药代动力学第十章 重复给药
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k
)
1 1 e
k
单室血管外给药
R
C SS C1
R
1 1 e
k
ss 2.以 C m in 和 C
1(m in )
的比值表示
单室模型静注给药
X0 1 1 e X0 k e V
k
R
C m in C 1 (m in )
ss
e
k
V
1 1 e
k
单室血管外给药
ka FX 0
R
C m in C 1 (m in )
ss
V (ka k ) 1 e ka FX 0 V (ka k ) (e
(X2)max
=X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k) (X2)min = (X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k =X0(e-k +e-2k) 按此类推得：
(X3)max
=X0+X0(e-k +e-2k) =X0(1+e-k+ e-2k)
(X3)min
t
M e
t
C N （
1 e
n k a k a
1 e
）e
kat
L （
1 e
n
1 e
）e
t
M （
1 e
n
1 e
）e
t
即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t
指数项乘以多剂量函数。
(二）稳态血药浓度
静脉注射给药
重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是 一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因
此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一
个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓 度水平，即平均稳态血药浓度。
定义与表达式
指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即 t=0~内)，血药浓度曲线下的面积，除以时间间隔所得 的商值，即：
0 nk nka
Cn
多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。
等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以多 剂量函数。
例题
• 氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度F为0.5， 吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2为 1.2h，表观分布容积为0.154L/kg。临床治 疗时，一般成人（体重按65kg计算）每6h 口服0.5g，多次给药后，求：从开始给药的 第38h的血药浓度是多少？
单剂量静脉注射给药，AUC等于
0
C dt ＝
0
X0 V
e
－ kt
dt ＝
X0 kV
所以
0
C ss d t ＝ C d t ＝ 0
X0 kV
单室模型药物，多剂量静注给药达稳态
后，一个周期内的AUC等于单剂量给药 的AUC。
平均稳态血药浓度 C
0
ss
C ss
C ss d t
C ss A （
1 1 e
）e
t
B （
1 1 e
）e
t
血管外给药
CN （
1 1 e
）e k
a
kat
L （
1 1 e
）e
t
M（
1 1 e
）e
t
五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度
第二节 平均稳态血药浓度
(Average Steady State Concentration)
1 -e
-n k τ -k τ
1 -e
(X n ) m in = X 0 ·
1 -e
-n k τ - kτ
·e
- kτ
1 -e
（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系
体内药量与时间的关系式
Xn X0 1 e
n k k
1 e
e
kt
X0 1 e kt Cn e k V 1 e
上式经变换得
FX 0 V
0 .6 9 3 t 1 ／2
C ss
＝
FX 0 V
t1 / 2 1 .4 4
平均稳态药量
X ss F X 0
t1 / 2 1 .4 4
二、双室模型平均稳态血药浓度
一、静脉注射给药平均稳态血药浓度
0
多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。
（三）稳态最大血药浓度与达峰时
将上式求一阶导数得
k（1 － e ） a t m a x＝ lg － k a k a－ k ） k （1 － e 2 .3 0 3
此为血管外给药稳态时的达峰时间。
－ k
பைடு நூலகம்
而单剂量血管外给药达峰时间为
1
(
0
Le
t t
1 e
Me
t t
1 e
Ne
kat kat
1 e
)dt
FX
0
V c k 1 0
FX 0 V
由此可见，不论是但是还是双室模型，不
论是静脉注射还是血管外给药，均可用单 剂量给药后的AUC来估算平均稳态血药浓 度。
第三节
为第n次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与
n k
时间的关系。 等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间 关系式乘以多剂量函数。
例子
患者，男性，46岁，体重65kg，因细菌感染到 医院就医，医生建议每6h静脉注射某抗生素一 次，剂量为500mg。由说明书获知，该抗生素 具有单室模型特征，消除半衰期为4h，表观分 布容积为0.385L﹒kg-1。
＝
C dt
0
＝
X0 kV
可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度
的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过 调节X0和τ来进行给药方案的设计。
对上式进行变换得：
C s s＝ X0 kV
＝
t1 / 2 1 .4 4 0 .6 9 3 V V
X0
达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数fss。
f ss ( n )
Cn C ss
C0 C0
1 e
nk k
1 e 1 1 e
e e
kt
kt
k
1 e
nk
f ss ( n ) 1 e
n k
0 .6 9 3 t1/ 2
n
等于给药剂量的1.44倍。
二、血管外给药平均稳态血药浓度
多剂量血管外给药 C s s
C ss
0 C s s d t
＝
1
0
k t e kt e a k 1－ ek V (ka k ) 1－ e a
ka FX 0
dt
经积分得
C ss ＝ FX 0 kV
t m a x＝ 2 .3 0 3 k a－ k lg ( ka k )
将tmax表达式代入Css得稳态最大血药浓度：
k a F X 0 e m ax e a m ax ss C m a x＝ ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e
kt
k t
重复给药体内药量的蓄积、
血药浓度的波动
一、重复给药体内药量的蓄积
蓄积程度用蓄积系数来表示，用R来表示。可用 以下几种方式进行计算。
1.以
C ss
和
C1
的比值表示
单室模型静注给药
X
0
R
C SS C1
1
0
kV X 0 kt e dt V
X0 V k X0 V k (1 e
第十章 重复给药
Multiple Administration
第一节 重复给药的血药浓度
一、单室模型静脉注射
(一）多剂量函数
第一次静注时最大药量(X1)max 为
(X1)max=X0 如给药间隔时间为时，体内药量达到最低值 （X1)min ,
(X1)min=X0e-k
第二次静注剂药，则药量迅即增高到(X2)max ,
（四）稳态最小血药浓度
当
t
时，即为 C
ss m in
k
e k k aF X 0 e a ss C m in＝ ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e
四、双室模型重复给药
（一）重复给药血药浓度与时间的关系
1.静脉注射给药
单剂量 多剂量
1
（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度
X0 V 1 1 e
k
( C ss ) m ax
( C ss ) m in
X0 V
1 1 e
k
e
k
例
某抗生素的消除半衰期为3h，表观分布
容积相当于体重的20%。其治疗浓度范 围为5~15ug/ml。当血药浓度高于 20ug/ml时可观察到不良反应。设计合 理的给药方案（多次静脉注射），使血 药浓度恰好保持在5~15ug/ml。
双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度
C ss
0 C s s d t
1
(
0
Ae
t
1 e
Be
t
1 e
)dt
X0 V c k 1 0
X0 V
二、血管外给药平均稳态血药浓度
双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度
C ss
0
C ss d t
r =1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k
式r乘以e-k得 ：
r. e-k =e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k＋ e-nk
上两式相减得：
r-r e-k= 1- e-nk
1 e
n k k
r
1 e
r称为多剂量函数
(X n ) m a x = X 0 ·
C A e
n
t
B e
t
C A （
1 e
1 e
）e
t
B （
1 e
n
1 e
）e
t
即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t指数项乘
以多剂量函数。
2.血管外给药
单剂量
多剂量
C N e
kat
L e
= X0(1+e-k+ e-2k)e-k=X0 (e-k +e-2k+ e-3k)
第n次给药时：
(Xn)max =X0(1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k)
(Xn)min = X0(e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k+ e-nk )
设上式中的
坪幅
• 指稳态血药浓度波动的幅度。
X0 V (1 e
k
C m a x C m in
ss ss
)
X0 V (1 e
k
e )
k
ss ss
X0 V
X m ax X m in X 0
可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。
(五）达坪分数fss (Fraction of steady state concentration)
1 e
解出
n 3 .3 2 t1 / 2 lg (1 f s s )
此为达坪分数所需要的时间。
二、单室模型血管外给药
1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系
1－ e 1－ e kat kt e e ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
0
C ss
C ss d t
注意： C
ss
不是 C ss
m ax
与 C ss
m in
的算术平均值。
一、静脉注射平均稳态血药浓度
多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时 间曲线下的面积AUC为：
0
e kt d t ＝ C s s d t ＝ 0 V 1 e k
X0
1
X0 kV
（二）稳态血药浓度
1 － e nk kt 1 － e a k a t l im C n ＝ lim e e k ka x x V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
0 nk
所以
1 1 ka t kt C s s＝ e e k ka V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
X0
t1 / 2
平均稳态药量
X ss
X ss X 0
t1 / 2 1 .4 4
当 t 1 / 2＝ 时，C s s 和 X ss 分别为
C ss ＝
X0 V
1 .4 4 ＝1 .4 4 C 0
X ss 1 . 4 4 X 0
因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量
问：
1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药 浓度的比值是多少？ 2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少？
（三）稳态血药浓度
由于
X0 1 e kt Cn e k V 1 e
n k
所以，当n充分大， e
nk
0
·e
-k t
= C 0· C ss -k τ 1 -e n ∞
)
1 1 e
k
单室血管外给药
R
C SS C1
R
1 1 e
k
ss 2.以 C m in 和 C
1(m in )
的比值表示
单室模型静注给药
X0 1 1 e X0 k e V
k
R
C m in C 1 (m in )
ss
e
k
V
1 1 e
k
单室血管外给药
ka FX 0
R
C m in C 1 (m in )
ss
V (ka k ) 1 e ka FX 0 V (ka k ) (e
(X2)max
=X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k) (X2)min = (X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k =X0(e-k +e-2k) 按此类推得：
(X3)max
=X0+X0(e-k +e-2k) =X0(1+e-k+ e-2k)
(X3)min
t
M e
t
C N （
1 e
n k a k a
1 e
）e
kat
L （
1 e
n
1 e
）e
t
M （
1 e
n
1 e
）e
t
即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t
指数项乘以多剂量函数。
(二）稳态血药浓度
静脉注射给药
重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是 一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因
此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一
个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓 度水平，即平均稳态血药浓度。
定义与表达式
指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即 t=0~内)，血药浓度曲线下的面积，除以时间间隔所得 的商值，即：
0 nk nka
Cn
多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。
等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以多 剂量函数。
例题
• 氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度F为0.5， 吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2为 1.2h，表观分布容积为0.154L/kg。临床治 疗时，一般成人（体重按65kg计算）每6h 口服0.5g，多次给药后，求：从开始给药的 第38h的血药浓度是多少？
单剂量静脉注射给药，AUC等于
0
C dt ＝
0
X0 V
e
－ kt
dt ＝
X0 kV
所以
0
C ss d t ＝ C d t ＝ 0
X0 kV
单室模型药物，多剂量静注给药达稳态
后，一个周期内的AUC等于单剂量给药 的AUC。
平均稳态血药浓度 C
0
ss
C ss
C ss d t
C ss A （
1 1 e
）e
t
B （
1 1 e
）e
t
血管外给药
CN （
1 1 e
）e k
a
kat
L （
1 1 e
）e
t
M（
1 1 e
）e
t
五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度
第二节 平均稳态血药浓度
(Average Steady State Concentration)
1 -e
-n k τ -k τ
1 -e
(X n ) m in = X 0 ·
1 -e
-n k τ - kτ
·e
- kτ
1 -e
（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系
体内药量与时间的关系式
Xn X0 1 e
n k k
1 e
e
kt
X0 1 e kt Cn e k V 1 e
上式经变换得
FX 0 V
0 .6 9 3 t 1 ／2
C ss
＝
FX 0 V
t1 / 2 1 .4 4
平均稳态药量
X ss F X 0
t1 / 2 1 .4 4
二、双室模型平均稳态血药浓度
一、静脉注射给药平均稳态血药浓度
0
多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系。
（三）稳态最大血药浓度与达峰时
将上式求一阶导数得
k（1 － e ） a t m a x＝ lg － k a k a－ k ） k （1 － e 2 .3 0 3
此为血管外给药稳态时的达峰时间。
－ k
பைடு நூலகம்
而单剂量血管外给药达峰时间为
1
(
0
Le
t t
1 e
Me
t t
1 e
Ne
kat kat
1 e
)dt
FX
0
V c k 1 0
FX 0 V
由此可见，不论是但是还是双室模型，不
论是静脉注射还是血管外给药，均可用单 剂量给药后的AUC来估算平均稳态血药浓 度。
第三节
为第n次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与
n k
时间的关系。 等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间 关系式乘以多剂量函数。
例子
患者，男性，46岁，体重65kg，因细菌感染到 医院就医，医生建议每6h静脉注射某抗生素一 次，剂量为500mg。由说明书获知，该抗生素 具有单室模型特征，消除半衰期为4h，表观分 布容积为0.385L﹒kg-1。
＝
C dt
0
＝
X0 kV
可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度
的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过 调节X0和τ来进行给药方案的设计。
对上式进行变换得：
C s s＝ X0 kV
＝
t1 / 2 1 .4 4 0 .6 9 3 V V
X0
达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数fss。
f ss ( n )
Cn C ss
C0 C0
1 e
nk k
1 e 1 1 e
e e
kt
kt
k
1 e
nk
f ss ( n ) 1 e
n k
0 .6 9 3 t1/ 2
n
等于给药剂量的1.44倍。
二、血管外给药平均稳态血药浓度
多剂量血管外给药 C s s
C ss
0 C s s d t
＝
1
0
k t e kt e a k 1－ ek V (ka k ) 1－ e a
ka FX 0
dt
经积分得
C ss ＝ FX 0 kV
t m a x＝ 2 .3 0 3 k a－ k lg ( ka k )
将tmax表达式代入Css得稳态最大血药浓度：
k a F X 0 e m ax e a m ax ss C m a x＝ ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e
kt
k t
重复给药体内药量的蓄积、
血药浓度的波动
一、重复给药体内药量的蓄积
蓄积程度用蓄积系数来表示，用R来表示。可用 以下几种方式进行计算。
1.以
C ss
和
C1
的比值表示
单室模型静注给药
X
0
R
C SS C1
1
0
kV X 0 kt e dt V
X0 V k X0 V k (1 e
第十章 重复给药
Multiple Administration
第一节 重复给药的血药浓度
一、单室模型静脉注射
(一）多剂量函数
第一次静注时最大药量(X1)max 为
(X1)max=X0 如给药间隔时间为时，体内药量达到最低值 （X1)min ,
(X1)min=X0e-k
第二次静注剂药，则药量迅即增高到(X2)max ,
（四）稳态最小血药浓度
当
t
时，即为 C
ss m in
k
e k k aF X 0 e a ss C m in＝ ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e
四、双室模型重复给药
（一）重复给药血药浓度与时间的关系
1.静脉注射给药
单剂量 多剂量
1
（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度
X0 V 1 1 e
k
( C ss ) m ax
( C ss ) m in
X0 V
1 1 e
k
e
k
例
某抗生素的消除半衰期为3h，表观分布
容积相当于体重的20%。其治疗浓度范 围为5~15ug/ml。当血药浓度高于 20ug/ml时可观察到不良反应。设计合 理的给药方案（多次静脉注射），使血 药浓度恰好保持在5~15ug/ml。
双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度
C ss
0 C s s d t
1
(
0
Ae
t
1 e
Be
t
1 e
)dt
X0 V c k 1 0
X0 V
二、血管外给药平均稳态血药浓度
双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度
C ss
0
C ss d t
r =1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k
式r乘以e-k得 ：
r. e-k =e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k＋ e-nk
上两式相减得：
r-r e-k= 1- e-nk
1 e
n k k
r
1 e
r称为多剂量函数
(X n ) m a x = X 0 ·
C A e
n
t
B e
t
C A （
1 e
1 e
）e
t
B （
1 e
n
1 e
）e
t
即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t指数项乘
以多剂量函数。
2.血管外给药
单剂量
多剂量
C N e
kat
L e
= X0(1+e-k+ e-2k)e-k=X0 (e-k +e-2k+ e-3k)
第n次给药时：
(Xn)max =X0(1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k)
(Xn)min = X0(e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k+ e-nk )
设上式中的
坪幅
• 指稳态血药浓度波动的幅度。
X0 V (1 e
k
C m a x C m in
ss ss
)
X0 V (1 e
k
e )
k
ss ss
X0 V
X m ax X m in X 0
可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。
(五）达坪分数fss (Fraction of steady state concentration)
1 e
解出
n 3 .3 2 t1 / 2 lg (1 f s s )
此为达坪分数所需要的时间。
二、单室模型血管外给药
1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系
1－ e 1－ e kat kt e e ka k V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
0
C ss
C ss d t
注意： C
ss
不是 C ss
m ax
与 C ss
m in
的算术平均值。
一、静脉注射平均稳态血药浓度
多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时 间曲线下的面积AUC为：
0
e kt d t ＝ C s s d t ＝ 0 V 1 e k
X0
1
X0 kV
（二）稳态血药浓度
1 － e nk kt 1 － e a k a t l im C n ＝ lim e e k ka x x V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
0 nk
所以
1 1 ka t kt C s s＝ e e k ka V (ka k ) 1－ e 1－ e k aF X
X0
t1 / 2
平均稳态药量
X ss
X ss X 0
t1 / 2 1 .4 4
当 t 1 / 2＝ 时，C s s 和 X ss 分别为
C ss ＝
X0 V
1 .4 4 ＝1 .4 4 C 0
X ss 1 . 4 4 X 0
因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量
问：
1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药 浓度的比值是多少？ 2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少？
（三）稳态血药浓度
由于
X0 1 e kt Cn e k V 1 e
n k
所以，当n充分大， e
nk
0
·e
-k t
= C 0· C ss -k τ 1 -e n ∞