奥拉西坦注射液说明书.docx
新修改奥拉西坦的特性和应用介绍讲课文档
国外文献
• 对各种毒性刺激（电休克、神经抑制剂、代谢抑制剂及低氧等）引起的 急性脑损伤修复，具有显著的提高学习记忆功能；对于老年大鼠及伴有 脑血管损伤的自发性高血压大鼠能增强条件反射的学习
– Fordyce DE,Clark VJ, Paylor R.nhancement of hippocamapally-mediated learning and protein kinase C activity by oxiracetam in learning-impaired DBA/2mice. Brain Res, 1995,672(1-2): 170-176.
– Rozzini R,Zanetti O, Bianchetti A. Effactiveness of oxiracetam therapy in the treatment of cognitive deficiencies secondary to primary degenerative dementia. Acta Neurol (Napoli),1992,14(2):117-126.
• 结构式：
•羰基的β引入一个羟基，成为一个手性中心
•对脑代谢的促进作用，尤其是对磷脂酰胆碱 和磷脂酰乙醇胺的合成促进作用比上代产品 强2～4倍
•Nicolaus BJR.Chemistry and pharmacology
of nootropics.Drug Res,1982,2:316
• 分子式：C6H10N203
体内几乎不代谢
• 吸收率：口服吸收迅 速，达峰时间1小时左 右
• 血浆半衰期：3～4小时
• 蛋白结合率低，平均 结合率为10.5%
• 排泄：服药24小时后 84%以上的药物由尿 排出
奥拉西坦
作用机理 －－促智药NOOTROPICS
• 2)药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴 奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促 进作用。ORC透过血脑屏障对特异性中枢神经通 路有刺激作用，能提高大脑对氧的利用能力，并 提高大脑Байду номын сангаас葡萄糖的利用，通过激活腺苷酸激酶 提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和 核酸的合成增加，为大脑 正常工作提供充足的能 量保障。 • ATP:三磷酸腺苷 ADP:二磷酸腺苷 • ATP=ADP+PI+能量
倍清星（奥拉西坦注射液）
• 修复保护神经元 • 提高记忆认知力
问题
• 1、ORC在心内科的应用的适应症是什么？
• 2、ORC具有对____激动作用，能选择性 的提高皮层和海马区____的水平； • 3、奥拉西坦又名_____ • 4、LTP是________
谢谢
• 动物长期毒性、生殖毒性、致突变研究以
及依赖性试验研究证明，本品毒性极小， 安全可靠。
奥拉西坦的优点
• 1）ORC与精神兴奋药和致幻剂等精神药物均不同，它是 通过对脑细胞中生物能量代谢（如葡萄糖、ATP、蛋白质、 RNA、类脂类等）的同化作用，改善与精神行为有关的脑 整合机制，如学习记忆回答问题及分析问题解决问题的能 力； • （2）ORC不同于精神兴奋药，无中枢兴奋作用； • （3）ORC具有持久的代谢促进作用，当神经细胞代谢因 缺氧、中毒、创伤等紊乱时，这种促进作用更为明显，而 精神兴奋药物只有短暂的中枢兴奋作用。 • （4）ORC在老年人体内无蓄积，且吸收良好、安全性高、 耐受性好。
奥拉西坦药代动力学
• 文献资料显示：奥拉西坦在肝、肾分布浓 度较高，除脑脊液中的半衰期为140分钟 （静脉注射2．0克）外，在其余组织的半 衰期与血浆中相似。奥拉西坦主要通过肾 脏代谢，48小时内90%以上的药物以原型 从尿中排出，个体间差异很小；老年人与 健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。
奥拉西坦
奥拉西坦【中文品名】奥拉西坦【药效类别】脑代谢改善药>吡拉西坦类【通用药名】OXIRACETAM【别名】脑复智，奥拉酰胺，4-羟基脑复康, Hydroxypiracetam，Neuromet，Neuracitym，ISF-2522，CT-848【化学名称】l-Pyrrolidineacetamide, 4-hydroxy-2-oxo-【CA登记号】[62613-82-5]【结构式】【分子式】C6H10N2O3【分子量】158.16【收录药典】【开发单位】ISF(意大利)【首次上市】1984，意大利【性状】白色结晶性粉末。
mp165~168℃。
【用途】智能促进药。
可促进磷酰胆碱、磷酰乙醇胺合成和脑代谢，老龄者长期使用，可明显改善组织机能，还可提高有脑血管损伤的老年人的学习效率。
用于治疗老年性脑机能不全性精神综合征及精神行为紊乱和老年性痴呆症。
【推荐合成路线】[1]一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。
反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。
过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。
在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。
反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。
用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。
乙醇重结晶，得(3)。
mp175~179℃。
二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。
反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。
奥拉西坦注射液研究工艺-8
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、处方按1000支注射剂计算，规格分别为5ml，10ml：奥拉西坦 1000g 2000g依地酸钙钠 1g 2g注射用水加至5000ml 10000ml二、处方依据国内上市的奥拉西坦注射液规格为1g/支，一次2支用于静脉滴注，日本或其他地区上市的奥拉西坦注射剂规格为5ml和10ml ，成人一次2-8g，一日一次,一日1～2次靜脉注射，处方为50mg／ml。
据此将奥拉西坦注射液的规格定为每支含奥拉西坦1g（5ml）以及2g（10ml）。
三、生产工艺（1）水处理：自来水进行处理，制成纯水，过滤用于安瓿洗涤，同时蒸馏制备注射用水，并通氮气。
（2）安瓿处理：洗涤安瓿，干燥灭菌，冷却。
（3）注射液的配置和滤过：在配制容器中，加配制量80%的通氮注射用水，加入处方量依地酸钙钠，加104.4%处方量的奥拉西坦，搅拌使完全溶解，用10mol/L盐酸调节pH4.0～7.0，加通氮注射用水至全量。
加入0.2%活性炭至药液中，50℃下搅拌30分钟，过滤。
用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通氮气，并在氮气流下灌封，最后用115℃流通蒸汽30min灭菌。
（4）灯检，质量检查。
（5）印字，包装入库。
四、原辅料来源及质量标准奥拉西坦原料是*******制药有限公司生产，符合奥拉西坦质量研究标准草案以及国家标准；水为注射用水，符合注射用水质量标准；盐酸为上海化学试剂公司产品，分析纯，主要是调节奥拉西坦溶液pH值；依地酸钙钠为上海润捷化学试剂有限公司生产，本公司按中国药典2010年版标准进行了检测，质量符合中国药典标准。
五、工艺流程图六、处方工艺研究１、奥拉西坦理化性质（1）溶解性分析：经溶解度试验，本品在水中易溶。
（2）色泽与澄清度：取奥拉西坦1.0g ，加水10ml溶解后，溶液无色澄清。
（3）pH值测定：取奥拉西坦0.5g，加水10ml溶解后，测定pH值为4.0-6.5。
2、处方选择按上市的注射剂的处方确定为1mg/5ml，使用5ml和10ml安瓿，再对其稳定性考察。
奥拉西坦注射液-说明书
奥拉西坦注射液药品名称:通用名称：奥拉西坦注射液英文名称：Oxiracetam Injection商品名称：欧兰同成份:奥拉西坦适应症:用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
规格:5ml：1g静脉滴注。
每日一次，每次4-6g，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。
可酌情增减用量，用药疗程为2-3周。
国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g，但国内尚无低于4g、高于6g的用药经验。
不良反应:1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。
2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差异，未发现严重不良事件。
禁忌:对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。
注意事项:1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。
2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。
孕妇及哺乳期妇女用药:本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。
儿童用药:尚不明确。
老年用药:Lecaillon JB 等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除半衰期(t 1/2β)较健康青年人延长，曲线下面积(AUC)及血药峰浓度(C max )均略有升高，老年人在使用本品后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。
药物相互作用:尚不明确。
药物过量:在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。
毒理研究:动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药10g/kg 、静注给药2g/kg 和大鼠灌胃给药10g/kg 均未见动物死亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。
药理作用:奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
机理研究结果提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。
奥拉西坦注射剂-11
奥拉西坦注射液标准草案及起草说明奥拉西坦注射液 Oxiracetam injectionAolaxitan Zhusheye本品为奥拉西坦注射液，含奥拉西坦（C 6H 10N 2O 3）应为标示量的90.0～110.0%。
【性状】本品为白色透明液体。
【鉴别】（1）取本品内容物约10mg ，加水2ml 溶解，加高锰酸钾试液与氢氧化钠试液各1滴，溶液由紫色变成蓝色，渐变为绿色。
(2) 取本品内容物约10mg ，加盐酸1滴溶解，置水浴上加热驱除过剩的盐酸，加碘化钾试液与5%的碘酸钾溶液各1滴，溶液即变成棕色，再加淀粉指示液1滴，应显蓝色。
(3）取本品，加水制成每1ml 中含0.1mg 的溶液，用有关物质项下的色谱条件进行检测，进样20μl ，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的红外光吸收图谱一致（中国药典2005年版二部IV C ）。
【检查】酸碱度 取本品0.1g ，加水10ml ，充分振摇，使溶解、滤过，取滤液依法测定（中国药典2005年版二部附录VI C ）pH 值应为4.5～6.5。
溶液的澄清度与颜色 取本品1.0g ，加新沸过的冷水10ml 溶解后，溶液应澄清。
如显色，与黄色5号标准比色液（中国药典2005年版二部附录IX A 第一法）比较，不得更深。
水分 取本品，照水分测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅷ M 第一法A ）测定，含水分不得过2.0%。
有关物质 照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D ）测定。
色谱条件与系统适用性试验用氰基键合硅胶为填充剂；以甲醇一水（2∶3）为流动相；检验波长为214nm。
理论板数按奥拉西坦峰计算应不低于4000。
测定法取本品，加水制成每1ml中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。
量取适量，加水制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照溶液。
取对照溶液10μl注入液相色谱仪进行预试，调节检测灵敏度。
注射液说明书
肾康注射液以降逆泄浊、益气活血，纠治慢性肾功能衰竭，属湿浊血瘀证者。
丹红注射液以活血化瘀、通脉舒络，纠治胸痹、中风等缺血性心脑血管疾病。
舒血宁注射液以调节血管张力、拮抗PAF、抑制血小板凝聚、降低血液粘度、增加缺血脏器血流量、改善微循环及血流变、清除自由基、减轻有害物质的损害，保护神经细胞，纠治缺血性心脑血管疾病。
长春西汀注射液以抑制磷酸二酯酶活性、增加血管平滑肌松弛作用、增加脑血流量，抑制血小板凝集、降低人体血液粘度、增强红细胞变形力、改善血液流动性和微循环、促进脑组织摄取葡萄糖、增加脑耗氧量、改善脑代谢、改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
胸腺肽以调节和增强人体细胞免疫功能，能促使T淋巴细胞成熟，保护肝肾，纠治肝肾损伤。
奥拉西坦注射液以改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，纠治脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍。
胞磷胆碱钠注射液以降低脑血管阻力、增加脑血流而促进脑物质代谢、改善脑循环，增强脑干网状结构上行激活系统的机能、增强锥体系统的机能、改善运动麻痹、促进大脑功能的恢复和促进苏醒。
红花黄色素氯化钠注射液以活血、化瘀、通脉，纠治冠心病稳定型劳累性心绞痛。
红景天注射液以活血化瘀，纠治冠心病稳定型劳累性心绞痛。
灯盏细辛注射液以活血祛瘀、通络止痛，纠治缺血性心脑肾疾病。
提高肾脏有效血浆流量、改善微循环、保护肾功能；活血化瘀, 解毒化浊, 减少尿蛋白, 改善肾功能。
生脉注射液以理气开窍、益气强心、生津复脉、回阳救逆、扶正祛邪、活血化瘀，抗凝，纠正治疗冠心病，心肌梗死，心功能衰竭。
血栓通注射液以活血祛瘀、扩张血管、改善血液循环，纠治各种血管性和出血性疾病、脑血管病及其后遗症、视网膜中央静脉与动脉阻塞、视网膜血管炎、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性，眼内出血及其他眼底病。
痰热清注射液以清热、解毒、化痰，纠治急性支气管炎、急性肺炎（早期）出现的痰热阻肺证。
苦碟子注射液以活血止痛、清热祛瘀，纠治缺血性心脑血管疾病。
注射用奥拉西坦
P<0.01
0.00% 奥拉西坦组 吡拉西坦组
11天 60.50% 40.40%
21天 78.90% 62.50%
疗效确切，有效率显著高于对照组
5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 2.6 1.5
欧来宁®
注射用奥拉西坦
适应症 ：
用于脑损伤及其引起的神经功能缺失、 记忆与智能障碍等症的治疗。
a.奥拉西坦属GABA的衍生物,在五元杂环的羰基β位上加
入羟基，具有了旋光性和多极性。使其药理作用较吡拉 西坦增强了3-5倍，同时独具促LTP(长时程增強)的药理作用。
OH
O
O N CH2CONH2
N
CH2CONH2
药代动力学参数
连续用药体内无蓄积。
脑脊液中的半衰期为140分钟，血浆中半衰期为
4.8小时。
主要通过肾脏代谢，48小时内90%以上药物以原
型从尿中排出，个体差异很小。
安全性
奥拉西坦在国外已有15年以上的用药经验。
美国神经学会的质量标准委员会报告:奥拉西坦可以考虑使
用于治疗梗塞血管性痴呆。 在欧洲、南美、亚洲与东欧等国家上市与广泛临床使用。 目前根据许多研究结果, 只有不建议怀孕妇女使用, 显示奥拉 西坦是无毒性且无副作用的促智药。Ref. MEGABRAIN REPORT:
临床观察不良反应统计
5.00% 4.00% 3.00% 2.00% 1.00% 0.00% 注射用奥拉西坦 吡拉西坦注射液 2.痛2例
P=1.0000
注射用奥拉西坦安全性较好
王淑贞，迟兆富，麻琳等.注射用奥拉西坦治疗器质性脑综合症随机双盲对照多中心研究.中国新 药与临床杂志[J]2007,26(4):267-271
奥拉西坦化学品安全技术说明书
化学品安全技术说明书公司地址：上海化学工业区奉贤分区银工路28号E栋楼客服热线：400-133-2688 1 化学品及企业标识1.1 产品标识符化学品俗名或商品名：奥拉西坦CAS No.：62613-82-5别名：4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺;2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺;1.2 鉴别的其他方法4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。
2 危险性概述2.1 GHS分类健康危害严重损伤/刺激眼睛：EyeIrrit.2皮肤腐蚀/刺激：SkinIrrit.22.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述危害类型GHS07:感叹号;信号词 无危险申明H315 引起皮肤过敏。
H319 造成了严重的眼睛发炎。
警告申明P264 在处理后要彻底清洗双手或 … 。
P280 戴防护手套/防护服/护眼/防护面具。
P302+P352 如沾染皮肤：用大量肥皂和水清洗。
P305+P351+P338 如进入眼睛：用水小心清洗几分钟。
如果可以做到，摘掉隐形眼镜，继续冲洗。
P321 特殊明确的治疗见本标签上的...。
P332+P313 如发生皮肤刺激：求医/就诊。
P337+P313 如果发生眼刺激：求医/就诊。
?P362 脱掉受污染的衣服，清洗后方可重新使用。
RSHazard symbol(s) 无数据资料R-phrase(s) 无数据资料S-phrase(s) 无数据资料2.3 其它危害物-无3 成分/组成信息3.1 物质分子式 - C6H10N2O3分子量 - 158.164 急救措施4.1 必要的急救措施描述一般的建议请教医生。
出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。
如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
请教医生。
在皮肤接触的情况下用肥皂和大量的水冲洗。
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奥拉西坦注射液
药品名称 :
通用名称：奥拉西坦注射液
英文名称：Oxiracetam Injection
商品名称：欧兰同
成份 :
奥拉西坦
适应症 :
用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍等症的治疗。
规格 :
5ml ： 1g
用法用量 :
静脉滴注。
每日一次，每次4-6g ，用前加入到5%葡萄糖注射液或%氯化钠注射液100-250ml中，摇匀后静脉滴注。
可酌情增减用量，用药疗程为2-3 周。
国外上市奥拉西坦注射液的用量范围是2-8g ，但国内尚无低于4g、高于6g 的用药经验。
不良反应 :
1.据国外文献报道，奥拉西坦的不良反应少见，偶见皮肤瘙痒、恶心、精神兴奋、睡眠紊乱，但症状较轻，
停药后可自行恢复。
2.应用本品进行了临床试验，结果显示奥拉西坦注射液组与吡拉西坦注射液的不良事件发生率无统计学差
异，未发现严重不良事件。
禁忌 :
对本品过敏者、严重肾功能损害者禁用。
注意事项 :
1.轻、中度肾功能不全者应慎用，必需使用本品时，须减量。
2.患者出现精神兴奋和睡眠紊乱时，应减量。
孕妇及哺乳期妇女用药:
本品在孕妇及哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此，不应使用。
儿童用药 :
尚不明确。
老年用药 :
Lecaillon JB
等对老年病人的奥拉西坦药物代谢情况进行了研究，老年人由于生理性肾功能减退，消除
半衰期 (t 1/2 β) 较健康青年人延长，曲线下面积 (AUC) 及血药峰浓度 (C max ) 均略有升高，老年人在使用本品
后消除速度稍慢，但与青年人相比无显著性差异。
药物相互作用 :
尚不明确。
药物过量 :
在超剂量使用本品的情况下偶有病人出现兴奋、失眠等不良反应，停药或减少剂量后症状可逐渐消失。
毒理研究 :
动物研究显示，奥拉西坦小鼠灌胃给药
10g/kg 、静注给药 2g/kg 和大鼠灌胃给药 10g/kg 均未见动物死
亡；未见致突变性、致癌作用及生殖毒性。
药理作用 :
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。
机理研究结果 提示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中 ATP/ADP 的比值，使大脑中蛋白质和核
酸的合成增加。
药代动力学 :
应用本品进行了人体药代动力学研究， 结果：单次静脉滴注血药峰浓度
(Cmax) 为±μ g ·ml -1 ，半衰期 (t 1/2 )
为±，曲线下面积
0-12
) 为±μ g ·ml
-1-1
0- ∞
) 为±μ g ·ml -1
-1
(AUC ·h ，曲线下面积 (AUC
·h ，肾排泄速率常数
(k
) 为± <>sup -1 ，平均滞留时间 (MRT)为±。
多次静脉滴注血药峰浓度
C 为±· ml
-1，半衰期 (T 1/2) 为±，
e
max
0-12
) 为±μ g. ml -1
-1
0- ∞
) 为±μ g ·ml -1
-1
e
) 为 曲线下面积 (AUC ·h ，曲线下面积 (AUC ·h ，肾排泄速率常数 (k ±，平均滞留时间 (MRT)为±。
奥拉西坦多次静脉给药体内无蓄积；静脉给药后，血药浓度水平以及主要 的药代动力学参数在个体间差异较小；
文献资料显示：
奥拉西坦在肝、肾中分布浓度较高，除脑脊液中的半衰期为 300 分钟 ( 口服、 140 分钟 ( 静脉注射外，在
其余组织的半衰期与血浆中相似。
奥拉西坦主要通过肾脏代谢，
48 小时内 90%以上的药物以原型从尿中
排出，个体间差异很小；老年人与健康年轻人的肾脏消除速度无显著性差异。
性状 :
本品为无色或几乎无色的澄明液体。
贮藏 :
遮光，密闭，在阴凉干燥处( 不超过20℃ ) 保存。
包装 :
曲颈易折玻璃安瓿， 6 支 / 盒。
有效期 :
暂定 24 个月
执行标准 :
YBH01692006(试行 )
批准文号 :
国药准字H
生产企业 :
哈尔滨三联药业有限公司
药物分类 :
脑代谢功能促进剂
核准日期 :
2007 年 01 月 24 日。