抗菌药物的PKPD理论及临床应用
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耐药菌株的可能性越小。
MSW理论
防突变浓度
突变选择窗MSW
防突变浓度
Cmax/MIC
Cmax/MIC Cmax (mg/L, μg/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
防止细菌耐药性的产生。
主要内容
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念 2. PK/PD理论的临床应用
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念
药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的 吸收、分布、代谢（或生物转化）和排泄。 研究的是体内药物浓度的持续时间
时间-浓度依赖型抗菌药物
万古霉素 AUIC ≥400（Cmin 10-20mg/L) 利奈唑胺 AUIC ＞80-120（ Cmin 2-7mg/L） 喹诺酮类 AUIC ＞125（针对革兰阴性菌） 达托霉素 AUIC ＞666 三唑类（氟康唑、伏立康唑）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
3.4
4.8
7.6
14.4
21.9
38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
β-内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青 霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖型抗菌药物。
对于一些半衰期比较长的此类抗生素，为增加疗效而增 加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持有效血 药浓度，而且治疗效果也不会降低。
药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对 临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。
研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 Vd(表观分布容积) CL(清除率)
当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱 和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
时间依赖型抗菌药物
β-内酰胺类 （TDM时要求100% f T＞MIC ） 青霉素类 50% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 头孢菌素类 40%-70% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 碳青霉烯类 40% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 氨曲南 50% f T＞MIC
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration， MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生
MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株 生长所需的MIC。
PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物 与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持 续抑制作用。
这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间-浓度依赖型抗菌药物
其特点是杀菌效应对浓度依赖很小，具有时间依赖性
，并表现一定的PAE ( 抗生素后效应 )。临床上的依据指 标为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药 时，通过增加药剂量或者适当缩短给药间隔时间来提高 AUC／MIC。
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
PK/PD特性必须结合目标菌
磷霉素： 革兰阴性菌：浓度依赖型 革兰阳性菌：时间依赖型
抗菌药物PK／PD临床应用
浓度依赖型抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)
时间依赖型抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 • 缩短给药间隔/增加给药频率 • 延长点滴时间或持续给药
抗菌药物PD参数
最低抑菌浓度（MIC) 最低杀菌浓度(MBC） 抗生素后效应（PAE) Cmax/MIC AUC/MIC Time ＞MIC
PD参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度） ：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。
效
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
肺炎链球菌：Cmax/MIC90＞5 ；AUC24h/MIC90 25～63 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)
左氧氟沙星给药量/d 200mg 300mg 500mg
Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90
半衰期(t1/2)
指血药浓度降低一半所需要的时间。 意义：
1. 根据t 1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 2. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 3. 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需 经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个 t1/2后，血药浓度约下降95％。
药效学(PD)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC
PK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。
PK / PD parameters
（μg/mL） BC
TDM 测峰/谷浓度如何采血？
表观分布容积(Vd)
药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与游离血药浓度的比值（ Vd或 V）。
意义： 1. Vd值越大，表示其分布越广或与生物大分子大量结合 2. Vd为药动学参数，并非药物真实在身体中的容积 3. Vd=5L, 表示药物基本分布于血浆
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除,与抗菌
药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 • 目前认为病原菌的清除更为重要。 • 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、
复发和耐药菌株的产生。
大量研究显示：
根据抗菌药物PK/PD原理制定给药方案，可以 更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果；
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
Dose = Cp(Target) x VD
快速达目标治疗浓度 一般不考虑代谢/排泄异常 针对半衰期长的药物 半衰期短的药物很快达到稳态
首次给药，负荷剂量您给了吗？ 替考拉宁/氟康唑？
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
wenku.baidu.com
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的 时间占24h给药间隔百分率
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
2. PK/PD理论的临床应用
抗菌药物的分类
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC
AUC / MIC
Time above MIC
‘ｈｏｕｒ
PK参数
吸收 分布 代谢 排泄
PK参数-生物利用度 F
绝对生物利用度 口服等量药物AUC
F= 静注等量药物AUC
× 100%
相对生物利用度 受试药AUC
F= 标准药AUC
× 100%
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药
氨基苷类抗生素 属于浓度依赖型抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和
生物利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）
减少肾、耳毒性
氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案
浓度依赖型药物
PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染
Cmax/MIC ＞ 10
AUC24h/MIC：100～125或更高
良 好
的
肺炎链球菌下呼吸道感染
细 菌
Cmax/MIC ＞ 5
学 疗
AUC24h/MIC：25～63
万古霉素？ 利奈唑胺？
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
利奈唑胺 85% f T＞MIC
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
浓度依赖型抗菌药物
其特点是具有较长的PAE和首剂效应 ( The first exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。
MSW理论
防突变浓度
突变选择窗MSW
防突变浓度
Cmax/MIC
Cmax/MIC Cmax (mg/L, μg/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及
和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确 分布相和消除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
防止细菌耐药性的产生。
主要内容
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念 2. PK/PD理论的临床应用
1. 抗菌药物PK/PD理论的基本概念
药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的 吸收、分布、代谢（或生物转化）和排泄。 研究的是体内药物浓度的持续时间
时间-浓度依赖型抗菌药物
万古霉素 AUIC ≥400（Cmin 10-20mg/L) 利奈唑胺 AUIC ＞80-120（ Cmin 2-7mg/L） 喹诺酮类 AUIC ＞125（针对革兰阴性菌） 达托霉素 AUIC ＞666 三唑类（氟康唑、伏立康唑）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
3.4
4.8
7.6
14.4
21.9
38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
β-内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青 霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖型抗菌药物。
对于一些半衰期比较长的此类抗生素，为增加疗效而增 加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持有效血 药浓度，而且治疗效果也不会降低。
药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对 临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。
研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 Vd(表观分布容积) CL(清除率)
当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱 和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
时间依赖型抗菌药物
β-内酰胺类 （TDM时要求100% f T＞MIC ） 青霉素类 50% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 头孢菌素类 40%-70% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 碳青霉烯类 40% f T＞MIC 100% f T＞MIC （重症） 氨曲南 50% f T＞MIC
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration， MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生
MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株 生长所需的MIC。
PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物 与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持 续抑制作用。
这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间-浓度依赖型抗菌药物
其特点是杀菌效应对浓度依赖很小，具有时间依赖性
，并表现一定的PAE ( 抗生素后效应 )。临床上的依据指 标为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药 时，通过增加药剂量或者适当缩短给药间隔时间来提高 AUC／MIC。
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
PK/PD特性必须结合目标菌
磷霉素： 革兰阴性菌：浓度依赖型 革兰阳性菌：时间依赖型
抗菌药物PK／PD临床应用
浓度依赖型抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)
时间依赖型抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 • 缩短给药间隔/增加给药频率 • 延长点滴时间或持续给药
抗菌药物PD参数
最低抑菌浓度（MIC) 最低杀菌浓度(MBC） 抗生素后效应（PAE) Cmax/MIC AUC/MIC Time ＞MIC
PD参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度） ：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。
效
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
肺炎链球菌：Cmax/MIC90＞5 ；AUC24h/MIC90 25～63 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)
左氧氟沙星给药量/d 200mg 300mg 500mg
Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90
半衰期(t1/2)
指血药浓度降低一半所需要的时间。 意义：
1. 根据t 1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 2. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 3. 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需 经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个 t1/2后，血药浓度约下降95％。
药效学(PD)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC
PK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。
PK / PD parameters
（μg/mL） BC
TDM 测峰/谷浓度如何采血？
表观分布容积(Vd)
药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与游离血药浓度的比值（ Vd或 V）。
意义： 1. Vd值越大，表示其分布越广或与生物大分子大量结合 2. Vd为药动学参数，并非药物真实在身体中的容积 3. Vd=5L, 表示药物基本分布于血浆
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除,与抗菌
药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。 • 目前认为病原菌的清除更为重要。 • 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、
复发和耐药菌株的产生。
大量研究显示：
根据抗菌药物PK/PD原理制定给药方案，可以 更有效地清除病原菌，提高临床治疗效果；
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
Dose = Cp(Target) x VD
快速达目标治疗浓度 一般不考虑代谢/排泄异常 针对半衰期长的药物 半衰期短的药物很快达到稳态
首次给药，负荷剂量您给了吗？ 替考拉宁/氟康唑？
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
wenku.baidu.com
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
Time ＞MIC
T＞MIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的 时间占24h给药间隔百分率
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
2. PK/PD理论的临床应用
抗菌药物的分类
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC
AUC / MIC
Time above MIC
‘ｈｏｕｒ
PK参数
吸收 分布 代谢 排泄
PK参数-生物利用度 F
绝对生物利用度 口服等量药物AUC
F= 静注等量药物AUC
× 100%
相对生物利用度 受试药AUC
F= 标准药AUC
× 100%
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药
氨基苷类抗生素 属于浓度依赖型抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达到
最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后18～24 h 读取 AUC (mg.h/L, μg.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和
生物利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-∞的AUC (AUC 0-∞) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）
减少肾、耳毒性
氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案
浓度依赖型药物
PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染
Cmax/MIC ＞ 10
AUC24h/MIC：100～125或更高
良 好
的
肺炎链球菌下呼吸道感染
细 菌
Cmax/MIC ＞ 5
学 疗
AUC24h/MIC：25～63
万古霉素？ 利奈唑胺？
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
利奈唑胺 85% f T＞MIC
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
浓度依赖型抗菌药物
其特点是具有较长的PAE和首剂效应 ( The first exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PK／PD的参数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。