莫西沙星，诺氟沙星，尼美舒利，奥美拉唑，奥司他韦，氧氟沙星，泮托拉唑，帕罗西汀，雷贝拉唑，利托那韦，卡巴拉汀，瑞舒伐他汀，雷尼替丁，罗红霉素，沙丁胺醇，西他列汀，舍曲林，索菲那新，舒马曲坦，辛伐他汀，西洛多辛，托莫西汀，氨甲环酸，替卡格雷，替卡西林，替米沙坦，伐地那非等。