抗生素生产工艺系列
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C H 2 C 6 H 5 C l O 2 N
O C H 2 B r .( C H 2 ) 6 N 4C 2 H 5 O H
H C l,H 2 O
O 2 N
O C H 2 N H 2 .H C l A c 2 O A c O N a O 2 N
O C H 2 N H C O C H 3 H C H O
( ± )t h r e o
O H
O 2 N
O H
C H N H 2 ( ± )t h r e o
O H
H O H
R e s o lu tio n
C H 2 O H C H 3 O H
O 2 N
பைடு நூலகம்
HN H 2 C l2 C H C O O C H 3 D -(-)-th re o
抗生素生产工艺系列
O 2 N
抗生素生产工艺系列
23
生微 素生
物 合 成 抗
上游： 菌种保存、选育、孢子及种子制备 发酵——适宜的培养基 碳源 氮源 无机盐（微量元素） 前体
下游：提取 预处理 过滤 进一步提取
成品: 制剂工作
纯品 结晶干燥
抗生素生产工艺系列
25
1、产生菌种
★菌种：来源于自然界，得到能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后的物质；
O 2 N
O C H N H C O C H 3
O H
A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3 ( C H 3 ) 2 C H O H O 2 N
O H
C H N H C O C H 3 H 2 O
( ± )t h r e oH C l
O H
O 2 N
O H
C H N H 2 .H C l N a O H
H O H C H 2 O H
HN H C O C H C l2
14
合成路径
O2N
COCH3 为起始原料
溴代 ——成盐——水解成胺——酯化— —羟醛缩合——选择性还原（±）苏阿糖 型——酯水解——酸碱中和——拆分—— D（-）苏阿糖型——成酰胺
抗生素生产工艺系列
15
全化学合成法的优缺点
优点
效率较高，受 影响因素少， 克服了发酵法 生产的缺点。
抗生素生产工艺系列
20
半合成抗生素的目的：
1
增强抗菌力；
2
扩大抗菌谱；
3
对耐药菌有效；
4
便于口服；
5 降低毒副作用或提高生物有效性。
抗生素生产工艺系列
21
二、生物合成法生产抗生素 的工艺过程
抗生素生产工艺系列
No Image
22
抗生素总的生产工艺过程
菌种
孢子制备 种子制备
发酵
精制过程 提取过程 发酵液预处理及过滤 成品检验 成品包装 出厂检验
（即化学合成法）：某些抗生素的化学 结构已经明确且较简单时，可采用全化学 的方法进行合成制取抗生素。
如：氯霉素、磷霉素等。
抗生素生产工艺系列
12
氯霉素分子结构图
抗生素生产工艺系列
13
氯霉素的合成
O 2 N
O C H 3B r 2 C 6 H 5 C l O 2 N
O B r ( C H 2 ) 6 N 4
★ 保藏：冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱 (-190℃~-196℃)内保藏；
★ 复壮：一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而 退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产 能力。
抗生素工业生产
抗生素生产工艺系列
1
内容速览
工业生产方法 及总的工艺
抗生素发酵及 提取精制
菌种来源
抗生素生产菌 的菌种
抗生素生产工艺系列
菌种优化
2
第一节 抗生素的工业生产方法 及工艺介绍
抗生素生产工艺系列
3
教学目的：
了解抗生素工业生产方法及工业产生的特点;了解 抗生素工业生产与一般制药工业比较存在问题;掌 握抗生素生产工艺过程。
抗生素生产工艺系列
10
③细胞融合技术法
对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突 出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原 菌株提高140倍。
目前DNA重组技术已广泛用于红霉素、链霉素等20 多种抗生素的育种工作，可以预见不久将来会有更多 的新型抗生素问世。
抗生素生产工艺系列
返回
11
2、全化学合成法
抗生素生产工艺系列
9
② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 红素A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。
我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就 是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。新 的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡那 霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
Ⅱ:化学方法改造
抗生素生产工艺系列
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许多细菌逐渐出现了耐药性，已经证实某些耐 药因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之 间转移，结果耐药菌日益增多，抗生素疗效就越 来越低。
现在已能使用克隆了酰化酶基因的“工程菌” （大肠杆菌）高效率的生产半合成抗生素。临床 现在使用的贵重特效药物先锋霉素（头孢菌素 类）、氨苄青霉素，就是这类半合成抗生素类药 物。国外已有几十种这类药物在实验室研制成功。
教学重点、难点：
生物合成法生产抗生素的工艺过程。
抗生素生产工艺系列
4
一、抗生素的工业生产方法
生物合成法
工业生产方法
全化学合成法
半化学合成法
抗生素生产工艺系列
5
1、生物合成法
生物合成法（即微生物发酵法）：是利用 特定的微生物，在一定的条件下（培养基、 温度、pH、通气、搅拌等）使之生长繁殖， 并在代谢过程中产生抗生素。然后选用适当 化学手段将抗生素从发酵液中提取、精制， 最后获得符合药典规定的各种抗生素成品。
抗生素生产工艺系列
6
抗生素生产工艺系列
7
① 传统方法； 1、生物合成法 ② “工程菌”制造法；
③ 细胞融合技术法 。
抗生素生产工艺系列
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①传统方法
大多数抗生素是由放线菌产生的。菌种通过从土 壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐 生产。
传统方法目前存在很多不足，因此，人们采用基因 工程和细胞融合技术，对抗生素产生菌进行了改造和 重新设计，不仅可以制造出许多高效低毒的新型抗生 素，还可改革工艺，使抗生素产量成倍地增长。
抗生素生产工艺系列
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缺点
导致严重的环 境污染问题。
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3、半化学合成法
即半合成法，将生物合成法制得的抗生 素用化学或生化方法引入特定的功能基团, 进行分子结构改造而获得的新抗生素品种 或制成各种衍生物。
抗生素生产工艺系列
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此种方法一般分两个阶段进行：
Ⅰ:生物合成法制取 半化学合成法
O C H 2 B r .( C H 2 ) 6 N 4C 2 H 5 O H
H C l,H 2 O
O 2 N
O C H 2 N H 2 .H C l A c 2 O A c O N a O 2 N
O C H 2 N H C O C H 3 H C H O
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抗生素生产工艺系列
O 2 N
抗生素生产工艺系列
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生微 素生
物 合 成 抗
上游： 菌种保存、选育、孢子及种子制备 发酵——适宜的培养基 碳源 氮源 无机盐（微量元素） 前体
下游：提取 预处理 过滤 进一步提取
成品: 制剂工作
纯品 结晶干燥
抗生素生产工艺系列
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1、产生菌种
★菌种：来源于自然界，得到能产生抗生素的微生物， 经分离、选育和纯化后的物质；
O 2 N
O C H N H C O C H 3
O H
A l [ O C H ( C H 3 ) 2 ] 3 ( C H 3 ) 2 C H O H O 2 N
O H
C H N H C O C H 3 H 2 O
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O H
O 2 N
O H
C H N H 2 .H C l N a O H
H O H C H 2 O H
HN H C O C H C l2
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合成路径
O2N
COCH3 为起始原料
溴代 ——成盐——水解成胺——酯化— —羟醛缩合——选择性还原（±）苏阿糖 型——酯水解——酸碱中和——拆分—— D（-）苏阿糖型——成酰胺
抗生素生产工艺系列
15
全化学合成法的优缺点
优点
效率较高，受 影响因素少， 克服了发酵法 生产的缺点。
抗生素生产工艺系列
20
半合成抗生素的目的：
1
增强抗菌力；
2
扩大抗菌谱；
3
对耐药菌有效；
4
便于口服；
5 降低毒副作用或提高生物有效性。
抗生素生产工艺系列
21
二、生物合成法生产抗生素 的工艺过程
抗生素生产工艺系列
No Image
22
抗生素总的生产工艺过程
菌种
孢子制备 种子制备
发酵
精制过程 提取过程 发酵液预处理及过滤 成品检验 成品包装 出厂检验
（即化学合成法）：某些抗生素的化学 结构已经明确且较简单时，可采用全化学 的方法进行合成制取抗生素。
如：氯霉素、磷霉素等。
抗生素生产工艺系列
12
氯霉素分子结构图
抗生素生产工艺系列
13
氯霉素的合成
O 2 N
O C H 3B r 2 C 6 H 5 C l O 2 N
O B r ( C H 2 ) 6 N 4
★ 保藏：冷冻干燥法制备后，以超低温，即在液氮冰箱 (-190℃~-196℃)内保藏；
★ 复壮：一般生产用菌株经多次移植往往会发生变异而 退化，故必须经常进行菌种选育和纯化以提高其生产 能力。
抗生素工业生产
抗生素生产工艺系列
1
内容速览
工业生产方法 及总的工艺
抗生素发酵及 提取精制
菌种来源
抗生素生产菌 的菌种
抗生素生产工艺系列
菌种优化
2
第一节 抗生素的工业生产方法 及工艺介绍
抗生素生产工艺系列
3
教学目的：
了解抗生素工业生产方法及工业产生的特点;了解 抗生素工业生产与一般制药工业比较存在问题;掌 握抗生素生产工艺过程。
抗生素生产工艺系列
10
③细胞融合技术法
对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突 出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原 菌株提高140倍。
目前DNA重组技术已广泛用于红霉素、链霉素等20 多种抗生素的育种工作，可以预见不久将来会有更多 的新型抗生素问世。
抗生素生产工艺系列
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2、全化学合成法
抗生素生产工艺系列
9
② “工程菌”制造法
第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫 红素A，是美国报道的。他们将产放线紫红素的部分 基因插入产麦迪霉素的放线菌中，构建的“工程菌” 产生了全新的抗生素。
我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就 是把酰化酶基因克隆到卡那霉素产生菌中获得的。新 的“工程菌” 生产的新抗生素毒副作用小，对耐卡那 霉素、庆大霉素致病菌临床疗效显著。
Ⅱ:化学方法改造
抗生素生产工艺系列
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许多细菌逐渐出现了耐药性，已经证实某些耐 药因子位于细菌内的质粒上，质粒可以在细菌之 间转移，结果耐药菌日益增多，抗生素疗效就越 来越低。
现在已能使用克隆了酰化酶基因的“工程菌” （大肠杆菌）高效率的生产半合成抗生素。临床 现在使用的贵重特效药物先锋霉素（头孢菌素 类）、氨苄青霉素，就是这类半合成抗生素类药 物。国外已有几十种这类药物在实验室研制成功。
教学重点、难点：
生物合成法生产抗生素的工艺过程。
抗生素生产工艺系列
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一、抗生素的工业生产方法
生物合成法
工业生产方法
全化学合成法
半化学合成法
抗生素生产工艺系列
5
1、生物合成法
生物合成法（即微生物发酵法）：是利用 特定的微生物，在一定的条件下（培养基、 温度、pH、通气、搅拌等）使之生长繁殖， 并在代谢过程中产生抗生素。然后选用适当 化学手段将抗生素从发酵液中提取、精制， 最后获得符合药典规定的各种抗生素成品。
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① 传统方法； 1、生物合成法 ② “工程菌”制造法；
③ 细胞融合技术法 。
抗生素生产工艺系列
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①传统方法
大多数抗生素是由放线菌产生的。菌种通过从土 壤中分离、筛选获得，一般采用深层通风搅拌发酵罐 生产。
传统方法目前存在很多不足，因此，人们采用基因 工程和细胞融合技术，对抗生素产生菌进行了改造和 重新设计，不仅可以制造出许多高效低毒的新型抗生 素，还可改革工艺，使抗生素产量成倍地增长。
抗生素生产工艺系列
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缺点
导致严重的环 境污染问题。
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3、半化学合成法
即半合成法，将生物合成法制得的抗生 素用化学或生化方法引入特定的功能基团, 进行分子结构改造而获得的新抗生素品种 或制成各种衍生物。
抗生素生产工艺系列
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此种方法一般分两个阶段进行：
Ⅰ:生物合成法制取 半化学合成法