生长因子对皮肤缺损修复的研究进展

生长因子对皮肤缺损修复的研究进展
李中心　袁义伦　蒋振营
郑州市第一人民医院骨科　郑州　450004
【关键词】　生长因子;皮肤缺损修复;研究
【中图分类号】　R628 【文献标识码】　A 【文章编号】　167325110(2008)1020122202
皮肤缺损常由外伤、手术创面不愈合、压疮、糖尿病坏疽、溃疡等引起,在临床上非常多见,治疗较难。

当前较常用的治疗方法有皮肤移植、局部外用生肌药等,但效果常常不能令人满意。

近年来随着对生长因子研究的日益深入,应用生长因子修复皮肤缺损正逐步走向临床。

皮肤缺损形成后,创面修复主要包括肉芽组织增生、创面再上皮化及瘢痕形成与创面愈合改建等过程。

现代医学认为,皮肤缺损修复是多种细胞、生长因子和细胞外基质之间相互作用复杂的动态过程,创面愈合的各个阶段都有生长因子的参与和调控,与以下几种生长因子关系较为密切:血小板源性生长因子(PD GF)、人类的转化生长因子β(T GF2β)、碱性成纤维细胞生长因子(bF GH)、表皮细胞生长因子(ECG)。

目前认为生长因子的作用机制主要为[1]:(1)趋化作用,吸引炎性细胞和成纤维细胞进入伤口;(2)促进细胞增殖;(3)促进伤口的血管化;
(4)对细胞外基质的产生和降解有调节作用;(5)诱导邻近细胞合成细胞因子。

本文就以上这些生长因子的研究近况综述如下。

1　血小板源性生长因子
PD GF是一种多肽生长因子,最早是从人血小板中分化提纯而来,是最早发现的生长因子之一[2]。

PD GF是由A、B两条亚基通过二巯键相互聚合形成的二聚体。

机体内PD GF有三种异构体形式:PD GF2AA、PD GF2BB及PD GF2AB。

三种PD GF功能不完全相同,其中PD GF2BB和PD GF2AB在促进结缔组织来源细胞的有丝分裂方面作用可能更强一些。

人血小板中常见的形式是AB(70%)型和BB(30%)型。

PD GF具有广泛的生物学活性,它作用于靶细胞膜上的相应受体,产生一系列生物学效应。

在组织修复的生理和病理过程中起重要的作用。

PD GF能趋化炎症细胞和组织修复细胞到达创面,能促进血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞及上皮细胞进行有丝分裂、增殖,从而促进血管再生、细胞基质形成和重建,以及再上皮化,形成肉芽组织,促进伤口愈合。

PD GF不仅来源于血小板,还有巨噬细胞,激活的单核细胞以及内皮细胞和成纤维细胞等,在伤口局部都可合成PD GF。

创伤发生后,PD GF首先由被激活的血小板释放α颗粒分泌,随即巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等都开始分泌PD GF,保证了PD GF在创伤愈合过程各时段的存在。

由于血小板的凝聚和脱颗粒是对组织损伤的起始反应,所以现在认为PD GF是伤口愈合早期的重要介质。

PD GF参与伤后早期炎症反应、肉芽形成和基质沉积,被称为“创伤因子”。

当皮肤损伤后,如外科处理不当或有感染等发生,常形成慢性难愈性溃疡[3]。

实验研究证实了PD GF不仅可加速皮肤伤口的愈合,还有助于慢性难愈性溃疡治愈[4]。

研究还发现,PD GF2A在伤后炎症期、肉芽组织期和瘢痕形成期均有表达,并在肉芽旺盛期达到高峰,表明PD GF2A参与创伤愈合的炎症反应、肉芽组织和瘢痕形成[5]。

近年来许多学者开始重视对PD GF在伤口愈合过程中的表达研究。

PD GF是一种多有功能的细胞因子,与伤口愈合关系密切。

在创面组织中,PD GF含量的高低以及生物活性的变化常常会影响修复质量和修复后组织改建。

PD GF加速细胞增殖的机制可能与PD GF作为启动因子诱导处于接触抑制状态的细胞进入细胞周期有关。

PD GF与推动因子的协同作用在体内和体外都已被证实[6]。

PD GF还可诱导成纤维细胞分泌IGF1,间接促进细胞增殖。

另外,PD GF能够诱导成纤维细胞分泌T GF2β,促进纤维连接蛋白、聚葡萄糖胺和胶原等胞外基质的合成与分泌,影响创面修复后组织的改建[7]。

自发现生长因子有调控组织修复作用后,研究人员就试图通过定性定量检测愈合过程中伤口内生长因子的表达及变化,以认识生长因子在伤口愈合过程中的作用。

进而通过调控生长因子的表达,甚至应用生长因子促进伤口的愈合。

PD GF的表达对伤口周边成纤维细胞有诱导增殖作用。

孙同柱等[8]研究表明,rhPD GF2BB(重组人血小板源性生长因子-BB)具有促进糖尿病大鼠切割伤创面愈合的作用,组织学检查显示,经rh2 PD GFBB中剂量治疗的创面伤后7d肉芽组织生长活跃,其毛细血管胚芽与成纤维细胞数量显著多于其他组,伤后14d rhP2 D GF2BB中剂量治疗的创面收缩与上皮生长明显,部分创面愈合,创面愈合情况好于对照组。

董茂龙等[9]取体外培养的人正常皮肤及增生性瘢痕的成纤维细胞,观察PD GF对两种细胞表达的影响。

结果PD GF2AB对两种成纤维细胞表达均有明显促进作用,且均呈剂量依赖性关系。

认为PD GF2AB可能通过刺激成纤维细胞合成胶原等细胞外基质促进伤口愈合,同时也可导致胶原等细胞外基质的沉积,从而促进瘢痕增生。

2　碱性成纤维细胞生长因子
bF GF是体内分布广泛的生长因子之一,由于它对成纤维细胞有促有丝分裂作用故命名。

bF GF具有促进中胚层及神经外胚层细胞增殖的生物活性物质。

它作为重要的创伤愈合因子,参与体内多种组织创伤修复过程。

bF GF与一些细胞的趋化性相关,通过改变细胞的趋化性,诱导或抑制细胞特殊蛋白的合成或分泌,从而调节内分泌或神经功能。

bF GF在早期就具有明显地促进一系列细胞参与炎性反应,因而有助于早期清除伤口附近的坏死组织、吞噬病原菌以及促进肉芽组织的生长。

bF GF可以促进新生血管形成,促进血管平滑肌细胞、内皮细胞增生,参与炎症或修复[10211]。

外源性的bF GF可以使创伤部位的成纤维细胞增殖,促进胶原分泌以及肉芽组织基质的合成[12],并经历一系列过程变成肌纤维细胞,而后与其他细胞及细胞外基质相互影响并产生收缩力,以助伤口闭合,因而bF GF 在创伤愈合过程中起着重要作用。

都义日等[13]研究发现bF2 GF在体内具有诱导骨髓间充质干细胞(MSCs)向血管内皮细胞分化,促进皮肤创面愈合的作用。

宋慧锋等[14]观察到正常成人皮肤及其创面愈合过程中bF GF的表达呈阳性,bF GF持续
作用于成纤维细胞和内皮细胞,使肉芽组织过度生长,最终导致瘢痕形成。

认为临床上皮肤创面愈合或瘢痕形成过程中适当应用bF GF拮抗剂可能会对瘢痕有一定的防治作用。

3　转化生长因子β
T GF2β是一种多功能的细胞因子,与创伤修复和修复后组织重建的关系十分密切[15]。

哺乳动物细胞中存在三种T GF2β异构体,即T GF2β1、β2、β3,它们是一类多功能的细胞因子,在促进创面修复以及修复后组织的改建过程中起重要作用[16]。

T GF2β广泛存在于各种正常细胞及转化细胞中。

血小板、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞以及成纤维细胞均含有丰富的T GF -β。

在创伤修复进展,T GF2β涉及到多种细胞的趋化、增殖和分化,从而参与创伤后上皮再生、间质增生和血管形成等过程,在炎症的修复、内环境稳态的维持等方面起重要作用[17]。

在已知的细胞因子中,T GF2β被公认为是最重要的致纤维化细胞因子,在创面愈合和组织纤维化过程中起着重要的调控作用[18]。

其中T GF2β1与纤维化的关系最为密切,T GF2β1的表达水平与瘢痕的增生程度成正相关[19]。

T GF2β1表达暂时性升高对正常创面愈合非常重要。

在正常创面愈合过程中,当创面重新上皮化后,T GF2β1水平下降,创面局部肉芽组织被改建成为成熟的瘢痕。

如果创面上皮化后局部仍持续表达高水平的T GF2β1,则可导致瘢痕的持续增生。

4　表皮细胞生长因子
EGF是另一个最早用于促进创面愈合的生长因子[20]。

EGF能够促进角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞增殖,并对角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞迁移有推动作用[21],从而促进上皮再生,加快创伤愈合。

研究显示,急性创伤时如抑制bF GF和EGF基因表达,可导致创面愈合迟缓甚至形成溃疡[22]。

由于bF GF和EGF在皮肤发生和创面愈合中起重要作用,因此使用外源性bF GF和EGF是加速皮肤伤口愈合的有效方法之一[23]。

虽然生长因子对皮肤缺损创面的修复具有明显的促进作用,但是生长因子毕竟属于基因工程制药,许多药理和毒理问题尚未完全研究清楚,在临床应用上还有许多的问题要进一步解决:(1)进一步明确生长因子调控创面愈合的网络机制;(2)进一步关注局部创面应用生长因子可能带来的不良反应;(3)进一步关注局部应用生长因子的有效性与方式方法;(4)进一步关注局部应用生长因子适应证的选择与不同创面对生长因子的选择;(5)进一步明确局部应用生长因子促进创面愈合只是促愈合的方式之一,生长因子并不能代替外科清创术以及抗感染等创面处理的基本技术方法[20]。

因此,对一个皮肤缺损创面,选择何种方法进行治疗,应具体情况具体分析,只有选择适当的治疗方法,才能促进皮肤缺损的尽快修复。

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(收稿2008208220)。