抗菌药物的PKPD理论及临床应用
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抗菌药物的PKPD与临床应用
术。 清洁-污染切口：手术进入呼吸道, 消化道和泌
Ⅱ类
切口
尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完 成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。
Ⅲ类
Ⅳ类
新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但 未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中
无菌技术有明显缺陷。
陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及 已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素
时间依赖性 （长PAE）
AUC/MIC
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性
AUC24/MIC或 Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
C
Cmax AUC/MIC （AUIC）
G+球菌 G 球菌 临床常见 致病菌分类 G+杆菌 G 杆菌
•葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球 菌、肺炎链球菌
•淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌
-
•炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆 菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌
•大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢 疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌杆菌
围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为Ⅱ 、Ⅲ（轻度污染） 类切口。 Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药 物，不属于预防。
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
Ⅰ类切口需要预防使用的情况
患者存在高危因素
高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持 续时间长、创面/口大。
ADME过程
除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌 药物也不例外。
Ⅱ类
切口
尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完 成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。
Ⅲ类
Ⅳ类
新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但 未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中
无菌技术有明显缺陷。
陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及 已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素
时间依赖性 （长PAE）
AUC/MIC
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性
AUC24/MIC或 Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
C
Cmax AUC/MIC （AUIC）
G+球菌 G 球菌 临床常见 致病菌分类 G+杆菌 G 杆菌
•葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球 菌、肺炎链球菌
•淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌
-
•炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆 菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌
•大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢 疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌杆菌
围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为Ⅱ 、Ⅲ（轻度污染） 类切口。 Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药 物，不属于预防。
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
Ⅰ类切口需要预防使用的情况
患者存在高危因素
高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持 续时间长、创面/口大。
ADME过程
除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌 药物也不例外。
王诚教授-抗菌药物PKPD基础理论与临床应用
目录? 研究 PK/P D 的目的和概念 抗菌药物 PK/P D 基础 ? PK/P D 的主要参数理论及临床应用? 抗生素的分类与 PK/P D 的联系 王 诚?儿童抗生素 PK/P D 的特点及影响因素2016 年 9月 深圳? PK/P D 理论的临床应用 一、研究 PK/PD 的目的和概念PK/P D 研究目的研究目的：提高病原菌清除率大量研究显示： 根据 PK/PD 理论制抗菌素疗效与 提高临床治疗效果定给药方案PK/P D 有关防止细菌耐药产生PK/PD 参数可以 更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程抗生素疗效的评价临床疗效：即临床治愈率 / 有效率。
病原菌清除和有无耐药菌株的产生：病原菌从病灶或血液中的清除。
与抗菌药物的最低抑菌度（ MIC ）和给药方案有关。
PK/P D 的概念药代动力学：是研究药物在体内的吸收、 PK 分布、代谢与排泄过程的学科。
是机体对药物的处理过程。
药效动力学：是研究药物剂量对药效的影 PD响。
以及药物对临床疾病的疗效。
是药物对机体内致病菌的作用。
PK/PD抗生素的用法、用量和作用之间的关系 .1PK/P D 的含义剂 血 感染 生量 清部位物 用 浓 效 法度 浓度应Phar macokinetics ， PK Phar macodyna mics,PD药动学药效学药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（ What the body does to the drug ）即药物体内过程 (PK- 抗生素的暴露 ) ； 药效学定义是药物对机体的作用 ( What the d rug does to the body) ，着重于研究剂 量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响 (PD- 抗 生素的疗效 )。
PK--- 主要参数Vd ： 分布容积（ volume of distribution ） CL ： 清除率（ clearance ） C max ：最高血药浓度 （ mg/L ） （ Maxi mumplas ma Concentrat ion ）C min ：最低血药浓度（ mg/L ）（ Minimum drugconcentration ） AUC ： 药时曲线下面积 ( mg/h/L ) （ Area Underthe p las ma Concentrat ion ）二、 PK/PD 的主要参数PD- 主要参数MIC ： 最低抑菌浓度 ( mg/L) ：(Minimal Inhi bitory Concentrat ion) MIC50, MIC90fT> MIC:游离药物浓度在 MIC 上的时间(the duration oftime that free drug concentration remains abovethe MIC )C max/ MIC ：最高血药浓度 与 MIC 的比率 (the ratio ofCmax to MIC)A UC0–24 / MIC ：24h 曲线下面积与 MIC 比率 (the ratio of AUC0–24 to MIC)；理论上，大部分抗生素在 AUC 与效率间显示了联系，而不是 Cmax 。
PKPD及其临床应用
(80–133)
(55–88)
100
(25–42)
50 (20–35)
预防耐药
100
AUC:MIC= 100
有效 ~AUC:MIC= 35
35
0
环丙沙星 左氧氟沙星 左氧氟沙星 加替沙星
莫西沙星
750 mg q12h 500 mg qd 750 mg qd 400 mg qd 400 mg qd
Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.
时间依赖性药物T>MIC与疗 效
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
内酰胺类T>MIC%与中耳炎患者细菌学清除率关系
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
－20% for carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins
ห้องสมุดไป่ตู้
Required %T>MIC for cidal: ~ 40% for carbapenems ~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins
氨基糖苷类
• 给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐 药性最高。不应12小时给药一次。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
6.抗菌药物PKPD与临床应用研究
指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8
图 浓度-累积抑菌率曲线
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抗菌药物浓度（logC）菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
氨基糖苷类日剂量单次给药
1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
PKPD在抗菌药物临床治疗中应用课件
平均C-t曲线25 源自015 10 5 00
0.5
1
1.5
2
2.5
时间(h)
多次给药平均血药浓度-时间图
平均C-t曲线
浓度(mg/L)
25 20
15 10 5 0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
时间(h)
比阿培南在老年人中的药代动力学
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 2019, 1433–1436
内容
• 前言 • PK/PD基础 • PK/PD临床 • 比阿培南PK/PD • 比阿培南临床（绿脓杆菌）
比阿培南单次给药
参数 平均值
t1/2β
(h) 1.172
Cmax
(mg) 16.635
V
CL AUC(0-∞)
(L) (L/h) (mg/L)*h
11.043 12.379 27.275
SD% 0.687 3.323 3.160 5.14 8.941
治愈病人 减少耐药菌的选择性
减少耐药菌的传播
规范的给药方式
--足量抗生素治疗的结果
规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗
T>MIC>40-50%
敏感菌 耐药菌
细菌学清除
细菌学治愈: • 97% 临床治愈 • 临床感染的症状与体症
迅速消退
• 防止耐药菌的传播
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 2019;17:776–782
美罗培南(MIC=8 mg/L )?
美罗培南的PD
MPC是MIC 4-5倍（>MPC最佳） 用药时T> MIC时间要超过40% 若每8小时用药一次， T> MIC要达到3h
0.5
1
1.5
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时间(h)
多次给药平均血药浓度-时间图
平均C-t曲线
浓度(mg/L)
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时间(h)
比阿培南在老年人中的药代动力学
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 2019, 1433–1436
内容
• 前言 • PK/PD基础 • PK/PD临床 • 比阿培南PK/PD • 比阿培南临床（绿脓杆菌）
比阿培南单次给药
参数 平均值
t1/2β
(h) 1.172
Cmax
(mg) 16.635
V
CL AUC(0-∞)
(L) (L/h) (mg/L)*h
11.043 12.379 27.275
SD% 0.687 3.323 3.160 5.14 8.941
治愈病人 减少耐药菌的选择性
减少耐药菌的传播
规范的给药方式
--足量抗生素治疗的结果
规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗
T>MIC>40-50%
敏感菌 耐药菌
细菌学清除
细菌学治愈: • 97% 临床治愈 • 临床感染的症状与体症
迅速消退
• 防止耐药菌的传播
Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 2019;17:776–782
美罗培南(MIC=8 mg/L )?
美罗培南的PD
MPC是MIC 4-5倍（>MPC最佳） 用药时T> MIC时间要超过40% 若每8小时用药一次， T> MIC要达到3h
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。
PKPD在抗菌药物中的应用
药物的浓度、作用时间、作用靶点等 PKPD参数直接影响疗效，因此，根 据PKPD参数调整给药方案，可以提 高抗菌效果。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
抗菌药的PKPD理论及其临床应用
Direct effects Post-drug effects Selection effects
From PK to PD
Pharmacokinetics Concentration vs Time Conc. Time PK/PD Effect vs Time Pharmacodynamics Effet vs Time Effect
与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞
MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次
给药间期的百分比
与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是 AUC24/MIC或Cmax/MIC
Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles
Pharmacodynamic Goals (T>MIC as percent of Interval) with Beta-Lactams
Class Cephalosporins Organism GNR, pneumo Staph Stasis 40-50 20-30 Maximum Killing 70-80 40-50
Time > MIC
MIC
AUC24/MIC
MIC
40-50%
25-125
• Penicillins • Cephalosporins • Carbapenems
• • • • •
Quinolones Aminoglycosides Macrolides Telithromycin Doxycycline
PA SME of telithromycin against H. influenzae
抗菌药物的PKPD及临床应用cpp
抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。
药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。
PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。
抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。
抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。
抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。
代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。
此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。
药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。
MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。
time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。
抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。
适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件
美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
24
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。
推荐： 100mg，q12h
MRSA
200
鲍曼不动
多耐药鲍曼
15~16
/
100mg，q12h
首剂200mg po，随后50mg q6h
32
6. 甘氨酰环素类（替加环素）
属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9
替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
6
相关参数 生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药浓度C 等 表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、 清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
7
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净
%T>MIC：为40％～50％
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浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
利奈唑胺 85% f T＞MIC
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
浓度依赖型抗菌药物
其特点是具有较长的PAE和首剂效应 ( The first exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除,与抗菌
药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 • 目前认为病原菌的清除更为重要。 • 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、
复发和耐药菌株的产生。
大量研究显示：
根据抗菌药物PK/PD原理制定给药方案，可以 更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果；
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间-浓度依赖型抗菌药物
其特点是杀菌效应对浓度依赖很小，具有时间依赖性
，并表现一定的PAE ( 抗生素后效应 )。临床上的依据指 标为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药 时，通过增加药剂量或者适当缩短给药间隔时间来提高 AUC／MIC。
万古霉素？ 利奈唑胺？
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对 临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。
研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 Vd(表观分布容积) CL(清除率)
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的 时间占24h给药间隔百分率
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
2. PK/PD理论的临床应用
抗菌药物的分类
当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱 和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
时间依赖型抗菌药物
β-内酰胺类 （TDM时要求100% f T＞MIC ） 青霉素类 50% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 头孢菌素类 40%-70% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 碳青霉烯类 40% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 氨曲南 50% f T＞MIC
耐药菌株的可能性越小。
MSW理论
防突变浓度
突变选择窗MSW
防突变浓度
Cmax/MIC
Cmax/MIC Cmax (mg/L, μg/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
减少肾、耳毒性
氟喹诺酮类PK/PD特性与给IC、AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染
Cmax/MIC ＞ 10
AUC24h/MIC：100～125或更高
良 好
的
肺炎链球菌下呼吸道感染
细 菌
Cmax/MIC ＞ 5
学 疗
AUC24h/MIC：25～63
防止细菌耐药性的产生。
主要内容
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念 2. PK/PD理论的临床应用
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念
药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的 吸收、分布、代谢（或生物转化）和排泄。 研究的是体内药物浓度的持续时间
时间-浓度依赖型抗菌药物
万古霉素 AUIC ≥400（Cmin 10-20mg/L) 利奈唑胺 AUIC ＞80-120（ Cmin 2-7mg/L） 喹诺酮类 AUIC ＞125（针对革兰阴性菌） 达托霉素 AUIC ＞666 三唑类（氟康唑、伏立康唑）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药
氨基苷类抗生素 属于浓度依赖型抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
Dose = Cp(Target) x VD
快速达目标治疗浓度 一般不考虑代谢/排泄异常 针对半衰期长的药物 半衰期短的药物很快达到稳态
首次给药，负荷剂量您给了吗？ 替考拉宁/氟康唑？
3.4
4.8
7.6
14.4
21.9
38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
β-内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青 霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖型抗菌药物。
对于一些半衰期比较长的此类抗生素，为增加疗效而增 加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持有效血 药浓度，而且治疗效果也不会降低。
抗菌药物PD参数
最低抑菌浓度（MIC) 最低杀菌浓度(MBC） 抗生素后效应（PAE) Cmax/MIC AUC/MIC Time ＞MIC
PD参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度） ：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration， MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生
TDM 测峰/谷浓度如何采血？
表观分布容积(Vd)
药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与游离血药浓度的比值（ Vd或 V）。
意义： 1. Vd值越大，表示其分布越广或与生物大分子大量结合 2. Vd为药动学参数，并非药物真实在身体中的容积 3. Vd=5L, 表示药物基本分布于血浆
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
半衰期(t1/2)
指血药浓度降低一半所需要的时间。 意义：
1. 根据t 1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 2. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 3. 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需 经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个 t1/2后，血药浓度约下降95％。
PK/PD特性必须结合目标菌
磷霉素： 革兰阴性菌：浓度依赖型 革兰阳性菌：时间依赖型
抗菌药物PK／PD临床应用
浓度依赖型抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)
时间依赖型抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 • 缩短给药间隔/增加给药频率 • 延长点滴时间或持续给药
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和
生物利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
利奈唑胺 85% f T＞MIC
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
浓度依赖型抗菌药物
其特点是具有较长的PAE和首剂效应 ( The first exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除,与抗菌
药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 • 目前认为病原菌的清除更为重要。 • 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、
复发和耐药菌株的产生。
大量研究显示：
根据抗菌药物PK/PD原理制定给药方案，可以 更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果；
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间-浓度依赖型抗菌药物
其特点是杀菌效应对浓度依赖很小，具有时间依赖性
，并表现一定的PAE ( 抗生素后效应 )。临床上的依据指 标为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药 时，通过增加药剂量或者适当缩短给药间隔时间来提高 AUC／MIC。
万古霉素？ 利奈唑胺？
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对 临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。
研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 Vd(表观分布容积) CL(清除率)
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的 时间占24h给药间隔百分率
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
2. PK/PD理论的临床应用
抗菌药物的分类
当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱 和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
时间依赖型抗菌药物
β-内酰胺类 （TDM时要求100% f T＞MIC ） 青霉素类 50% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 头孢菌素类 40%-70% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 碳青霉烯类 40% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 氨曲南 50% f T＞MIC
耐药菌株的可能性越小。
MSW理论
防突变浓度
突变选择窗MSW
防突变浓度
Cmax/MIC
Cmax/MIC Cmax (mg/L, μg/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
减少肾、耳毒性
氟喹诺酮类PK/PD特性与给IC、AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染
Cmax/MIC ＞ 10
AUC24h/MIC：100～125或更高
良 好
的
肺炎链球菌下呼吸道感染
细 菌
Cmax/MIC ＞ 5
学 疗
AUC24h/MIC：25～63
防止细菌耐药性的产生。
主要内容
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念 2. PK/PD理论的临床应用
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念
药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的 吸收、分布、代谢（或生物转化）和排泄。 研究的是体内药物浓度的持续时间
时间-浓度依赖型抗菌药物
万古霉素 AUIC ≥400（Cmin 10-20mg/L) 利奈唑胺 AUIC ＞80-120（ Cmin 2-7mg/L） 喹诺酮类 AUIC ＞125（针对革兰阴性菌） 达托霉素 AUIC ＞666 三唑类（氟康唑、伏立康唑）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药
氨基苷类抗生素 属于浓度依赖型抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
Dose = Cp(Target) x VD
快速达目标治疗浓度 一般不考虑代谢/排泄异常 针对半衰期长的药物 半衰期短的药物很快达到稳态
首次给药，负荷剂量您给了吗？ 替考拉宁/氟康唑？
3.4
4.8
7.6
14.4
21.9
38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
β-内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青 霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖型抗菌药物。
对于一些半衰期比较长的此类抗生素，为增加疗效而增 加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持有效血 药浓度，而且治疗效果也不会降低。
抗菌药物PD参数
最低抑菌浓度（MIC) 最低杀菌浓度(MBC） 抗生素后效应（PAE) Cmax/MIC AUC/MIC Time ＞MIC
PD参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度） ：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration， MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生
TDM 测峰/谷浓度如何采血？
表观分布容积(Vd)
药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与游离血药浓度的比值（ Vd或 V）。
意义： 1. Vd值越大，表示其分布越广或与生物大分子大量结合 2. Vd为药动学参数，并非药物真实在身体中的容积 3. Vd=5L, 表示药物基本分布于血浆
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
半衰期(t1/2)
指血药浓度降低一半所需要的时间。 意义：
1. 根据t 1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 2. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 3. 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需 经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个 t1/2后，血药浓度约下降95％。
PK/PD特性必须结合目标菌
磷霉素： 革兰阴性菌：浓度依赖型 革兰阳性菌：时间依赖型
抗菌药物PK／PD临床应用
浓度依赖型抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)
时间依赖型抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 • 缩短给药间隔/增加给药频率 • 延长点滴时间或持续给药
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和
生物利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）