药理学 抗菌药物概论
药理学 抗菌药物概论
第三节 细菌耐药性
细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗 药性, 是细菌对抗生素不敏感的现象.
（一）耐药性的种类
• 固有耐药（intrinsic resistance ） 天然耐药性
• 获得性耐药（acquired resistance） 细菌与抗生素接触后，通过改变自身的
• 多肽类抗生素(多粘菌素E)，含有多个阳离子 极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能 与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损.
• 抗真菌药制霉菌素，两性霉素B选择性与真菌 胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜 通透性增加，细菌内的蛋白质、氨基酸、核 苷酸等外漏，造成细胞死亡.
（三）抑制蛋白质的合成
代谢途径，使其不被抗生素杀灭。
细菌固有耐药性特点： • 由细菌染色体基因决定 • 代代相传 • 不会改变
细菌获得性耐药特点： • 不再接触抗生素可消失 • 可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代
相传，成为固有耐药。
（二）耐药的机制
1.产生灭活抗菌药物的酶 2.抗菌药物作用靶位改变 3.降低细菌外膜通透性 4.影响主动流出系统
接合
第四节 抗菌药物合理应用原则
目的:
• 延缓或减少细菌耐药性的产生 • 提高疗效 • 减轻或减少不良反应 • 减少浪费
一.尽早确定病原体
• 经验判断 • 药敏实验
二.按适应证选药
• 根据病原体 • 根据病发部位
病原体: 金葡菌(不产酶)
致病: 疖痈，呼吸道感染、败血症、 脑膜炎、心内膜炎等
❖治疗病原微生物感染 ❖抑制和/或杀灭病原微生物 ❖对人体细胞没有损害(或损害较轻)
化学治疗 (chemotherapy)
对所有病原体(包括微生物、寄生虫，甚 至肿瘤细胞)所致疾病的化学药物治疗.
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4.接合（conjugation）两个细菌直接接触，供
体菌通过性菌毛将DNA转入受体菌内，使受体菌获得 新的遗传性状的过程称为接合或细菌的杂交。
第四节 抗菌药的合理使用
一、抗菌药临床应用的基本原则
（一）严格按照适应证选药 （二）病毒性感染和发热原因不明者不予抗菌药 （三）正确把握抗菌药剂量 （四）正确治疗皮肤黏膜等局部感染
1+3：拮抗（可能）作用 如：四环素或氯霉素（抑制蛋白 的合成）+青霉素（作用不能发挥） 2+3：协同（增强或相加） 1+4：协同作用 如：青霉素+磺胺嘧啶
三、肝肾功能损害时抗菌药的应用
（一）肾功能损害：
主要经肾排泄的药物（宜↓量或↑给药间隔时 间）。避免使用对肾有毒性的药物如：万古霉素、 氨基甙类、两性霉素B等肝功能障碍的影响 （二）肝功能障碍的影响：
二、耐药性的种类 耐药性分为：固有耐药、获得性耐药 固有耐药（天然性耐药）：由细菌染色体基因决 定，代代相传，不会改变的 如：链球菌对氨基糖苷类， 肠道阴性杆菌对青霉素G， 铜绿假单胞菌对多数抗生素 获得性耐药：细菌接触抗生素后，由质粒介导， 通过改变自身的代谢途径使其不被抗生素杀灭。 如：金黄色葡萄球菌耐药。
5.其他(改变代谢途径)
细菌对磺胺类耐药是由于底物 PABA↑ （对药物具有拮抗作用）
四、耐药基因的转移方式
1.突变（mutation）遗传物质的结构改变而引起 的变异。
2.转导（transduction）以噬菌体为媒介，将供
体菌DNA片段转移到受体菌内，使受体菌获得新的遗 传性状，称为转导。
3.转化（transformation）受体菌直接摄取供体
药理学教学课件：抗菌药物概论
抗菌药评价指标
化疗指数(chemotherapeutic index, CI)
动物半数致死量（LD50）和半数有效量 （ED50）之比。 LD50/ED50
安全指数（safety index）
5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95） 之比。 LD5/ED95
例外C：I↑青人霉可素发药 对对生物机人过治体几敏疗的效毒无性果性毒休↑↓性克，（但1／临极6床个万价别）值↑
注：前面各章节所学药物主要是影响人体生理功能 的，化疗药主要作用于非人体本身的组织或器官。
药效学
化学治疗概念
防治作用与不良反应
药物
机体
吸收、分布、代谢、排泄
药动学
机体
化学治疗概念
抗菌药
抗菌作用 耐药性
病原体
两个概念问题：
化学治疗＝抗肿瘤药物治疗？
抗菌药＝抗生素？
第一节
常用术语
➢ 抗生素：由生物(微生物和动植物) 产生的、
1、产生灭活酶 2、药物靶点改变或被保护 3、药物积聚减少 4、其他
第三节
1、细菌产生的酶使药物失活
钝化酶又称合成酶：使药物与酶结合，改 造药物构型从而失效，如乙酰化酶、磷酸化 酶、腺苷化酶、酯酶 → 氯霉素。
水解酶：直接水解抗菌药物而使其失效， 如内酰胺酶 → 青霉素、头孢菌素。
第三节
如大肠埃希菌产生大
抗菌活性
指药物抑制或杀灭微生物的能力
抗菌药评价指标
体外抗菌活性指标：
➢ 最低抑菌浓度 ( MIC) ：在18～24小时内能抑制 培养基内病原体生长的最低药物浓度
➢ 最低杀菌浓度 (MBC) ：能杀灭培养基内99.9%细 菌的最低药物浓度
抗菌药评价指标
药理学课件_抗菌药物概论
第三十三章抗菌药概述化学治疗学（chemotherapy, 化疗）机体、抗菌药、病原微生物的相互关系常用术语）抗菌谱：抗菌范围）抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力。
）最低抑菌浓度；最低杀菌浓度）抑菌药；杀菌药；）化疗指数：LD50和ED50之比；）抗生素后效应抗菌药作用机制抗叶酸代谢抑制细菌细胞壁合成胞浆内粘肽前体的形成胞浆膜阶段粘肽合成胞浆外交叉联接过程影响胞浆膜通透性抑制蛋白质合成抑制核酸代谢耐药性（抗药性）产生机制产生灭活酶水解酶；钝化酶（合成酶）改变胞浆膜通透性细胞内靶位结构改变其它：PABA增多抗菌药的合理使用联合应用的意义协同作用；减少耐药；扩大抗菌范围；减少毒性联合应用的指征病原体未明的严重感染；单一药物不能控制的严重混合感染；感染性心内膜炎，败血症；长期用药细菌有可能产生耐药者；减少药物毒性反应；联合用药可能产生结果无关；相加；协同；拮抗；β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素分类青霉素类；天然青霉素（PG）半合成青霉素耐酸青霉素( 苯氧乙基青霉素）耐酶青霉素（苯唑西林、邻氯西林、双氯西林…）广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素头孢菌素类（分为三代）; β-内酰胺类抗生素抗菌机制抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成β-内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。
触发细菌自溶酶活性影响β-内酰胺类抗菌作用因素药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。
药物对β-内酰胺酶的稳定性药物对靶位PBPs的亲和性细菌耐药机制细菌产生β-内酰胺酶耐酶的药物与酶结合不能进入菌体PBPs的改变胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入细菌缺少自溶酶Penicillin G,青霉素G 体内过程口服吸收差，注射给药，大部份原形肾脏排泄。
抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌有效。
敏感菌引起感染作首选。
临床应用：敏感菌引起感染常作首选药。
抗菌药物概论(药理学课件)
第三十五章 人工合成抗菌药
巩固练习
第三十五章 人工合成抗菌药
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第三十五章 人工合成抗菌药
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第三十五章 人工合成抗菌药
（2）延缓或耐药性的产生 如抗结核治疗，联合用药能大大耐药性的产生。
（3）扩大抗菌范围 混合感染或不能做细菌学诊断的病例。
二、抗菌药的联合应用
2．联合用药的适应证 （1）未明病原菌的严重感染 （2）单一抗菌药不能有效控制的混合感染 （3）单一抗菌药不能有效控制的严重感染 （4）长期用药易产生耐药性者
杀菌药：能抑制和杀灭微生物的药物。
▲ 耐药性（抗药性）：细菌对药物的敏感性下降甚至消失
▲ 抗菌后效应（PAE）：抗菌药作用于细菌并产生抑制作用后， 抗菌药浓度降至 MIC以下或消失，对细菌抑 制作用依然存在一段时间的现象。
第三十三章 抗菌药物概论
第二节 抗菌药物的作用机制
抗菌药物的作用机制
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用、不良反应与用药护理
2 熟悉甲氧苄啶与磺胺类药物联合应用的依据 3 了解其他合成抗菌药的作用特点及临床应用
情景导入
导入情景： 朱先生，39岁。5年前开始出现间断性尿频、尿急、尿
痛，腰痛和发热等症状，经抗炎和对症治疗好转，后几乎 每年发作2～3次。3天前患者因劳累再次出现尿频、尿急、 尿痛、腰痛，体温39.2℃，无寒战、浮肿。WBC： 16.7×109∕L，N 87％，脓尿，尿沉渣镜检白细胞管型。 诊断为慢性肾盂肾炎急性发作。给予哌拉西林、左氧氟沙 星及对症治疗。 请思考：
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第三十八章抗菌药物概论
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握①抗菌药物的常用术语；②抗菌药物的作用机制；③细菌耐药性。
1.2 熟悉抗菌药物合理应用原则。
2 重点难点[TOP]
2.1 重点
抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。
2.2 难点
细菌耐药性。
3 讲授学时[TOP]
建议2学时。
4 内容提要
第一节抗菌药物概论
抗菌药物的基本概念
1．抗菌药能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。
2．抗生素是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（<5000），低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。
抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。
3．抗菌谱抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。
4．抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。
可用体内和体外两种方法测定。
5．抑菌药（bacteriostatic drugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。
6．杀菌药（bactericidal drugs）是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。
7．最低抑菌浓度（MIC）药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。
8．最低杀菌浓度（MBC）药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。
9．化疗指数一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。
10．抗菌后效应将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。
11．首次接触效应（first expose effect）是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用
第二节各类抗菌药物的作用机制
1.化疗药物对病原体的作用，主要是与干扰病原体的生化代谢过程，影响病原体的结构与功能。
2. 抗菌药物作用机制以及主要作用的药物
（1）干扰细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类抗生素。
（2）损伤细菌细胞膜及其功能：多肽类抗生素中的多黏菌素B、多黏菌素E，多烯类抗生素的两性霉素B、制霉菌素。
（3）影响细菌蛋白质的合成：①影响核糖体循环多个环节：氨基苷类抗生素；②抑制核糖体30s亚基功能：四环素类抗生素；③抑制核糖体50s亚基功能：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类抗生素。
（4）影响细菌体内叶酸和核酸的代谢合成：①影响细菌的叶酸代谢：磺胺类药物；②抑制细菌的核酸合成：喹诺酮类抗菌药，利福平。
第三节细菌的耐药性
耐药性分为固有耐药性（天然耐药性）与获得耐药性两种。
固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。
获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。
使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题。
1．获得耐药性的几种表现
（1）产生灭活酶，水解酶：β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素耐药。
（2）产生合成酶氨基苷类抗生素钝化酶，氯霉素乙酰转移酶。
（3）抗菌药物作用靶位的改变：青霉素结合蛋白（PBPs）改变导致对β-内酰胺类抗生素的亲和力下降。
（4）细菌胞浆膜通透性改变：多黏菌素类抗生素难通过革兰阳性球菌的细胞壁。
（5）细菌对抗菌药物的主动外排作用：耐药具有多重耐药的特点。
（6）细菌代谢途径的改变：细菌对氨基苯甲酸产生量增多而对磺胺类抗菌药的耐药。
2．耐药基因的转移获得耐药性可由基因突变而产生，并能垂直传递给子代。
更多情况下，获得耐药性的基因主要通过水平转移在细菌间转移，这种转移方式包括，①接合：含有结合性耐药质粒的细菌可同时对多种抗菌药耐药。
通过这种转移方式，耐药基因可在同一种属或不同种属的细菌间进行传递，具有重要临床意义。
②转导：转导机制一般仅发生在相同种的细菌之间。
但是，这种转移方式对于葡萄球菌和链球菌的获得性耐药具有重要的临床意义。
③转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNA，并将之掺入到细菌染色体中。
当此DNA中含有耐药基因时，细菌转变成耐药菌。
此种转移方式的临床意义不十分重要。
3．多重耐药的产生与对策
⑴多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药。
⑵产生多重耐药的主要细菌及机制：
⑶控制细菌耐药的措施
①严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用。
②可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。
③窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。
④医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染。
⑤对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方。
第四节抗菌药物应用的基本原则
治疗细菌感染性疾病时，最佳用药方案的确定取决于正确的诊断、详尽的药理学知识和患者因素三方面的资料，即周密考虑病原菌、药物和患者三方面的因素。
1．根据致病菌和药物的特点选用抗菌药，病原菌鉴定和药敏试验。
2．抗菌药的预防性应用仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。
3．抗菌药物的联合应用目的：发挥协同抗菌作用以提高疗效；扩大抗菌范围；降低药物的毒副反应；延缓或减少细菌耐药性的发生。