丁香园论坛：【讨论】恶性胸水的治疗现状

丁香园论坛：【讨论】恶性胸水的治疗现状卫生部中日友好医院肿瘤科黄金昶一、恶性胸腔积液恶性胸腔积液（简称胸水）是指因恶性肿瘤而致的胸膜腔内产生的液体积聚在胸膜腔间隙里。

恶性胸水是晚期肿瘤病人常见而又令人苦恼的一种并发症，46%~64%的胸腔积液患者为恶性肿瘤所致，近来有增加的趋势。

几乎所有的恶性肿瘤（除原发性脑肿瘤）均可引起胸腔积液，临床上最常见的恶性肿瘤有肺癌（24%~42%）、不明原发腺癌（34%）、乳腺癌（23%~25%），其次为恶性淋巴瘤（12%~24%）、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胸膜间皮瘤、黑色素瘤以及骨与软组织肉瘤。

乳腺癌或肺癌病人，在其病程中，约有半数患者发展成胸腔积液。

恶性胸水患者总的预后不佳。

实体瘤病例平均生存约6个月，恶性淋巴瘤者可达16个月。

【发病机制】脏层和壁层胸膜之间为一潜在的胸膜腔，在生理情况下，24小时内约5~10L的液体流往胸膜腔，再以每小时35%~75%的速率被重吸收，仅留下10~30ml蛋白含量低于2g/dl的液体在胸膜腔内起润滑作用，其产生和吸收经常处于动态平衡。

任何病理原因加速其产生和（或）减少其吸收时，就出现胸腔积液（pleural effusion）。

胸水的形成与5种因素有关，即①毛细血管通透性增加；②静脉流体静压力（Hydrostatic Pressure）增高；③淋巴液流体静压力增高；④胶体膨胀压(Oncotic Pressure)降低；⑤胸腔内负压增加。

正常生理条件下，壁层胸膜毛细血管之静水压比脏层胸膜的毛细血管静水压高三倍，其比例为30/11（cmH2O）。

这种现象是由于壁层胸膜毛细血管床由体循环的肋间动脉分支供应，而脏层胸膜由肺循环供应，因此静脉压有显著差异。

正常时，这种由压力差产生的壁层胸膜毛细血管床外溢的液体，80%~90%由脏层胸膜毛细血管床所吸收，其余10%~20%的液体，包括蛋白质与大分子物质则通过位于浆膜下的淋巴管重吸收。

因此凡上述环节受到干扰都会导致这种平衡的破坏，引起胸水的代谢障碍。

例如肿瘤细胞直接侵犯胸膜表面或肿瘤引起的周围炎症可使毛细血管的滤过性增加，即改变了滤过常数，则胸水的生成增加，此种机理产生的胸水称之为周围性胸水（peripheral effusion）。

如果脏层胸膜的静水压受到肿瘤本身转移淋巴结的压迫或阻塞了血管、淋巴道，使胸水的吸收率受到影响，两层胸膜间的压力梯度减低；或胸水中蛋白含量增加影响壁层胸膜的重吸收功能，例如蛋白质含量大于4g/dl时，胸腔内的胶体渗透压增加以致抵消胸腔的吸收功能；肿瘤引起的白蛋白低下，或影响心脏引起心力衰竭造成毛细血管压力增加，都可损害胸水的循环再吸收，这些改变所导致的胸水称为中心性胸水（central effusion）。

此外肿瘤引起肺不张时，增加胸腔负压而影响胸水的正常代谢过程，加重胸腔恶性积液。

总之，凡是引起胸膜腔内液体增多或淋巴吸收减少的原因，均可引起胸腔积液。

肿瘤阻塞胸导管可引起真性中心性乳糜胸水。

【临床表现】恶性胸腔积液为渗出液，其量大，生长迅速，呈浆液性或血性，但多为血性。

如上腔静脉受阻充血性心力衰竭，或是恶性肿瘤所致营养不良低蛋白血症，胸腔积液可为漏出液。

癌肿、血管瘤破裂、肺梗塞可致血胸。

肿瘤压迫胸导管可致乳糜胸。

胸水易反复发作，又不易控制。

大量胸腔积液会限制肺的膨胀，影响肺的通气，改变肺内通气和气体弥散的参数，极易并发感染。

因胸腔积液可引起呼吸道受累的症状，临床上最常见的症状是呼吸困难、咳嗽、胸痛、胸闷，约占50%，体重减轻占30%左右，40%会出现恶液质，厌食占14%，胸痛以钝痛为主，可出现肺不张。

症状的轻重与胸腔积液发生的速度有关，而与胸腔积液的量关系不大。

也有少数患者（约25%）开始时无明显症状，体检可有语颤减低，叩诊浊音及呼吸音减低。

50%~90%的原发或继发胸膜转移瘤患者一开始就有症状。

90%以上的患者胸腔积液量超过500ml，大约30%的患者确诊时有双侧胸腔积液，如处理不恰当，病情极易恶化，严重时可危及患者的生命。

查体可以发现，胸腔积液水平以下语颤减低、叩诊为浊音、听诊呼吸音减低或消失。

少数患者可出现紫绀、杵状指。

若胸水量多、持续时间长，有时可见桶状胸，患侧肋间隙增宽。

【诊断】对胸腔穿刺抽取出的胸水作常规评价应包括：比重、pH、红细胞及白细胞计数、LDH测定、蛋白测定、细菌、结核、真菌染色和培养、组织学或细胞学检查等。

恶性胸水属渗出液，其比重常在1.018以上，蛋白含量大于30g/L，粗蛋白试验（Rivulta）阳性，细胞数往往很多，常在500/μl以上。

癌性胸水常为血性，占80%左右。

恶性胸水中检查脱落细胞最为重要，不仅可以确定患者有恶性肿瘤，而且可以推测肿瘤原发部位，方法简便，易于掌握，一般医院均可做到，且假阳性的发生率很低。

细胞学检查的不足之处是阳性率只有2/3。

胸水癌细胞阳性率受多种因素影响，留取标本时尽量取胸腔下部液体，尽量多留液体，离心后涂片检查阳性率较高。

阳性率还与肿瘤的原发部位及病理类型有关。

鳞癌所致的胸水往往是由于支气管阻塞或淋巴引流障碍引起，因此癌细胞检查阳性率较低。

腺癌所致胸水多是由于胸膜转移，所以胸水细胞检查阳性率较高。

胸腔积液中一次查不到癌细胞，不能轻易做出否定的诊断，应反复多查几次，多次检查是提高阳性率的有效措施，有人报道送检3次阳性率明显提高。

对于细胞学检查不能确诊的患者，还要在CT或B超的引导下做针吸胸膜活检术，这样大约70%的恶性积液患者可以确诊。

对那些经上述方法仍不能确诊且高度怀疑为恶性胸腔积液者，可应用纵隔镜、胸腔镜等活检取材，必要时剖胸探查，将明显提高诊断率，与胸腔积液细胞学检查相结合，94%~97%的胸腔积液病人可明确病因。

胸腔积液中肿瘤标志物的测定很重要，肿瘤中都能分泌一种特殊的酶、特异性抗体等标志物，因此测定这些物质很有意义，其种类较多，共同特点是敏感性及特异性均不是很高，临床只能做为参考指标。

如肝癌引起的胸水测定甲胎蛋白（AFP），肺癌及肠癌胸水中测定癌胚抗原（CEA）。

测定胸水中的CEA是近来研究最多的一个指标，其分子量是20万，是一种糖蛋白，易在胸水中积聚，不易进入血液循环，对胃肠道、肺、乳腺癌引起的胸水阳性率较高。

有人用PCR、ELI SA、放射免疫法 (RIA)分别检测了50例良、恶性胸腔积液(32例恶性积液、18例良性积液)的端粒酶活性和CEA水平，良、恶性胸腔积液中端粒酶活性、CEA水平差异显著(P<0.01)，端粒酶对恶性胸腔积液的敏感性为78.1%，特异性为94.4%，CEA的敏感性为62.5%，特异性为88.9%，二者联合检测对恶性胸腔积液阳性检出率提高到93.7%，特异性也为88.9%，因而端粒酶联合CEA测定可以明显提高诊断效果。

CA19-9阳性率较低（36%），但特异性较高（96%），胰腺癌、胆管癌时升高较明显，乳腺癌偶尔也可升高。

有报道CEA、NSE、CA242三者联合应用在胸水中敏感性高达92.8%，特异性96.2%。

胸水C-反应蛋白(CRP)和触珠蛋白( HP) 对于渗出液和漏出液，对于良、恶性积液均有良好的鉴别价值。

胸腔积液CEA大于12μg/L，胸腔积液中酸性粘多糖(acid mucopolysaccharide)大于120mg/L，多提示恶性胸腔积液可能性大，但不能作为确诊的根据。

积液中AFP、CEA、CA50、CA19-9至少一项以上阳性并d/s值>1.5，恶性积液诊断率达98.5%。

积液中AFP、CEA、CA50、CA19-9中至少一项以上阳性并浆膜腔积液/血清(d/s)值<0.67，恶性肿瘤伴良性积液诊断率达98.3%。

积液中CA125阳性并d/s值>1.5而AFP、CEA、CA50、CA19-9均阴性诊断结核性浆膜腔积液诊断率100%。

恶性胸腔积液中，瘤细胞染色体测定，利用肿瘤细胞染色体核型分析可明显提高恶性肿瘤诊断的阳性率，而且无假阳性出现。

有报道恶性积液染色体确诊率达70.9%，脱落细胞占64.5%，胸膜活检38.7%，认为染色体检查是诊断恶性胸腔积液较准确的定性方法，无需特殊设备，实用价值大。

测胸水中的雌激素水平有助于乳腺癌胸水的诊断。

还有报道用流式细胞仪测定胸水中脱落细胞DNA含量、做细胞周期分析和判断腔内化疗疗效具有快速、灵敏和可靠性高的优点，能提高阳性诊断率。

免疫组化技术也已用于胸水病因的诊断，如CEA及角蛋白检测可帮助区分转移性腺癌和恶性间皮瘤，S100蛋白检测可支持诊断转移性黑色素瘤。

采用微粒子酶免分析技术(MEIA) 联合测定胸水中CEA、CA125及FeR 的含量，可提高癌性胸水诊断的敏感度。

HE结合免疫细胞化学（ICC）检查可提高阳性诊断率，EMA、CEA、vimentin联合应用可从正反两方面同时证明癌细胞的存在，是积液中ICC的最佳抗体组合，CK17、CK18对鉴别积液中鳞癌、腺癌有参考价值，CD15有助于积液中原发性肺腺癌的鉴别。

因此有人认为，在细胞学检查中应普遍推广ICC。

胸水B超、胸透、胸部摄片、胸腔穿刺、CT均可明确诊断胸腔积液的存在，X线片需与胸膜肥厚相鉴别，还应仔细检查有无同时存在的纵隔淋巴结肿大。

在B超图像上可以轻易地分辨胸水的位置及含量，并可作相应的胸腔穿刺最佳部位，有利于穿刺的顺利进行，对以后观察判断疗效可提供帮助。

B超引导下的穿刺活检近年来开展也较多，具有定位准确、使用方便、无放射辐射的优点。

恶性胸膜间皮瘤的诊断相当困难，常规的胸膜活检确诊率在6%~64%之间。

细胞学检查通常为阴性。

下列方法有助于胸膜间皮瘤的确诊：①仔细询问患者是否有过石棉接触史；②胸部及上腹部CT扫描；③闭合式胸膜多点活检（6~8处），做特殊组织化学研究，包括透明质酸盐、角蛋白、粘蛋白及选择标本做电镜检查；④CT引导下针吸活检或胸腔镜活检；⑤小的开胸探查术做冰冻切片活检。

诊断性胸腔穿刺，抽液时应注意，放胸水不能超过1000~1500ml，尤其是重复放胸水超过1000~1500ml以上时，由于肺重新膨胀，可能导致肺水肿，偶尔可导致患者死亡。

【治疗】（一）西医治疗恶性胸腔积液通常为手术不能治愈的晚期疾病的标志，治疗的主要目的是缓解症状。

恶性胸水的治疗有关文献报道颇多，方法涉及到内、外、放射科，所用的药物也多种多样。

各种治疗手段都有一定的疗效、适应证和副作用。

对无症状或症状轻微的胸腔积液患者无需处理。

在决定对患者是否进行再次治疗时，首次抽积液后患者症状的改善和积液的再现率是重要的考虑因素。

对那些化疗敏感的肿瘤，如淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌及睾丸恶性肿瘤应以全身化疗为主。

当局部胸水症状不明显时，先保守治疗，以全身化疗为主，纵隔淋巴结有转移可行局部放射治疗，防止胸水的进一步进展。