阿片受体对呼吸功能影响的研究进展
阿片受体最新研究进展
阿片受体最新研究进展彭丹晖;邓玲燕【摘要】作为一类经典镇痛药物,阿片类药物广受医学界关注.除了疼痛调制和成瘾,阿片受体还广泛参与各种生理以及病理活动.阿片受体是体内最错综复杂的神经递质系统.3种不同的阿片受体通过在大脑及其他器官的交叉分布调节着阿片类药物的功能作用.由于目前阿片受体在大脑内的功能尚未清楚,以至于阿片类药物更为广泛的临床应用受限.随着人类对阿片受体亚型及晶体结构的发现及了解,阿片类药物的使用范围将会更广泛,应用效果将会更精准.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)024【总页数】4页(P4444-4447)【关键词】阿片受体;阿片受体亚型;晶体结构;异聚体【作者】彭丹晖;邓玲燕【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R338自20世纪70年代发现阿片受体以来，阿片类药物的药理学特性已得到充分阐述，在临床镇痛治疗中，阿片类药物主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛。
由于阿片类药物存在着恶心呕吐、便秘、瘙痒等诸多不良反应，因此限制了其临床的广泛应用，阿片类药物致兴奋性更是导致毒品泛滥的原因,且其生物学特性及实际功能的分子基础尚未能阐明清楚。
由于阿片受体结构功能的研究具有重大的意义，现对阿片受体结构功能以及临床应用进行综述。
阿片受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成，还能由各种肽类激活产生，是一类具有7个跨膜区域的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)，不同受体间大约有60%的氨基酸结构相同(主要在跨膜结构)。
经典阿片受体主要包括μ阿片受体(Mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(Delta opioid receptor，DOR)和κ阿片受体(Kappa opoid receptor,KOR)三类。
内源性痛敏肽是阿片受体家族的第4个成员，由于它的发现相对较晚，因此被称为阿片受体样受体(opioid receptor like 1-Nociceptin，ORL1)。
调节阿片受体mor胞内信号转导的分子机制研究进展
元对神经递质信号的转导。MOR 通过腺苷酸环化 酶抑制 G 蛋白家族 (G i/o) 发出信号，其通过激活 G 蛋白偶联内流钾通道，并抑制电压门控钙通道来 介导下游信号的转导。
一、调节 MOR 信号转导的蛋白质 与 其 他 GPCR 一 样，MOR 的 信 号 转 导 主 要 受 G 蛋 白 信 号 转 导 调 节 蛋 白 (Regulators of G protein signaling, RGS)、G 蛋 白 偶 联 受 体 激 酶 (G protein-coupled receptor kinase, GRK)、β- 抑 制 蛋 白 (βarrestin) 等影响。 1. G 蛋白信号转导调节蛋白 RGS 是 MOR 信号转导中最重要的调节蛋白。 RGS 中由 120 个氨基酸组成的结构域可以作用于与 GTP 结合的 Gα 亚基，加快其 GTP 的水解速率。哺 乳动物 RGS 家族由大约四十种蛋白质组成，分为九
阿片类药物成瘾性的产生密切相关。虽然 DOR 和 KOR 也与阿片类药物的镇痛作用相关，但阿片类药 物的镇痛作用主要通过 MOR 介导 [1]。
MOR 的镇痛作用主要通过 G 蛋白跨膜运输，G 蛋白通常是指细胞膜上的 G 蛋白异源三聚体，这种 蛋白质由 α、β、γ 三种亚基构成，后两种被称为 β-γ 复合物。目前，已经在哺乳动物中发现了 16 个不 同的 α 亚基家族成员，5 个不同的 β 亚基家族成员 和 11 个不同的 γ 亚基家族成员 [2]。
逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药
逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药成颖;席宏杰【摘要】阿片类药物引起的呼吸抑制是临床常见严重问题。
通常采用阿片受体拮抗药纳洛酮逆转呼吸抑制，但同时也会抵消镇痛效果。
近年来，可以选择性逆转阿片类药物引起的呼吸抑制而保留镇痛作用的新药不断出现，该文对该类新药研究进展进行综述。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(000)003【总页数】3页(P279-281)【关键词】阿片类药物;呼吸抑制;镇痛作用【作者】成颖;席宏杰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，黑龙江麻醉与危重病学重点实验室，哈尔滨 150086;哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，黑龙江麻醉与危重病学重点实验室，哈尔滨 150086【正文语种】中文【中图分类】R971.2·药学进展·DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.03.016阿片类药物是当前治疗术后中、重度疼痛及麻醉诱导和术中维持最常用的麻醉性镇痛药，这类药物通过激动体内阿片受体发挥镇痛、镇静等药理作用。
但随着阿片类药物的普遍推广、应用，越来越多的不良反应被人们所熟知，如恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制(opioid-induced respiratory depression，OIRD)等，尤以OIRD最严重。
在人体，阿片类药物作用于μ受体，通过对脑干呼吸中枢的直接作用，产生剂量依赖性呼吸抑制。
许多因素可影响阿片类药物所致呼吸抑制的程度及持续时间，如阿片类药物的理化性质、药物剂量、给药途径、作用部位药物浓度上升速度、基础疾病、遗传因素、性别等[1]。
目前，临床上多用纳洛酮拮抗OIRD，但纳洛酮会降低甚至抵消阿片类药物的镇痛作用，且由于其半衰期短(消除半衰期为15～20 min[2])，单次注射纳洛酮可能导致再次麻醉。
近年来，选择性逆转OIRD的药物越来越受到关注，这些药物通过非阿片受体系统发挥作用，在不影响镇痛效果的前提下，不仅可以恢复呼吸至可接受的水平，甚至还可预防OIRD。
阿片受体及阿片肽研究进展_
的表达下降和受体的内吞[ 11 ]。受体的下调可能是机 体对长期应用吗啡的一种适应性调节, 但这种下调将 导致内源性阿片肽系统的功能发生紊乱。所以, 在停 用吗啡或应用拮抗剂以后, 大鼠表现出一系列的戒断 症状。而受体的下调与基因表达的下降有关。 1. 4 阿片受体与循环休克
2 阿片受体 2. 1 阿片受体的发现
1992年, K iffer和 Evens 分别应 用放射性配体 结合筛选分析方法, 从 NG108215 细胞株中克隆了 小鼠脑的 阿片受体, 其由 372 个氨基酸组成, 相对 分子量 约为 40KD, 在氨 基端有 两个糖 基化 位点。 1993年, Eukuda等从大鼠 脑中克隆的 阿片受体 也由 372个氨基酸组成, 与小鼠 受体有 97% 的同 源性。 1994 年, K napp 等 [ 15] 克隆出的人的 阿片受 体, 同样由 372 个氨基酸组成, 与小鼠和大鼠的 受 体有 93% 的同源性。人的 受体 mRNA 主要分布 于皮质、嗅球、海马、基底神经节、杏仁核和下丘脑。 但不管克隆出的 阿片受体来源于何种种属, 它们 对 阿片受体激动剂和拮抗剂都表现出很高的亲和 力 [ 16] 。克隆的 受体与天然的 受体具有相同的 特征, 对甲啡肽和亮啡肽的亲和力大于强啡肽, 与 型选择性配体的亲和力很高, 对纳洛酮的亲和力很 低, 能够 介 导 埃托 啡 和 DPDPE ( T yr - D - Phe G ly- D- Phe) 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 并且这 种抑制可以被纳洛酮阻断 [ 17] 。 受 体的内源性配 体是脑啡肽, 有不太明显的镇痛作用, 参与了缺血预 适应的心脏保护作用。体内药理实验证明, 阿片
评价纳美芬拮抗阿片类药物术后呼吸抑制的效果
例 患者作为研究对象 ， 根据治疗方式 的不 同 ， 分为观察组和对
照组各 ６ ０例。观察组 中男 ２ ２例 ， 女３ ８例 ， 年龄 １ ９—６ ３岁 ， 平均（ ４ ８ ． ２±３ ． ５ ） 岁， 平 均体重 （ ５ ８ ． ２±８ ． ６ ） ｋ ｇ ； 对照组 中男
２ ４例 ， 女３ ６例 ， 年龄 ２ ０— ６ ４岁 ， 平均 （ ４ ７ ． ９±３ ． ６ ） 岁， 平 均体 重（ ５ ９ ． ６± ９ ． ２ ） ｋ ｇ 。两组 患者在 性别 、 年龄 、 体重 等基本 资料 方 面未呈现出 明显差异 （ Ｐ＞ ０ ． ０ ５ ） ， 证 明研 究具 备一定 的 可
２ 结 果
２ ． １ 睁眼时间 、 恢复指令 时间以及拔管 时间对 比 ０ ． ０ ５ ） ， 不具备统计学意义 （ 见表 １ ） 。
观察组 患
者 临床 指 标 和 对 照 组 患 者 相 比 未 呈 现 出 明 显 差 异 （ Ｐ＞
表１ 两组患者睁眼时间 、 恢复指令时间以及 拨管时间对 比 （ ａｉ ｒ ｎ 。 Ｘ
比性 。
１ ． ２ 纳入标准
ห้องสมุดไป่ตู้
选择 阿 片类药 物 复合麻 醉 、 手 术 时 间低 于
３ ｈ的非肝 脏 、 肾脏 以及神 经外 科手 术 的择 期患 者 ， 患者 在手 术结束 后存 在无 肌 肉药物残留作用 的呼吸抑制 。 排 除哺乳 以及妊娠期 妇女 ， 使用影响神经传导 的药物 ， 有
Ｓ ｔ ｒ ａ ｉ ｔ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｖｏ ｌ ２ ９ Ｎｏ ． ５ ２ ０ １ ７
评 价纳 美 芬 拮抗 阿片类 药 物术 后 呼 吸抑 制 的效 果
新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制
新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制高翔;樊永正;代威;雍政;苏瑞斌【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2022(36)1【摘要】目的评价新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吃恶唑丙酸(AMPA)受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制效应,并探讨其可能的作用机制。
方法 (1) SD大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg^(-1)建立呼吸抑制模型,15 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg^(-1)(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠肺功能参数[每分钟通气量(MV)、呼吸频率(RF)和呼吸气道阻力(EP)]。
(2)大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg^(-1)建立呼吸抑制模型,5 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg^(-1)(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠动脉血气参数[氧分压(p O;)、二氧化碳分压(p CO;)和血氧饱和度(s O;)]变化。
(3)大鼠ip给予20%羟丙基-β-环糊精作为溶剂对照组、ip给予LCX001 20 mg·kg^(-1)作为LCX001对照组、iv给予TH-030418 20μg·kg^(-1)作为模型组和ip给予LCX001 20 mg·kg^(-1)15 min后再iv给予TH-030418 20μg·kg^(-1)作为模型+LCX001预防组,并采用脑微透析法测定清醒大鼠海马脑区内谷氨酸(Glu)的含量变化。
结果 (1)呼吸抑制模型组大鼠在给予TH-030418后2.5 min MV和RF显著下降(P<0.01),EP显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX001 20 mg·kg^(-1)治疗组在给予TH-030418后22.5 min MV和RF显著升高(P<0.05),在给予TH-030418后47.5 min EP显著降低(P<0.05)。
阿片类药物应用于中、重度癌痛治疗的研究进展
万方数据
７４４
有关，是疼痛强度增加的结果，尤其是晚期癌痛病人较为常 见。ｚｅ舷Ⅲ１认为，大多数耐受性问题是由于不恰当的给药方 式造成的，由于给药间隔时间不规则和允许疼痛反复出现，以 至需增加剂量方可产生有效的镇痛效果，只要按时给药，避免 疼痛再现，并不会产生耐受性。近年来，大量研究表明兴奋性
素的影响，肿瘤患者的疼痛仅有４ｌ％能够得到有效的缓解，晚 期癌痛病人仅有２５％可以得到有效的缓解‘¨。因此，癌痛治 疗事业仍然面临着诸多问题，任重道远。癌痛治疗的意义远 远超出了疼痛减轻本身，为了能使癌痛患者在无痛和没有其 他痛苦的情况下安度最后岁月，我们仍需努力。 参考文献
７４２
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１—２９９
ｂｉｔＩ眦ｌ等¨３１报告，小剂量纳洛酮应用可减少阿片类药物的用
量，增强其镇痛效能，并对耐受阿片类药物者同样有效。高明 龙等¨４’的动物实验结果显示，能够增强吗啡镇痛效能的纳洛 酮有一个剂量范围，高于上限则拮抗吗啡的镇痛效能，低于下 限则起不到增强作用。因此，对于二者联合应用的比例关系 及作用机制、复方合剂的开发等问题，还有待进一步深入研 究。 ２．４新治疗模式的探索和应用 随着阿片类新药物的出现。
４｛１７—４８９．
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阿片受体研究进展
阿片受体研究进展上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。
1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。
吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。
通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。
后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。
δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。
经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。
最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。
有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。
本文着重介绍阿片受体研究进展。
一．经典阿片受体三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。
这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。
这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。
例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。
然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。
阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。
这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。
其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。
舒芬太尼临床应用与研究进展
芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响
芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响阿片类药物引起呼吸抑制的药理学基础1.1 阿片受体与呼吸功能阿片受体是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片类物质镇痛等药理学作用的受体。
自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体，这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区等。
经典的阿片受体可分为μ、δ、κ 3种类型，不同类型受体有不同的存在位点及生理作用。
三种受体均属于G蛋白偶联受体家族，该类受体具有相同的基本结构：一个细胞外氨基端区域，七个跨膜域以及一个细胞内羧基端尾区。
其中，μ受体对呼吸的抑制作用最为肯定，研究的也最多。
它位于脊髓以上水平，广泛分布于中枢神经系统，尤其是边缘系统、纹状体、下丘脑、中脑导水管周围灰质区，被激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用。
Matthes[1]等报道，给予镇痛剂量吗啡（6mg/kg）野生型小鼠出现呼吸频率下降，而MOR （μ受体的分子生物学命名）缺失小鼠没有改变。
MOR缺失小鼠使用极高剂量（1600mg/kg）的吗啡出现死亡时也无典型的呼吸抑制[2]。
人的μ受体DNA位于第6号染色体的q24-25和第3号染色体的q26[3]，与大鼠的μ受体有95%的同源性，含有400个氨基酸残基。
在中脑、纹状体和丘脑中可以观察到高水平的μ受体mRNA的表达，而脑皮层则表达量很低。
Pasternak等用3H标记放射性配基进行受体结合研究实验，发现纳洛酮能抑制放射性配基结合于μ1受体结合位点。
体内研究表明，其能够选择性拮抗吗啡诱导的镇痛反应，不能对抗呼吸抑制和躯体依赖作用，因此提出μ型受体可能存在μ1、μ2两个亚型。
μ1受体主要作用是镇痛，镇静，使心率减慢；μ2受体则与呼吸抑制，欣快感和生理依赖性相关。
δ受体调控通过调节或拮抗μ受体所致的呼吸抑制而发挥其调节呼吸的功能。
而主要分布于大脑皮质的κ受体对呼吸功能影响较小。
人体解剖生理学课程中关于阿片受体的分布和生理机能
人体解剖生理学课程中，阿片受体的分布和生理机能是一个重要而复杂的主题。
阿片受体是位于人体各种细胞和组织中的受体蛋白，对神经系统、内分泌系统和免疫系统等起着重要的调节作用。
了解阿片受体的分布和生理机能，对于理解人体的疼痛感知、情绪调节和免疫功能等方面具有重要意义。
阿片受体分布的广度和深度值得我们深入探讨，这也是人类对于自身生理机能的一种认知，因此我们应该重视人体解剖生理学课程中关于阿片受体的学习。
在不同的组织和器官中，阿片受体的分布具有差异性，这种差异性决定了阿片受体对生理功能的调节作用也是多样化的。
从神经系统到内分泌系统，再到免疫系统，阿片受体在不同组织中的分布都有其独特的特点，深入了解这种分布对于我们理解它的生理机能至关重要。
在人体解剖生理学课程中，我们学习到了阿片受体在中枢神经系统中的分布，它在脑部的不同区域中具有不同密度的分布，如在皮层、基底神经节和脑干等区域均存在着阿片受体。
阿片受体的这种分布情况不仅决定了阿片类药物在大脑中的作用方式和强度，还涉及到疼痛感知、情绪调节和认知功能等方面的调节作用。
阿片受体在迷走神经系统以及脊髓和外周神经系统中的分布，也在调节呼吸、消化、循环和疼痛感知方面发挥着重要作用。
在内分泌系统中，阿片受体同样分布广泛，包括下丘脑、垂体和各种内分泌腺体中均存在阿片受体。
阿片受体通过调节内分泌激素的分泌和释放，对体内的内分泌平衡和代谢调节具有重要作用。
阿片受体在调节疼痛感知、饥饿和饱腹感、性激素水平等方面发挥着重要调节作用。
免疫系统是阿片受体分布的又一个重要领域，它在免疫细胞和免疫组织中广泛分布。
阿片受体通过调节免疫细胞的活动、细胞因子的释放以及免疫反应的强度和范围等机制，对于免疫系统的平衡和调节起着关键作用。
阿片受体的分布情况也与疼痛感知、免疫抑制和免疫调节等方面密切相关。
总结回顾，人体解剖生理学课程中关于阿片受体的分布和生理机能，涉及到了神经系统、内分泌系统和免疫系统等多个方面，它的广度和深度需要我们深入学习和理解。
地佐辛和芬太尼用于甲状腺术后镇痛对呼吸的影响
地佐辛和芬太尼用于甲状腺术后镇痛对呼吸的影响黄剑【摘要】目的针对甲状腺术后患者采用等效剂量地佐辛与芬太尼镇痛对其呼吸的影响进行分析研究.方法收集40例甲状腺手术患者有关资料,按照采用地佐辛与芬太尼将患者分为两组,术后患者首次有疼痛感时分别进行0.15 mg/kg地佐辛或1.5μg/kg芬太尼静脉注入.对患者用药前后的情况进行记录并进行VAS评分及BCS评分.结果用药后两组患者VAS、BCS评分差异不具有统计学意义(P>0.05).两组患者的血氧饱和度在用药后10、20 min与用药前相比降低明显,芬太尼组患者比地佐辛组患者低(P<0.05),芬太尼组中有2例血氧饱和度低于90％的患者.结论与芬太尼相比,在甲状腺术后应用地佐辛等效剂量镇痛抑制呼吸的作用较弱.【期刊名称】《中国继续医学教育》【年(卷),期】2018(010)025【总页数】3页(P60-62)【关键词】甲状腺手术;术后镇痛;地佐辛;芬太尼;呼吸影响;初步探讨【作者】黄剑【作者单位】湖北省襄阳市襄州区人民医院手术室,湖北襄阳 441001【正文语种】中文【中图分类】R614甲状腺肿瘤在临床中主要有良、恶性两种，良性分为甲状腺囊肿和腺瘤。
恶性肿瘤几乎全部属于原发性甲状腺癌，很少有恶性淋巴瘤及转移瘤。
2/3的甲状腺癌为乳头状癌，在年轻人中多发，女性患病率高于男性，恶性程度不高，生长相对较慢，主要是淋巴结转移，通过手术方法进行治疗后，可能明显延长患者生存期。
本文针对甲状腺术后患者采用等剂量地佐辛与芬太尼镇痛对其呼吸的影响进行分析研究，为提高临床用药的准确性提供一定的借鉴。
1 资料与方法1.1 一般资料收集2014年7月—2016年7月择期实施甲状腺双侧次全切除手术的40例患者有关资料，采取Ⅰ或Ⅱ级麻醉，患者年龄在22～67岁，平均年龄（56.2±4.3）岁。
患者具有正常心肺功能，不存在滥用无阿片类药物史，对镇痛评分正确理解。
κ阿片受体中枢副作用评价方法和发生机制研究进展
κ阿片受体中枢副作用评价方法和发生机制研究进展马艳; 刘景根; 王瑜珺【期刊名称】《《中国药理学通报》》【年(卷),期】2019(035)011【总页数】4页(P1501-1504)【关键词】疼痛; 镇痛药; 阿片受体; κ受体激动剂; 中枢副作用; 烦躁不安【作者】马艳; 刘景根; 王瑜珺【作者单位】上海大学生命科学学院上海 200444; 中国科学院上海药物研究所受体结构与功能重点实验室上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R322.81; R392.11; R441.1; R971.1; R971.2疼痛是患者就医的最起始信号，其中包括炎性疼痛、神经疼痛和癌症晚期患者经受的癌痛等。
疼痛影响的患者甚至超过糖尿病、心血管病和肿瘤患者之和。
以吗啡为代表的μ阿片受体激动剂是临床治疗中、重度疼痛的主要镇痛药，但此类药物会引起用药欣快感、耐受和呼吸抑制等副作用，存在成瘾、药物滥用和死亡的高用药风险[1]。
因此，寻找安全有效、副作用小的新型潜在镇痛化合物是当务之急。
为避免μ阿片类镇痛药物介导的副作用，长期以来κ受体激动剂都是新型镇痛药物的一个重要研究方向。
1 以κ阿片受体为靶标的代表药物κ阿片受体激动剂可以有效缓解疼痛、治疗瘙痒，而不引起成瘾、呼吸抑制和便秘等吗啡样副作用,已获得越来越多的关注，但是其烦躁不安、镇静和致幻等中枢副作用也限制了这类化合物的成药可能。
目前，临床以κ阿片受体为靶标的药物，如喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺等均为κ/μ混合激动药物，κ阿片受体选择性激动剂只有2009年日本上市的用于尿毒症患者止痒药物纳呋拉啡。
1.1 喷他佐辛(pentazocine) 70年代发现的苯基吗喃类镇痛药物，主要激动κ阿片受体,对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。
喷他佐辛适用于中、重度镇痛,具有较弱的焦虑副作用和较低的成瘾性。
临床广泛用于手术痛、慢性疼痛、癌痛等。
该药物术后镇痛的不良反应主要为恶心、呕吐和多汗等,且发生率较低[2]。
阿片类药药理研究的若干进展
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氪基酸。内吗啡一２对ＯＢ受体的亲和 力相当于内吗啡一１的１／２。这两个肽可 能是ＯＰ３受体的天然配基。内吗啡一１ 和２在大鼠和兔中降低心拌血量和总外 周阻力，产生低血压。最近证实这两个 肽在人脑中也存在…。 二、新的受体——道质系统和拮抗 物质 最近发现一个新的受体一递质系 统，称为孤独阿片样受体一伤害亲
为伤害素（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）ｏ
Ｎｏｔｈａｃｋｅｒ等”。
的研究表明．ＯＦＱ前体的结构与阿片肽 前体相似；进一步研究证实这两种前体 虽然可能来自同一祖基因，但两者在分 子水平则并不相同。 电生理研究表明，ＯＲＬ。受体激活的 结果与阿片受体激活相似，即Ｋ＋通过钾 离子通道进入细胞内而产生电流，导致 超极化。伤害紊（即ＯＦＱ）为大分子肽， 在中性ｐＨ时带正电荷，提示不易通过 血脑屏障。对小鼠脑室注射伤窖素的行
万方数据
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为试验表明，伤害素可拈抗吗啡、电针、 应激的镇痛作用。总之。解剖分布、电生 理和行为研究的结果都充分提示这一新 的受体——递质系统在疼痛调控和伤害 感知中具有重要作用“１。 Ｏｋｕｄａ－Ａｓｈｉｔａｋａ等”’报告从牛脑中 分离出拮抗伤害索的内源性肽，称之为 伤害抑素（ｎｃｃｌｓｔａｔｉｎ）。伤害抑素虽然并 不与伤害素受体结合，但与小鼠脑和脊 髓的细胞膜结合，且具有高的亲和力。 伤害素是从其前体——前伤害紊原 （ｐｒｅｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）形成的。牛的伤害素 前体古有１７６个氨基酸残基。此前体含 有３个分裂的部位，可形成４十产物，即 ｂＰＮＰ－２、ｂＰＮＰ－３、ｂＰＮＰ－４和ｂＰＮＰ一５．其 中ｂＰＮＰ－３可显著抑制伤害素诱发的异 常性疼痛，其半数最大抑制量（ＩＤ５。）为 ７１５ｆｇ。对小鼠的研究表明，伤害抑紊在 脊髓背角浅层最丰富。伤害抑素的发现 可能导致设计出一个没有依赖性的新的 镇痛药，对其今后的动向值得于阻关注。 最近Ｇｕｅｒｒｉｎｉ等”１发现一种物质 用受抑制。这些受体原来是没有活性 的。在炎性组织的特殊条件下经受构形 改变而成为有活性。炎症时的低ｐＨ通 过增加阿片受体与神经元膜上Ｇ蛋白质 结合而增强阿片样物质的激动效应。同 时炎症破坏神经柬膜的屏障作用，使阿 片样物质更易接近神经元的阿片受体。 其内源性配基可能在浸润炎性组织的免 疫细胞（Ｔ和Ｂ淋巴细胞、单核细胞和巨 噬细胞）形成和贮存。白舟素一１Ｂ等一些 细胞因子刺激免疫细胞释放阿片肽，激 活感觉神经的阿片受体．从而产生抗伤 害效应。 阿片类药的外周作用为处理疼痛提 供一个新的途径。如果能利用阿片类药 的外周作用机制产生镇痛，就可能避免 其中枢作用产生的不良反应（呼吸抑制、 恶心呕吐、成瘾等）。对人体曾采用神经 干附近注射吗啡、局部静脉注射吗啡、周 围神经末梢附近应用小剂量吗啡等研究 方法，但结果不一致，约半数研究证明有 镇痛效应，而其余半数则证明无镇痛效 应。目前较为肯定的是，膝关节镜手术 后关节腔内注射吗啡１～５ｍｇ可产生有 效的镇痛。维持时间达４８ｈ，其效果与注 射布比卡因相当或更优“２’”】。但吗啡必 须用不吉防腐剂的特殊制剂，以免防腐 剂对滑膜有损伤作用。为此有人改用不 古防腐剂的芬太尼５０ｐｇ（溶于２０Ｉｎｌ）．取 得相似的效果““。 四、对阿片娄药耐受性的新认识
芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响
芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对呼吸功能的影响
丛露;王珊娟;杭燕南
【期刊名称】《实用疼痛学杂志》
【年(卷),期】2007(003)005
【摘要】芬太尼及其衍生物舒芬太尼、瑞芬太尼均为合成的苯基哌啶类药物,是当前临床麻醉与镇痛中最常用的麻醉性镇痛药.它们通过激动体内的阿片受体发挥镇痛、镇静等药理学作用.但是作为强效麻醉性镇痛药,它们在临床实践中的应用又常因为呼吸抑制等不良反应而受到限制.本文就芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼对呼吸功能的影响进行综述,目的是为了在临床麻醉与疼痛治疗中预防和减少或避免呼吸抑制的发生,确保患者用药安全.
【总页数】5页(P379-383)
【作者】丛露;王珊娟;杭燕南
【作者单位】200001,上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科;200001,上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科;200001,上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科【正文语种】中文
【中图分类】R9
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对患者呼吸影响的对比研究5.芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼对全身麻醉诱导循环的影响对比
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阿片受体及阿片肽研究进展_
阿片类药物以具有明显的欣快感及严重的成瘾 性而著称, 因而形成重大的医学及社会问题。阿片 肽研究的发展, 也为探求阿片耐受及阿片成瘾机制 开辟了重要的道路。有人认为阿片耐受及成瘾的产 生, 可能是外源性阿片类药物的反复使用, 抑制或影 响了内源性阿片样肽系统的功能, 以至在停用药物 时, 引起机体生理功能的紊乱。近年来的体外基因 敲除试验证明 型阿片受体是吗 啡等阿片类药物 镇痛与成瘾的基础 [ 6- 9] 。 1. 3 阿片受体与镇痛作用
受体有两种亚型 [ 18] 1 和 2 。啮齿类动物实验表 明, 1 和 2 受体有高度选择性的激动剂, 它们的作 用可以被各自的拮抗剂抑制。 2. 2 阿片受体与缺血预处理心肌保护作用的关系
Schultz等最先发现阿片受 体与鼠心缺血 预处 理 ( IPC )有关。他们的研究表明 [ 19] , 1 阿片受体通 过激活 KATP 通道介导了离体鼠心的缺血预处理的 心肌保护作用, 阿片受体也介导了吗啡的心肌保 护作用。阿片受体偶联 G 蛋白与 各种离子通道起 交互作用。蛋白激酶 C ( PKC) 通常以无活性形式存 在于胞浆, 在与阿片受体结合后, 通 过 G 蛋白活化 磷脂酶 C( PLC) , 使膜上的肌醇磷脂转换, 水解磷脂 酰肌醇二磷酸 ( P IP2), 产生三磷酸肌醇 ( IP3 ) 和二 脂酰 甘油 ( DG ) , IP3 通过 受 体 作 用 于 细 胞 内 钙 池 ( 如内质网、线粒体 ) , 使其中钙离子动员出来, 同 时, 对细胞膜钙离子泵功能也有调节作用, 导致细胞 内的生化变化。二脂酰甘油则能增强 PKC 对钙离 子的亲和力。阿片受体介导的 IPC 心肌保护作用, 可能就与阿片受体激活 PKC 进而激活 KAT P 通道 有关 [ 20] 。
阿片受体与呼吸调控
医药苤圭
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军 事 环境 医 学 ： 研 究 军 队 平 战 时 所 处 的 自然 环 境 和 生 活 居 住 环 境 与 军人 健 康 和疾 病 的 关 系 ， 索 环 境 因 素 变 化 及 探
呼 吸
调 控
１７ ９ ３年 阿 片受 体 一 经 发 现 即 引 起 人 们 的 关 注 。 大 量 研 究 证 实 它 涉 及 机 体 多 个 系 统 的 生 理 、 理调 节 过 程 。 分 子 生 病 物 学 技 术 的 应 用 极 大 地 促 进 了人 们 对 其 结 构 和 功 能 的认 识
・
综 述与 讲座 ・
阿片受体与呼吸调控
许 欣 ① 述 李 强 ②审 校 综
（ ０ １ ７医院 ，山 东烟 台 ２ ４ ０ ② 海 长 海 医院 ， 海 ２ ０ ３ ６ ０ ２； 上 上 ０ ４３ ）
【 关键 词 １ 受 体 ， 片 阿 【 图分 类号 的 同源 性 ， 其 在 跨 膜 区 （ ３ ７ ％） 胞 内 环 区 （ ６ ０ 尤 ７ ％－ ６ 和 ８ ％～ ｌ０ 更 高 。差 异 最 大 的 部 位 在 胞 外 环 ２ ３区 （４ ７ ％ ） ０ ％） 、 １ ％－ ２ 、 羧 基端 （ ４ ２ ％） 氨 基 端 （ ％～ Ｏ 。 种差 异 可 能 决 定 １ ％～ Ｏ 和 ９ ｌ ％） 这 它 们 对 不 同 配体 的选 择 性 。 、 Ｋ受 体 基 因 分别 位 于 ｌ 染 ８ 、 号 色体短臂 、 ６号 染 色 体 长 臂 和 ８号 染 色 体 长 臂 。 受 体 基 因 长 度 大 于 ５ ｋ ， ３个 内含 子 ， 显 子 剪 接 位 点 位 于 第 １ ３ｂ 有 外 胞 内 环 （ ｒ ）第 ２胞 外 环 （ ｌ ） 羧 基 端 （ ｌ ／ ｕ 以及 Ａ 、 Ｇ ｕ” 和 Ｇ ｕ ｋ ）
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