药明康德Pd催化的偶联反应MA070818精品PPT课件

在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的 偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura 偶联反应。
R1 BY2
+
R2 X
[P d ] base
R1 R2
BY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2) X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4
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1. 前 言
1.2 Suzuki反应的机理
Suzuki 偶联反应的催化循环 过程通常认为先是Pd(0)与卤代 芳烃发生氧化-加成反应生成 Pd(II) 的络合物，然后与活化 的硼酸发生金属转移反应生成 Pd(II)的络合物，最后进行还原 -消除而生成产物和Pd(0)。
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1. 前 言
1.3 Suzuki反应的特点及研究方向
合成反应讲座(五)
Pd催化的偶联反应
化学合成部执行主任:
药明康德版权所有
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内容简介
Pd 催化的偶联反应有较多类型，目前用途最广泛 的主要有以下三类:
1. Suzuki 反应 2. Heck 反应 3. Sonogashira 反应
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第一部分： Suzuki 反应
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1. 前 言
1.1 Suzuki反应的通式
8 9 %
B (O i-P r)2
O rg a n o m e ta llic s 1 9 8 4 ,3 ,1 3 9 2 -1 3 9 5 .
2.4 烷基硼酸酯的制备
OTDS D
HD
H BB
H
OTDS D H
D H
B
O I
Pd(dppf)Cl2 NaOH
O DH
OTDS HD
J. Org. Chem . 1998, 63, 458-460.
HO2C
O BO
J. Org. Chem.; 2006, 71(20), 7915
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2. 有机硼试剂的合成
2.3 烯基硼酸酯的制备
n -B u
1 . H B B r2 · S (C H 3 )2
B r
B r
n -B u
2 . i-P rO H
B (O i-P r)2
8 7 %
K H B (O i-P r)3 n -B u E t2 O
X G
(RO)2B-B(OR)2
Pd(dppf)Cl2 KOAc
DMSO, 80℃
B(OR)2 G
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2. 有机硼试剂的合成
1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高： DMSO≥ DMF > dioxane > toluene。 2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他 的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基 卤发生自偶联反应的结果。 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反 应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。 4. 对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量 的进行
TMS 1.nBuLi,THF -78oC, 15min
TMSห้องสมุดไป่ตู้
2. B(OMe)3
I
-78oC-25oC,30min (HO)2B
3. H+/HCl
Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441
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2. 有机硼试剂的合成
2.2 通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来 说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由 Ishiyama率先取得了突破: 通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应 制备相应的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)。这个方法还有一个突出的优 点就是还可以原位制备硼酸酯, 然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基芳基偶联反应。
R1 = aryl, alkenyl, alkyl R2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkyl
[Pd] = Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2
base = Na2CO 3, NaOCH2CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3PO 4
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2. 有机硼试剂的合成
通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
OO BB
OO
Br Pd(dppf)Cl2
KOAc DMSO, 80℃, 98%
O B
O
J.FluorineChem.; 2005,126(4),483
通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例
HO2C
OH B
OH
OH OH
toluene, reflux
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3. Suzuki偶联的应用
这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2. 可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立 体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒 的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以 用于工业化生产。 其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂 环硼酸反应难以进行。 目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 合 成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是 氯代芳烃）的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反应研 究；3. 应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。
H C l
R L i+ B ( O P r i ) 3
A r B ( O P r i ) 2
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2. 有机硼试剂的合成
通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例
F F
F
Mg Br
Et2O
B(OMe)3 THF
F F
F
B(OH)2
PatentEP1191008A1
通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例
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2. 有机硼试剂的合成
2.1 通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
经典合成单取代芳基硼酸(酯)的方法是用格氏试剂或锂试剂 和硼酸酯反应来制备。
A r M g X + B ( O M e ) 3
H 3 O A r B ( O H ) 2
这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取 代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解 决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试 剂反应, 可以避免二烷(芳)基硼烷和三烷(芳)基硼烷的产生。反 应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。