青蒿素类药物新剂型研究进展

青蒿（Artemisia carvifolia），别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物，青蒿素（Artemisinin）是20世纪70年代我国药学人员从菊科植物黄花蒿叶中提取的含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物。青蒿素的主要衍生物包括蒿甲醚（Artemethere）、蒿乙醚（Arteether）、青蒿琥酯（Artesunate）、二氢青蒿素（Dihydro artemisinin）等。以往的报道中，青蒿素类药物主要以治疗疟疾为主，随着研究的不断深入，发现青蒿素类化合物还有许多的作用，如抗炎、抗孕、治疗艾滋病和肿瘤等。目前，临床上青蒿素类药物大量存在溶解度差、生物利用度低、首过效应高、疟原虫复燃率高、给药频繁等问题，因此，近年来青蒿素类药物的剂型研究便成为了热点。

随着制药科技的发展，很多新技术运用到青蒿素及其衍生物的制剂中来，为青蒿素多方面的治疗作用提供了可能的途径，其中，最受瞩目的为纳米制剂、固体分散体、包合物、微乳、经皮给药制剂。

1 纳米制剂

纳米给药系统为一系列粒径在纳米级的新型微小给药系统的统称，根据纳米颗粒分散运动状态及其性质的特殊性，纳米给药系统主要可以分为：纳米粒、脂质体、纳米乳、聚合物胶束、纳米混悬剂等。该系统具有良好的肿瘤靶向性，较长的体内循环时间，易被细胞摄取，可控制药物释放以及改善药物溶解度，增加药物稳定性等特点。

1.1 纳米乳

纳米乳(nano emulsion)是由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相组成的一种稳定透明的胶体分散系统, 其粒径在10 ～ 100 nm之间。胡宏伟、刘根新等在研究用青蒿琥酯治疗牛、羊泰勒焦虫病及双芽焦虫病时，乳化剂选择聚山梨醇酯-80，助表面活性剂选择正丁醇，油酸乙酯为油相制备青蒿琥酯纳米乳注射剂。解决了青蒿琥酯在水中的溶解度不大, 口服不能避免肝脏的首过效应, 市售青蒿琥酯钠盐放置不稳定, 临床使用不方便的问题。

1.2 纳米粒

纳米粒（nanopartilcles，NP）由天然或合成高分子材料制成，是一种粒径介于1～100nm固态胶体粒子，包括纳米球（Nanospheres）和纳米囊（Nanocapsules）。活性组分（药物、生物活性材料等）能溶解、包裹于粒子内部，或者吸附、附着于粒子表面。 王霜用改良自乳化/溶剂扩散法将青蒿琥酯制成适用于人体可生物降解的纳米粒，并将肿瘤细胞表面特异性的可识别配体 Tf结合在载药纳米载体上，实现对肿瘤组织（细胞）的靶向治疗， 动物体内实验表明该新型纳米制剂具有血液及骨髓的靶向性。王东采用初生态微晶法制备了载有蒿甲醚的纳米胶囊，解决了蒿甲醚不溶于水、代谢快及利用率低的缺点，可显著提高药效。

1.3 纳米脂质体

纳米结构脂质载体( nanostructured lipid carrier， NLC)是以一定比例的液态油或其他不同的脂质(如卵磷脂、甘油三酯等)为载体，将药物包裹于类脂核中的固态胶体给药体系，粒径在50～1000 nm之间， 已被公认是一种新型的纳米给药系统。张晓云，赵鹏等采用动物肿瘤膜型研究双氢青蒿素纳米脂质载体与双氢青蒿素混悬液对肝癌瘤株的抑制作用，证实双氢青蒿素纳米脂质载体较普通混悬液对白血病细胞K562 及胶质瘤细胞U87 具有更强的增殖抑制作用，为开发高效低毒的双氢青蒿素抗癌药物提供依据。赵春霞，沈雪松等用青蒿琥酯纳米脂质体干预血管内皮生长因子( VEGF) 及血管内皮细胞生长因子受体2( VEGFR2) 在HepG2 中的表达，证明青蒿琥酯纳米脂质体能够抑制肿瘤血管的生成达到抗肿瘤作用，且作用强于青蒿琥酯原料药，有应用于肝癌治疗的潜在价值。

2 固体分散体

固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中类似于液体系统，形成的一种固态物质。固体分散体使得药物以无定型太、微晶态、分子分散态或胶体分散态存在，分散度很大，当与胃肠中液体接触后，溶出速度加快，药物的吸收加快，生物利用度提高。根据载体性质的不同和释药特点的不同，固体分散体又分为速释型固体分散体、缓控释型固体分散体和肠溶型固体分散体。

2.1 速释型固体分散体

速释型固体分散体是利用亲水性载体材料制备的固体分散体。药物在载体材料中高度分散，由于载体材料的亲水性，使

青蒿素类药物新剂型研究进展

李文婷1，2，张国丽2，张锐武2，段国蕾2，杨兆祥2

（1.楚雄医药高等专科学校，云南 楚雄 675005； 

2.昆药集团股份有限公司，云南 昆明 650106）

［摘　要］青蒿素类的药物因为其抗疟疾的疗效为人熟知，随着研究的深入，青蒿素类化合物显现出多方面的临

床作用，近年来对肿瘤的治疗成为关注的热门，随之而来的剂型研究也成为了热点。随着制药科技的发展，新剂型与

新技术也运用到了青蒿素类药物的制剂过程中来，现查阅文献，对近年来国内外青蒿素类药物新剂型的研究进展进行

归纳总结。

［关键词］青蒿素；新剂型；抗肿瘤

［中图分类号］R284 ［文献标识码］A

［收稿日期］2019-04-01

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药物具有良好的润湿性，使药物达到快速释放，提高了药物的溶解度、加快药物溶出速率，提高了药物的生物利用度。这对于难溶性药物而言，是解决溶出问题非常好的方案，例如Ansari 等将低水溶性药物双氢青蒿素用聚乙烯吡咯烷酮作为载体制备成固体分散体，用X射线衍射（XRD）和差示扫描热量法（DSC）进行了对比检测，发现双氢青蒿素以非晶体复合体存在，并且溶解度比原料药增加了50倍，生物活性明显提高。

2.2 缓控释型固体分散体

缓控释型固体分散体是以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体。这种体系可以看作是溶解扩散体系。鲁蒙蒙采用氢化蓖麻油作为缓释载体，用溶剂-熔融法制备缓释型伊维菌素固体分散体，通过给自然感染兔耳螨虫的兔子皮下注射用其制备的混悬注射剂评价其临床治疗效果,能彻底杀灭兔耳螨、持效期长达42 d。汤伟等用不同型号的乙基纤维素制备硫辛酸缓释固体分散体，用Na2CO3作为pH调节剂对能使得释放度在12 h 内释放95%以上,药物基本呈一级释放。

2.3 肠溶型固体分散体

肠溶型固体分散体是利用肠溶性载体制成便于肠道释放的固体分散体，由于载体材料溶解的特殊 pH条件，使得结肠靶向释药型固体分散体可在胃和小肠不释放或较少释放，到达结肠才快速释药。田力等用 Eudragit S100作为载体，采用溶剂法制备了白头翁总皂苷结肠定位固体分散体，体外释放度结果显示标成分在 pH1.0溶液中2 h基本不释放，在 pH6.8溶液中4 h累积释放度小于16，在 pH7.8溶液中2 h累积释放大于86%。。 Li B等人用羟丙甲纤维素琥珀酸酯（ CHPMCAS）制备了鞣花酸固体分散体， 在 pH6.8环境下释放快速完全，最大可达到92%。

3 环糊精包合物

环糊精包合物是将药物分子作为砌块进入环糊精超分子体系，构建出的有复杂结构和特殊功能的组装体，从而使难溶性药物被环糊精包合后，增强在水中的溶解度和稳定性，从而改善药物的生物利用度。Kakran 等采用蒸发沉淀法分别制得了青蒿素纳米粒以及青蒿素β-环糊精包合物，两者均显著青蒿素的溶解度以及溶出速率。肖丹合成了青蒿琥酯-环糊精的键接前药，采用MTT法进行细胞活性测定，证明该系列新化合物具有良好的抗结直肠癌活性，且具有一定靶向性。

4 经皮给药制剂

经皮给药制剂是指将药物制备成经皮肤给药的制剂，目前有软膏剂和压敏胶贴片两种。这种制剂能使药物迅速穿透皮肤，进入血液循环而起全身治疗作用，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏。邱玉琼、李春等制备了蒿甲醚可溶解微针透皮贴片，与肌内注射相比，生物利用度相近的情况下，血药浓度更加平稳，开发出具有缓释效果的抗疟新剂型。

5 展望

从近年来的研究发现，新剂型运用于青蒿素类药物的研究越来越多，这和青蒿素类药物对癌症的治疗是息息相关的。新剂型的运用基本都解决了青蒿素类药物溶解度较低的问题，这是影响该药物运用的首要问题，无论是运用增加药物比表面积、亲水性药物的包裹，还是增加药物的分散程度，溶解度提高药物的生物利用度才能得到提高。另一方面，使青蒿素类药物达到更多元化的用药目的，运用制剂技术和特殊性质的辅料，可以达到缓控释和肠溶的目的，实现了靶向释药，对于癌症的治疗，有无可限量的前景。但是目前这些新剂型的使用都仅限于实验阶段，要投入大量生产还需要更多的研究。这些新剂型研究的产业化，特别是开发用于癌症等新适应证的控缓释、靶向制剂，将具有极好的市场前景。

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