(完整版)第八章发育毒性及其评价
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(完整版)第八章发育毒性及其评价
胚胎毒性（embryo-fetal toxicity） 在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿 毒性叫做胚体-胎体毒性或胚胎毒性。广义地说胚胎毒性包 括孕体结构和功能方面的各种损害，但一般情况下胚胎毒性 是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。
一、基本概念
畸形（malformation）是发育生物体解剖学上形态结
一种化学物在不同物种中的致畸作用，可能是不一致的，所 以在筛选致畸物时，强调采用包括非啮齿类在内的两种动物 进行试验，以减少因实验动物不敏感而出现的假阴性。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
研究证明器官形成期是发生形态结构畸形的关键期，即致畸 敏感期。在器官形成期的细胞分化阶段，要发生多种复杂易 变的生物学事件，各种组织开始快速的细胞分裂，同时胚体 的代谢能力有限；此阶段接触发育毒物，最易发生结构畸形， 而一旦胚体的基本结构业已形成，就很难再改变其结构。人 的器官形成期发生于妊娠的第3~8周。反应停致畸事件就在怀 孕后的20~35天内，在无一般毒性的“安全剂量” [1mg /(kg·d)]下发生的，有的母亲甚至在这阶段内只服过 一次药。
由于脊椎动物发育的复杂性，一种发育毒物可能通过多种机 制在同一时间、对同一个生物体发挥作用，虽然有可能是某 种机制发挥主要作用。同样，发育毒物还可通过同种或不同 的机制在不同的器官引发发育异常，导致多种畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有 害影响本身的性质
二、Wilson发育毒理学基本原理
（一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型
及其与有害环境因子相互作用的方式
每种致畸物各有其易感物种和品系，易感性取决于机体的基 因型。物种和品系的差异是因代谢变化、胎盘种类、胚体发 育的速度和方式引起的。
一、基本概念
畸形（malformation）是发育生物体解剖学上形态结
一种化学物在不同物种中的致畸作用，可能是不一致的，所 以在筛选致畸物时，强调采用包括非啮齿类在内的两种动物 进行试验，以减少因实验动物不敏感而出现的假阴性。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
研究证明器官形成期是发生形态结构畸形的关键期，即致畸 敏感期。在器官形成期的细胞分化阶段，要发生多种复杂易 变的生物学事件，各种组织开始快速的细胞分裂，同时胚体 的代谢能力有限；此阶段接触发育毒物，最易发生结构畸形， 而一旦胚体的基本结构业已形成，就很难再改变其结构。人 的器官形成期发生于妊娠的第3~8周。反应停致畸事件就在怀 孕后的20~35天内，在无一般毒性的“安全剂量” [1mg /(kg·d)]下发生的，有的母亲甚至在这阶段内只服过 一次药。
由于脊椎动物发育的复杂性，一种发育毒物可能通过多种机 制在同一时间、对同一个生物体发挥作用，虽然有可能是某 种机制发挥主要作用。同样，发育毒物还可通过同种或不同 的机制在不同的器官引发发育异常，导致多种畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有 害影响本身的性质
二、Wilson发育毒理学基本原理
（一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型
及其与有害环境因子相互作用的方式
每种致畸物各有其易感物种和品系，易感性取决于机体的基 因型。物种和品系的差异是因代谢变化、胎盘种类、胚体发 育的速度和方式引起的。
卫生毒理学发育毒性与致畸作用
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
性 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
及 卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
其 降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或 评 定 坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖
➢
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
述 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
泛和深远
术语基本概念
概 述
➢ 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
➢ 发育毒理学(developmental toxicology)主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
问题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？
外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
毒 殖毒性试验来进行。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
评 分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
公卫执业医师考试辅导：发育毒性及其评定
-发育毒理学（developmentaltoxicology）是毒理学的重要分⽀学科，研究发育⽣物体在受精卵、妊娠期、出⽣后、直到性成熟的发育过程中，由于出⽣前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。
发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分⽀学科。
但是，畸胎学，或出⽣结构缺陷的研究，作为⼀个描述性的科学在有⽂字之前就已经存在了。
四⼤⽂明古国都有畸胎的记载，最早可以追溯到6500D.B.。
那时⼈们相信异常的婴⼉是上天的惩罚、星象的反映和未来的预兆，或者是⼈和动物之间杂交的结果。
随着16、17世纪⽣物科学的兴旺发展，willianharvy于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的历有畸形。
现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使⽤各种不同的物理（震动，倒置，针刺）和化学因素处理鸡蛋，产⽣了畸形⼩鸡，重要的是，他们注意到作⽤时间在决定畸形类型⽅⾯⽐损伤的性质更重要。
反应停（thalidomide），20世纪60年代前后在欧洲和⽇本⼴泛作为安全有效的抗早孕反应药物，⼝服剂量50-200mg／d.1961~1962年，联邦德国的⼉科病房中出现了⼤量罕见的短肢畸形⼉，多数为四肢缺陷、⽆眼、腭裂、⾻骼发育不全、⼗⼆指肠和肛门闭锁。
同⼀时期，全球出现了5850个短胶畸形⼉。
McBride和Lenz在德国和澳洲的独⽴研究，均确认反应停是其原因。
反⾎停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。
其致畸剂量相当于1mg／（kg.d），只要末次⽉经后6~8周内⼝服200mg 反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇⼥还有流产、早产和死胎等发⽣。
反应停事件是⼈类历的⼀个悲剧。
但由此，促进了化学致畸的研究以及管理法规的建⽴。
在许多国家中，管理机构开始发展动物测试⽅法并与慢性毒性研究分开，以评估药物对妊娠的影响。
1966年美国FDA提出了三段⽣殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。
09-发育毒性与致畸作用(081215)
发育神经毒性 表现为对感觉、运动、自主和认知的影响。 妊娠期饮酒造成乙醇综合症胎儿。 妊娠期安定暴露对 F1代大鼠有一定的发育 及神经行为毒性，表现为早期生理发育和神 经行为发育滞后等。
围生期和出生后的发育期
儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许 多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血 病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺 肌瘤等）都可能与出生前接触某些环境因素 有关。 因这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体 发育不全，免疫监视功能低。
第一节 概 述
发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出 生后、直至性成熟的发育过程中，由于出生 前接触环境有害因素后，导致的异常发育结 局及有关的作用机制、发病原理、影响因素 等。 是毒理学的重要分支学科。
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
母体因素对发育毒性的影响
1. 遗传学 2. 疾病 3. 营养 4. 应激 5. 对胎盘的毒性
（二）母体毒性与胚胎毒性的关系
1. 具有致畸作用，但无母体毒性，称为非共 效应致畸物（non-coeffective teratogen）。 这种外源性化学物的致畸作用具有特定的作 用机制，与母体毒性无关。如反应停。 此种外源性化学物致畸作用往往很强，应特 别加以注意。
器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进 入胎儿期（人类从妊娠56-58天开始），直到 分娩。 特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为 主。
胎儿期
最易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功 能障碍（如神经、内分泌及免疫系统机能的 改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚 胎为低，但仍可有一定数目的死产胎发生。
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
围生期和出生后的发育期
儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许 多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血 病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺 肌瘤等）都可能与出生前接触某些环境因素 有关。 因这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体 发育不全，免疫监视功能低。
第一节 概 述
发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出 生后、直至性成熟的发育过程中，由于出生 前接触环境有害因素后，导致的异常发育结 局及有关的作用机制、发病原理、影响因素 等。 是毒理学的重要分支学科。
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
母体因素对发育毒性的影响
1. 遗传学 2. 疾病 3. 营养 4. 应激 5. 对胎盘的毒性
（二）母体毒性与胚胎毒性的关系
1. 具有致畸作用，但无母体毒性，称为非共 效应致畸物（non-coeffective teratogen）。 这种外源性化学物的致畸作用具有特定的作 用机制，与母体毒性无关。如反应停。 此种外源性化学物致畸作用往往很强，应特 别加以注意。
器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进 入胎儿期（人类从妊娠56-58天开始），直到 分娩。 特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为 主。
胎儿期
最易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功 能障碍（如神经、内分泌及免疫系统机能的 改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚 胎为低，但仍可有一定数目的死产胎发生。
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
外源化学物的生殖和发育毒性作用
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
仔的发育情况
3种
致畸试验：孕母暴露于外源化学物，检查出生前胎 一代生殖试验：在配子发生和形成时暴露于外源
化学物，检查对生殖功能的影响
多代生殖（繁殖）试验：对仔代进行多代的观察
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
z 选择依据：接触方式、试验目的 z 药物：三段生殖毒性试验 z 食品添加剂、农药以及环境污物：长 期连续反复接触，三段生殖毒性试验+ 多代生殖（繁殖）试验
E
配子生成、释放
A
新生儿适应
E
受精 性腺成熟
B
分娩
D
合子-胚胎转运
B
胎儿发育
D
胚胎植入 胚胎分化 生殖周期
C 生殖和发育毒性
一 概念
生殖毒性(reproductive toxicity)：外源化学物
对生殖过程影响及损害作用，其主要表现为生殖系 统器官（睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫等）的 变化，动情（月经）周期、性行为和功能的影响， 以及对生育力和生殖（妊娠）结局的影响等。
第三节
发育毒性及其评价
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
母体接触毒物
直接作用 间接作用 母源性发育毒性
母体易感因素：年龄、遗传背景、代谢状 态、疾病状态、应激、 营养状态、其它 暴露、 配偶等等 毒 物 胎盘毒性：胎盘缺 陷、 过小、低血流 量、运输改变、代 谢改变 代谢物 直 接 经 胎 盘 转 运
同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿
反 应 停 th a lid o m id e
动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生
致畸(发育毒性)作用机制、试验和评价
一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生 命。在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈 现一定剂量—效应关系，应该引起注意。
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
第八章 化学物质的生殖发育毒性和致畸作用及评价
35
3．损伤细胞和分子水平的翻译 细胞增殖率在个体发生过程中空间和
时间都在变化，在胚胎中细胞增殖、分化 和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠 第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻 断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡
36
细胞周期长度的不同可能部分地影响 敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导 的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。 第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间 大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约 是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮 有更长的C0/G1期
48
第四节 外源性化学物发育毒性的评价
49
一、动物发育毒性试验
➢ 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段 ➢ 观察期应贯穿一个完整的生命周期，以 检测近、远期效应 ➢ 最常选用的方案为三阶段试验
50
I 阶段试验
➢ 雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床 期间染毒 ➢ 对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生 及成熟、交配行为、受精、着床前的发育 和着床的影响
12
（二）器官形成期
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期 (critical period)
➢ 器官结构畸形 ➢ 胚胎死亡
✓ 吸收胎（resorption） ✓ 流产
13
➢ 各个器官发育最旺盛时感受性最强，不 同器官的敏感期（target window）不同， 且有交叉重叠
8
3. 胚胎-胎儿毒性
胚胎毒性（embryotoxicity） 外源性理化因素造成的着床前后直到
器官形成期结束的所有毒性表现
胎儿毒性（fetoxicity） 器官形成期结束后的因素引发的任何
毒性表现（死亡、低体重、骨化迟缓、功 能缺陷以及结构异常）
3．损伤细胞和分子水平的翻译 细胞增殖率在个体发生过程中空间和
时间都在变化，在胚胎中细胞增殖、分化 和凋亡之间有精致的平衡。用CP处理妊娠 第10天大鼠，引起胚胎的S-期细胞周期阻 断，在细胞迅速增殖区域观察到细胞死亡
36
细胞周期长度的不同可能部分地影响 敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导 的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。 第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间 大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约 是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮 有更长的C0/G1期
48
第四节 外源性化学物发育毒性的评价
49
一、动物发育毒性试验
➢ 最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段 ➢ 观察期应贯穿一个完整的生命周期，以 检测近、远期效应 ➢ 最常选用的方案为三阶段试验
50
I 阶段试验
➢ 雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床 期间染毒 ➢ 对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生 及成熟、交配行为、受精、着床前的发育 和着床的影响
12
（二）器官形成期
孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期 (critical period)
➢ 器官结构畸形 ➢ 胚胎死亡
✓ 吸收胎（resorption） ✓ 流产
13
➢ 各个器官发育最旺盛时感受性最强，不 同器官的敏感期（target window）不同， 且有交叉重叠
8
3. 胚胎-胎儿毒性
胚胎毒性（embryotoxicity） 外源性理化因素造成的着床前后直到
器官形成期结束的所有毒性表现
胎儿毒性（fetoxicity） 器官形成期结束后的因素引发的任何
毒性表现（死亡、低体重、骨化迟缓、功 能缺陷以及结构异常）
第八章 食品中化学物质的生殖和发育毒性
第一节 生殖毒性与发育毒性
环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒
食品论坛
性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖 毒性和发育毒性应有所区分。
一、生殖毒性(reproductive toxicity) 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发 生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖 器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 二、发育毒性(developmental toxicity) 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期 (fetal period)诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。发育毒性的主要表现为： 1. 发育生物体死亡(death of the developing organism)：指受精卵未发育即死亡，或胚泡 未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然 流产)，晚期死亡成为死胎。 2. 生长改变(altered growth)：即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的 毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低 2 个标准差 时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。 生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 3. 功能缺陷(functional deficiency)：包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺 陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 4. 结构异常(structural abnormality)：指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity) 是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物(teratogen)是指出生 前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。 三、生殖与发育毒性的特点及靶器官 生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、 胚胎形成与发育、分娩等阶段。生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为 外源化学物毒作用的靶。外源化学物对生殖与发育过程的损害主要有以下几个方面： 1. 亲性腺作用(性腺毒性) 某些化学物可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性腺成 熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小 鼠卵巢出血，排卵抑制。某些化学物可影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少， 功能减退及突变。例如过量接触二硫化碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。 铅作业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精子数目减少，精子活动力降低， 精子畸变率增加。生殖细胞受损的结果是不育、流产、死胎、畸胎和其他先天缺陷。生殖细 胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者突变发生在胚胎的体细胞中，引起的畸形不具有遗 传性。已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物，有机磷和有机氯农药，镉、 铅、汞和二硫化碳等。 2. 亲胚体作用(胚体毒性 embryotoxicity) 某些化学物可作用于妊娠早期(即从受孕到胚 体形成阶段)，对胚体发育产生损害作用。某些化学物可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如 EDTA 降低胚体对微量元素的利用度，氨基蝶呤降低胚体对叶酸的利用度。当给予母体 这些化学物时，可导致与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。胚体毒性、胎体毒性 (fetotoxicity)和胚胎毒性(embryo-fetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。这些术语与有害作用诱发的瞬间／时 期有关，而不考虑检测的时间。 3. 亲胎盘作用(胎盘毒性 placental toxicity) 某些化学物可对胎盘造成损伤，改变胎盘 血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能(如内分泌和代谢功能)。例如 5-
环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的有害影响的作用称为生殖毒
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性和发育毒性。两者关系密切，但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生殖 毒性和发育毒性应有所区分。
一、生殖毒性(reproductive toxicity) 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发 生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖 器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 二、发育毒性(developmental toxicity) 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期 (fetal period)诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。发育毒性的主要表现为： 1. 发育生物体死亡(death of the developing organism)：指受精卵未发育即死亡，或胚泡 未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然 流产)，晚期死亡成为死胎。 2. 生长改变(altered growth)：即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的 毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低 2 个标准差 时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。 生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 3. 功能缺陷(functional deficiency)：包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺 陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 4. 结构异常(structural abnormality)：指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity) 是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物(teratogen)是指出生 前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。 三、生殖与发育毒性的特点及靶器官 生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、 胚胎形成与发育、分娩等阶段。生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为 外源化学物毒作用的靶。外源化学物对生殖与发育过程的损害主要有以下几个方面： 1. 亲性腺作用(性腺毒性) 某些化学物可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性腺成 熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小 鼠卵巢出血，排卵抑制。某些化学物可影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少， 功能减退及突变。例如过量接触二硫化碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。 铅作业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精子数目减少，精子活动力降低， 精子畸变率增加。生殖细胞受损的结果是不育、流产、死胎、畸胎和其他先天缺陷。生殖细 胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者突变发生在胚胎的体细胞中，引起的畸形不具有遗 传性。已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物，有机磷和有机氯农药，镉、 铅、汞和二硫化碳等。 2. 亲胚体作用(胚体毒性 embryotoxicity) 某些化学物可作用于妊娠早期(即从受孕到胚 体形成阶段)，对胚体发育产生损害作用。某些化学物可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如 EDTA 降低胚体对微量元素的利用度，氨基蝶呤降低胚体对叶酸的利用度。当给予母体 这些化学物时，可导致与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。胚体毒性、胎体毒性 (fetotoxicity)和胚胎毒性(embryo-fetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。这些术语与有害作用诱发的瞬间／时 期有关，而不考虑检测的时间。 3. 亲胎盘作用(胎盘毒性 placental toxicity) 某些化学物可对胎盘造成损伤，改变胎盘 血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能(如内分泌和代谢功能)。例如 5-
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
8-3 发育毒性及其评定
第三节发育毒性及其评定一、基本概念（一）发育毒性某些外来化合物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。
具体表现可分为：1．生长迟缓。
即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。
2．致畸作用。
由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
3．功能不全或异常。
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。
4．胚胎或胎仔致死作用。
某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。
在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。
致畸作用是外来化合物发育毒性的一种具体表现，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程。
有些文献中将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的侠义概念。
（二）畸形、畸胎和致畸物器官形态的异常称为畸形。
具有畸形的胚胎或胎仔，称为畸胎。
凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。
（三）胚胎毒性作用外来化合物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。
其中不包括致畸和胚胎致死作用。
（四）母体毒性作用母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。
具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。
母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常增长受到抑制。
抑制程度，不超过不接触受试物对照组动物的10%。
肝重可略有增加，但生殖机能正常；严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
第08章-食品中化学物质生殖发育毒性和致畸作用及评价
2008年，解放军174医院生殖中心调查显示，四成男性 精子数量、质量不正常。
我国人口和计划生育委员会科学技术研究所，整理分 析了北京、上海等39个市、县的数据，结果显示，近 25年来，我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降， 精子数量降幅达40%以上；且工业化程度越高，该地 区的精子质量降低越明显。
1966-1972年美国孕妇服用己烯雌酚，女性后代青春期阴 道癌，男性后代成年后性功能低下、精子数下降。
反应停 thalidomide
第二节 发育毒性和致畸性 一、基本概念
1．发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引 起的在子代到达成体之前出现的有害作用。
大鼠器官发生期约为9-17天；小鼠器官发生期为 7.5-16天；家兔为11-20天 ；人为3-12周。
2．剂量-效应关系较为复杂
剂量增加，毒性作用增强，但与致畸性不成一定的比例。 胚胎致死作用增强，致畸作用降低。
某种致畸物可以引起一定的畸形，但在给予更高的剂量， 并不出现同一类型的畸形。 例如环磷酰胺：低剂量——多趾，中等剂量——肢长骨缩 短，高剂量——缺肢或无肢。
动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 数据处理 结果评定
1．传统致畸试验
（1）动物选择 食性和对受试物代谢过程与人类接近； 体型小，驯服，容易饲养、繁殖及价廉； 妊娠过程较短、每窝产仔数较多、胎盘构造及厚
度与人类接近。 大鼠（12-20只/组）
1．传统致畸试验
（2）剂量分组 先进行预试验，找出引起母体中毒的剂量； 最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量
F３a
F３b
3．繁殖毒性试验观察指标
受孕率(%)：
化学物的生殖发育毒性及其评价
短
•概述
肢
•概念
•特点
畸
•损害
形
•机理
•方法
|
海
豹
肢
9
先天畸形的危害
内容
•概述
❖在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短
•概念 分别是肿瘤和心血管病的8倍和5倍。
•特点
•损害 ❖先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因
•机理 之一。在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸
•方法
形占第二位，而在发达国家和我国的一些
大城市已占首位。
•机理 •方法
• 致畸形
• 对孕后期与哺乳的不良反应
9 3、发育毒性 (developmental toxicity )
内容
外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出
•概述 生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用，
•概念 •特点
包括胚胎毒性(embryonic toxicity)、胎儿毒性
•损害 (fetal toxicity)和行为致畸作用(behavioral
农药敌枯双
反应停
豚鼠 家兔和仓鼠 豚鼠与家兔 仓鼠
大鼠 人群调查中尚未证实 小鼠和家兔
人类以及其它灵长类动物
9
内容
•概述 畸 •概念 形 •特点 率
•损害
•机理 %
•方法
大鼠怀孕天数 大鼠胚胎各器官致畸敏感期
9
内容
每
•概述 •概念
窝
•特点
反
•损害
应
•机理
率
•方法
%
胚胎毒性剂量范围 发育毒物不同类型的剂量—反应模式
•概念
儿的有些损伤会在下一代表现为某些系
•特点
统功能异常或疾病。
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另外，有时把子代对某些疾病的易感性增加也归入发育毒 性，如孕期接触己烯雌酚，女性后代易患青春期阴道癌。近年 来提出肥胖和糖尿病等成年疾病的胎源学说更增加了这方面的 例子。
小结
名词解释： 发育毒理学(developmental toxicology）
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后 直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度 或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
第二节 发育毒理学的基本原理
一、基本概念
现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理 因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形 小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置 颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型 方面比损伤的性质更为重要。
20世纪早期
20世纪早期发现多种环境因素（温度、微生物毒素、药物）可 以干扰鸟、爬虫类、鱼和两栖类的发育。开始人们以为哺乳动 物胚胎对致畸因子具有耐受性，要么直接致死，要么受母体的 保护，对胚胎没什么影响。1935年，Hale首次报道维生素A缺 乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后又有一些研究发 现母体营养缺乏和许多环境因素，如氮芥、锥蓝、激素、抗代 谢药、烷化剂、缺氧和X射线等可以引起哺乳动物畸形。
马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”
美 国 反 应 停 受 害 女 孩
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）
发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直 到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的 各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全 性评价和预防措施提供依据的一门学科。
孕期吸烟也可能引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死亡、 婴儿猝死综合征的危险性增加，学习和行为及注意力障碍，低 出生体重等。
可卡因暴露可引起多种不良发育效应，如胎盘早期剥离、早产 和流产、小脑畸形、异常前脑发育、低出生体重、新生儿异常 睡眠综合征、震颤、泌尿生殖道畸形等。
发育毒理学
在经历了一系列重大事件后，人们对先天 出生缺陷与环境因子之间的关系才有了深 刻的认识，与此同时，发育毒理学也得到 迅速地发展。
发育毒理学的发展简史
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产 或产下“油症儿”。
酒
精
综
ห้องสมุดไป่ตู้重大历史事件
合 征
1969年发现，母亲妊娠18周前服用己烯雌酚，可诱发女性后代 青春期阴道和宫颈透明细胞癌；男性后代则发生附睾囊肿、睾 丸囊性硬结、小阴茎畸形及精子异常等。
1970年Jone等描述了胎儿酒精综合征，包括面部畸形、宫内和 产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍及其他畸形。
第八章 发育毒性及其评价
第一节 概 述 第二节 发育毒理学的基本原理 第三节 发育毒性的作用机制 第四节 发育毒性的评价
目的与要求：
1. 掌握基本概念 2. 掌握Wilson发育毒理学基本原理 3. 了解发育毒性的作用机制 4. 熟悉发育毒性的评价
第一节 概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生 殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直 到衰老都属于发育过程。
发育毒性
developmental toxicity
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前 诱发的任何有害影响。能造成发育毒性的物质称为发 育毒物。
发育毒性的主要表现： 1. 发育生物体死亡 2. 生长改变 3. 结构异常 4. 功能缺陷
发育毒性的主要表现：
1.发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即 死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或 自子宫排出（即自然流产），晚期死亡成为死胎。 2.生长改变：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常 对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓。 3.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。 4.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异 常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力 或视力障碍，生殖功能障碍等。
重大历史事件
1940年澳大利亚发生风疹大流行，次年出生婴儿中先天性白 内障、耳聋、智力发育不全和先天性心脏病的发生率显著增 高。
1945年日本广岛、长崎受原子弹核辐射的胎儿出生后患小头 畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率高达25%。
1950年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。
1960～1962年间沙利度胺作为抗妊娠反应药物应用后，出现 8000例海豹畸形儿，表现为四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼 发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。
发育毒性的危害
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率很低，只 有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国的统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）占31%，着 床前丢失（早早孕丢失）的比例更高。婴儿出生时有严重畸 形的占2%～3%（到1岁时因诊断明确使该比率上升为6%～ 7% ），轻微畸形占14%，低出生体重占7%。1岁前婴儿死亡率 1.4%，神经功能异常占16%～17%。 我国29个省市， 1986～1987年1 234 284例围生儿调查结果， 先天畸形率1.3%。以此推算，我国每年有30万～40万严重先 天畸形儿出生，其中很大比例在一年内死亡。
小结
名词解释： 发育毒理学(developmental toxicology）
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后 直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度 或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
第二节 发育毒理学的基本原理
一、基本概念
现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理 因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形 小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置 颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型 方面比损伤的性质更为重要。
20世纪早期
20世纪早期发现多种环境因素（温度、微生物毒素、药物）可 以干扰鸟、爬虫类、鱼和两栖类的发育。开始人们以为哺乳动 物胚胎对致畸因子具有耐受性，要么直接致死，要么受母体的 保护，对胚胎没什么影响。1935年，Hale首次报道维生素A缺 乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后又有一些研究发 现母体营养缺乏和许多环境因素，如氮芥、锥蓝、激素、抗代 谢药、烷化剂、缺氧和X射线等可以引起哺乳动物畸形。
马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”
美 国 反 应 停 受 害 女 孩
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）
发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直 到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的 各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全 性评价和预防措施提供依据的一门学科。
孕期吸烟也可能引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死亡、 婴儿猝死综合征的危险性增加，学习和行为及注意力障碍，低 出生体重等。
可卡因暴露可引起多种不良发育效应，如胎盘早期剥离、早产 和流产、小脑畸形、异常前脑发育、低出生体重、新生儿异常 睡眠综合征、震颤、泌尿生殖道畸形等。
发育毒理学
在经历了一系列重大事件后，人们对先天 出生缺陷与环境因子之间的关系才有了深 刻的认识，与此同时，发育毒理学也得到 迅速地发展。
发育毒理学的发展简史
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产 或产下“油症儿”。
酒
精
综
ห้องสมุดไป่ตู้重大历史事件
合 征
1969年发现，母亲妊娠18周前服用己烯雌酚，可诱发女性后代 青春期阴道和宫颈透明细胞癌；男性后代则发生附睾囊肿、睾 丸囊性硬结、小阴茎畸形及精子异常等。
1970年Jone等描述了胎儿酒精综合征，包括面部畸形、宫内和 产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍及其他畸形。
第八章 发育毒性及其评价
第一节 概 述 第二节 发育毒理学的基本原理 第三节 发育毒性的作用机制 第四节 发育毒性的评价
目的与要求：
1. 掌握基本概念 2. 掌握Wilson发育毒理学基本原理 3. 了解发育毒性的作用机制 4. 熟悉发育毒性的评价
第一节 概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生 殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直 到衰老都属于发育过程。
发育毒性
developmental toxicity
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前 诱发的任何有害影响。能造成发育毒性的物质称为发 育毒物。
发育毒性的主要表现： 1. 发育生物体死亡 2. 生长改变 3. 结构异常 4. 功能缺陷
发育毒性的主要表现：
1.发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即 死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或 自子宫排出（即自然流产），晚期死亡成为死胎。 2.生长改变：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常 对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓。 3.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。 4.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异 常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力 或视力障碍，生殖功能障碍等。
重大历史事件
1940年澳大利亚发生风疹大流行，次年出生婴儿中先天性白 内障、耳聋、智力发育不全和先天性心脏病的发生率显著增 高。
1945年日本广岛、长崎受原子弹核辐射的胎儿出生后患小头 畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率高达25%。
1950年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。
1960～1962年间沙利度胺作为抗妊娠反应药物应用后，出现 8000例海豹畸形儿，表现为四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼 发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。
发育毒性的危害
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率很低，只 有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国的统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）占31%，着 床前丢失（早早孕丢失）的比例更高。婴儿出生时有严重畸 形的占2%～3%（到1岁时因诊断明确使该比率上升为6%～ 7% ），轻微畸形占14%，低出生体重占7%。1岁前婴儿死亡率 1.4%，神经功能异常占16%～17%。 我国29个省市， 1986～1987年1 234 284例围生儿调查结果， 先天畸形率1.3%。以此推算，我国每年有30万～40万严重先 天畸形儿出生，其中很大比例在一年内死亡。