(完整版)第八章发育毒性及其评价
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另外，有时把子代对某些疾病的易感性增加也归入发育毒 性，如孕期接触己烯雌酚，女性后代易患青春期阴道癌。近年 来提出肥胖和糖尿病等成年疾病的胎源学说更增加了这方面的 例子。
发育毒Baidu Nhomakorabea的危害
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率很低，只 有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国的统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）占31%，着 床前丢失（早早孕丢失）的比例更高。婴儿出生时有严重畸 形的占2%～3%（到1岁时因诊断明确使该比率上升为6%～ 7% ），轻微畸形占14%，低出生体重占7%。1岁前婴儿死亡率 1.4%，神经功能异常占16%～17%。 我国29个省市， 1986～1987年1 234 284例围生儿调查结果， 先天畸形率1.3%。以此推算，我国每年有30万～40万严重先 天畸形儿出生，其中很大比例在一年内死亡。
小结
名词解释： 发育毒理学(developmental toxicology）
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后 直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度 或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
第二节 发育毒理学的基本原理
一、基本概念
现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理 因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形 小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置 颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型 方面比损伤的性质更为重要。
20世纪早期
20世纪早期发现多种环境因素（温度、微生物毒素、药物）可 以干扰鸟、爬虫类、鱼和两栖类的发育。开始人们以为哺乳动 物胚胎对致畸因子具有耐受性，要么直接致死，要么受母体的 保护，对胚胎没什么影响。1935年，Hale首次报道维生素A缺 乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后又有一些研究发 现母体营养缺乏和许多环境因素，如氮芥、锥蓝、激素、抗代 谢药、烷化剂、缺氧和X射线等可以引起哺乳动物畸形。
发育毒性
developmental toxicity
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前 诱发的任何有害影响。能造成发育毒性的物质称为发 育毒物。
发育毒性的主要表现： 1. 发育生物体死亡 2. 生长改变 3. 结构异常 4. 功能缺陷
发育毒性的主要表现：
1.发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即 死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或 自子宫排出（即自然流产），晚期死亡成为死胎。 2.生长改变：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常 对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓。 3.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。 4.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异 常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力 或视力障碍，生殖功能障碍等。
1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产 或产下“油症儿”。
酒
精
综
重大历史事件
合 征
1969年发现，母亲妊娠18周前服用己烯雌酚，可诱发女性后代 青春期阴道和宫颈透明细胞癌；男性后代则发生附睾囊肿、睾 丸囊性硬结、小阴茎畸形及精子异常等。
1970年Jone等描述了胎儿酒精综合征，包括面部畸形、宫内和 产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍及其他畸形。
重大历史事件
1940年澳大利亚发生风疹大流行，次年出生婴儿中先天性白 内障、耳聋、智力发育不全和先天性心脏病的发生率显著增 高。
1945年日本广岛、长崎受原子弹核辐射的胎儿出生后患小头 畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率高达25%。
1950年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。
1960～1962年间沙利度胺作为抗妊娠反应药物应用后，出现 8000例海豹畸形儿，表现为四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼 发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。
马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”
美 国 反 应 停 受 害 女 孩
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）
发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直 到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的 各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全 性评价和预防措施提供依据的一门学科。
发育毒理学的发展简史
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
孕期吸烟也可能引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死亡、 婴儿猝死综合征的危险性增加，学习和行为及注意力障碍，低 出生体重等。
可卡因暴露可引起多种不良发育效应，如胎盘早期剥离、早产 和流产、小脑畸形、异常前脑发育、低出生体重、新生儿异常 睡眠综合征、震颤、泌尿生殖道畸形等。
发育毒理学
在经历了一系列重大事件后，人们对先天 出生缺陷与环境因子之间的关系才有了深 刻的认识，与此同时，发育毒理学也得到 迅速地发展。
第八章 发育毒性及其评价
第一节 概 述 第二节 发育毒理学的基本原理 第三节 发育毒性的作用机制 第四节 发育毒性的评价
目的与要求：
1. 掌握基本概念 2. 掌握Wilson发育毒理学基本原理 3. 了解发育毒性的作用机制 4. 熟悉发育毒性的评价
第一节 概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生 殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直 到衰老都属于发育过程。
发育毒Baidu Nhomakorabea的危害
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率很低，只 有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国的统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）占31%，着 床前丢失（早早孕丢失）的比例更高。婴儿出生时有严重畸 形的占2%～3%（到1岁时因诊断明确使该比率上升为6%～ 7% ），轻微畸形占14%，低出生体重占7%。1岁前婴儿死亡率 1.4%，神经功能异常占16%～17%。 我国29个省市， 1986～1987年1 234 284例围生儿调查结果， 先天畸形率1.3%。以此推算，我国每年有30万～40万严重先 天畸形儿出生，其中很大比例在一年内死亡。
小结
名词解释： 发育毒理学(developmental toxicology）
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后 直到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产 生的各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度 或安全性评价和预防措施提供依据的一门学科。
第二节 发育毒理学的基本原理
一、基本概念
现代实验畸胎学 （19世纪）
现代实验畸胎学始于19世纪初，当时的胚胎学家使用各种物理 因素（震动、倒置、针刺）和化学毒物处理鸡蛋，产生了畸形 小鸡，有神经管缺陷、无脑、脊柱裂、独眼、心脏缺陷、位置 颠倒和联体双胞胎等。他们还注意到作用时间在决定畸形类型 方面比损伤的性质更为重要。
20世纪早期
20世纪早期发现多种环境因素（温度、微生物毒素、药物）可 以干扰鸟、爬虫类、鱼和两栖类的发育。开始人们以为哺乳动 物胚胎对致畸因子具有耐受性，要么直接致死，要么受母体的 保护，对胚胎没什么影响。1935年，Hale首次报道维生素A缺 乏诱导母猪产下突眼和腭裂的畸形后代。此后又有一些研究发 现母体营养缺乏和许多环境因素，如氮芥、锥蓝、激素、抗代 谢药、烷化剂、缺氧和X射线等可以引起哺乳动物畸形。
发育毒性
developmental toxicity
指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前 诱发的任何有害影响。能造成发育毒性的物质称为发 育毒物。
发育毒性的主要表现： 1. 发育生物体死亡 2. 生长改变 3. 结构异常 4. 功能缺陷
发育毒性的主要表现：
1.发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即 死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或 自子宫排出（即自然流产），晚期死亡成为死胎。 2.生长改变：一般指生长迟缓。当胎儿生长发育指标低于正常 对照的均值2个标准差时，可认定为生长迟缓。 3.结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。 4.功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异 常。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才被发现，如听力 或视力障碍，生殖功能障碍等。
1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产 或产下“油症儿”。
酒
精
综
重大历史事件
合 征
1969年发现，母亲妊娠18周前服用己烯雌酚，可诱发女性后代 青春期阴道和宫颈透明细胞癌；男性后代则发生附睾囊肿、睾 丸囊性硬结、小阴茎畸形及精子异常等。
1970年Jone等描述了胎儿酒精综合征，包括面部畸形、宫内和 产后生长迟缓、精神运动和智力发育障碍及其他畸形。
重大历史事件
1940年澳大利亚发生风疹大流行，次年出生婴儿中先天性白 内障、耳聋、智力发育不全和先天性心脏病的发生率显著增 高。
1945年日本广岛、长崎受原子弹核辐射的胎儿出生后患小头 畸形和智力低下，婴儿一年内死亡率高达25%。
1950年日本水俣湾甲基汞中毒发生先天性水俣病。
1960～1962年间沙利度胺作为抗妊娠反应药物应用后，出现 8000例海豹畸形儿，表现为四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼 发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。
马丁·施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”
美 国 反 应 停 受 害 女 孩
浙江某药厂一女工产后100天的女孩 她只有一个半手指（2003）
发育毒理学
developmental toxicology
是研究发育中的生物体从受精卵、妊娠以及出生后直 到性成熟期间，由于暴露于外源性理化因素而产生的 各种发育异常及其机制，为理化因素的危险度或安全 性评价和预防措施提供依据的一门学科。
发育毒理学的发展简史
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学
畸胎学 （古代）
畸胎学是发育毒理学的基础。 畸胎学作为一门描述性科学在文字之前就已经存在了，四大文 明古国都有畸胎的记载。最早可以追溯到公元前6500年土耳其 的联体婴儿石刻。5000年前埃及壁画所描述的唇腭裂和软骨发 育不全等。 当时人们相信出生异常的婴儿是上天的惩罚、星象的反应和未 来的预兆，有的则以为是人和动物之间杂交的结果。随着 16~17世纪生物科学的发展，才逐渐对畸胎有了科学的认识。 William Harvey于1651年提出了发育受阻学说，认为畸形起因 于器官或结构的不完全发育。
孕期吸烟也可能引起不良妊娠结局，包括流产、围生期死亡、 婴儿猝死综合征的危险性增加，学习和行为及注意力障碍，低 出生体重等。
可卡因暴露可引起多种不良发育效应，如胎盘早期剥离、早产 和流产、小脑畸形、异常前脑发育、低出生体重、新生儿异常 睡眠综合征、震颤、泌尿生殖道畸形等。
发育毒理学
在经历了一系列重大事件后，人们对先天 出生缺陷与环境因子之间的关系才有了深 刻的认识，与此同时，发育毒理学也得到 迅速地发展。
第八章 发育毒性及其评价
第一节 概 述 第二节 发育毒理学的基本原理 第三节 发育毒性的作用机制 第四节 发育毒性的评价
目的与要求：
1. 掌握基本概念 2. 掌握Wilson发育毒理学基本原理 3. 了解发育毒性的作用机制 4. 熟悉发育毒性的评价
第一节 概 述
生殖与发育
生殖是对亲代动物而言，从配子生成、受精到胎体分娩是一生 殖过程。 发育主要是对子代而言，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直 到衰老都属于发育过程。