强阿片类药物——羟考酮研究进展

强阿片类药物——羟考酮研究进展

羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用。它属于强阿片类药物，在临床中用于治疗癌痛和慢性非癌性疼痛。羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应，但等效果的口服羟考酮的剂量仅是口服吗啡的一半，由于其使用剂量较低，能够很好的避免毒性，所以是很多重症患者和肾功能不全的患者镇痛的良好选择，为了了解羟考酮的研究进展，我们使用“use of low dose of oxycodone”, “metabolism of oxycodone”, “treatment with opioid analgesia “ “use of oxycodone in different country “为关键词对以下三个科学文献数据库进行信息收集：google,pubmed和high wire，共筛选了25篇文章，其中10篇是描述羟考酮在癌症疼痛中的应用；7篇介绍了阿片类药物的代谢；4篇说明CYP2D6和CYP3A在羟考酮代谢过程中的作用。羟考酮的药效学和药代动力学相关文章2篇；卡马西平和羟考酮合用治疗三叉神经痛效果研究1篇。在对以上研究进行解读的基础上，本文对羟考酮的作用机制、药动学、药物相互作用、动物实验、临床应用和药物不良反应等作一综述。

标签：羟考酮；阿片类药物；低剂量；代谢；效能

1 简介

羟考酮（6 - 脱氧-7，8 -脱氢- 14-羟基- 3- O-甲基- 6- 羟吗啡酮）是一种半合成的蒂巴因衍生物，属于一种强阿片类镇痛药物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用，至今已有超过80年的使用历史，它具有与吗啡更强的镇痛效果和相似的不良反应，临床中用于治疗癌症和慢性非癌性疼痛[1-3]。

给药后，大部分羟考酮在人体肝脏经CYP3A4代谢为去甲羟考酮,再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮，最后进入循环系统并通过尿液排出，所以对于肾损伤、肝功能低下和免疫功能低下的患者应采用低剂量的羟考酮[4]。

2 羟考酮的药物代谢

药物代谢动力学中的代谢，是指I相和II相的延续反应，使原药转化成无活性的化合物或代谢物。通过代谢，原药药效降低，同时通过修改化合物侧链提高药物亲水性，使之更容易从体内排出[5，6]。一般代谢过程中，阿片类药物被代谢为亲脂性产物，它们可以很容易地穿过细胞膜组织，发挥镇痛作用，通过进一步葡萄糖醛酸化，转化为亲水性物质，从尿液中排出体外。CYP450酶葡萄糖醛酸化反应中发挥重要的作用[7]。

羟考酮是通过CYP3A4代谢为去甲羟考酮，再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮[8]。由于基因多态性的影响，羟考酮等阿片类药物的镇痛效果因人而异。例如5％至10％白种人拥有与药物清除减少相关的CYP2D6等位基因，1％至7％携带与代谢加快相关的CYP2D6等位基因[9]。据估计慢代谢型在在亚洲人群中≤1％，而在非洲人群中比例很高（0％-34％）[10]。阿片类药物快代谢型在亚洲人群中

不存在，但在非洲人群中占（9％-30％）[11]。由于快速代谢产生高浓度的吗啡，所以对快代谢型人群，阿片类药物的效果可能会加强[12] 。在大鼠的试验中，已经证明奎宁等CYP2D6抑制剂不影响羟考酮的镇痛作用[13]。但研究表明，在人体中，由奎宁等抑制CYP2D6活性时，去甲羟考酮水平升高[14]。

由于吗啡、羟吗啡酮和氢吗啡酮都要通过葡萄糖醛酸化代谢，所以在药物代谢的第二阶段有潜在的药物相互作用。例如羟吗啡酮没有已知的药代动力学的药物相互作用[15]。主要参与这一代谢的酶是UGT2B7（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2B7）[16]。图1中我们可以观察到CYP2D6和CYP3A4参与羟考酮的代谢。女性羟考酮的血药浓度比男性高（25％）。所以，阿片类镇痛药的效果还受年龄，性别和种族的影响[17]。

Figure 1: oxycodone metabolic pathways, adapted from, modified.[18]

3 低剂量羟考酮的疗效

羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应，但等效果的口服羟考酮的剂量仅仅是口服吗啡的一半。它能有效的缓解三叉神经痛患者的疼痛[19]。三叉神经痛的患者病变部位和完整纤维中mRNA和钠离子通道的表达会增加。据报道，加巴喷丁和阿片类药物可以用于神经病理性疼痛的治疗，因此欧洲神经学协会的准则中建议（A级）使用加巴喷丁和阿片类药物治疗神经病理性疼痛[20] 。卡马西平是钠通道阻滞剂，它也是三叉神经痛的一线治疗药物[21-23]。同时服用羟考酮和卡马西平对三叉神经痛能提高疗效，而减少不良反应[24]。例如，一个三叉神经痛的患者治疗前疼痛强度视觉模拟量表(V AS)得分为7.4。病人开始用卡马西平200mg,q12h进行治疗。4天后，改为300mg，q8h进行治疗。病人出院12天后，因持续三叉神经痛和视力障碍再次入院。患者再次入院后行神经学检查，V AS评分4.5分，并伴有复视和共济失调。血液药物浓度测试表明，药物卡马西平的血药浓度过高（14μg/mL ，药物浓度参考范围为<12μg/mL ）。因此，两天后，对其加用羟考酮5mg，q12h口服，并将卡马西平的剂量减少为每次200mg，q8h。卡马西平/羟考酮联合给药后，病人的疼痛7天之内得到缓解，没有出现不良反应，三叉神经痛的症状也没有再出现[25]。这种疗效可能与钠离子通道（卡马西平）和μ和κ-阿片受体的调节（羟考酮）相关[26] 。

使用羟考酮5mg低剂量开始治疗，能够显著缓解未使用过阿片类镇痛药的癌症患者中度疼痛的，并在一定程度上预防阿片类药物所致的不良影响[27]。例如，这来自一个三级转诊教学医院缓解疼痛诊所的临床培训期间的经验告诉我们，那些未曾接触阿片类镇痛药的低体重癌症患者应该服用低剂量羟考酮以避免过量和不良反应。于2003年4月在日本上市的控释（CR）羟考酮片剂剂量为5，10，20和40mg。由于日本癌症患者体重低于西方人，所以日本人服用羟考酮的初始剂量为5mg，q12h,以防止不良反应。日本患者服用羟考酮每次5mg，q12h,24 h后，疼痛评分均显著下降。之前使用过阿片类镇痛药的癌症患者，使用相同药物剂量，滴定使用短时间仍可起效[28]。日本人服用5mg羟考酮，不良反应发生