放射治疗联合免疫治疗

7. 杀伤肿 瘤细胞
Anti-PD-L1 Anti-PD1 IDO inhibitors
Dendritic cells/APCs
CTLs, cancer cells CTLs,endothelial cells
6. T细胞识别 肿瘤细胞
CARs
4. T细胞向肿瘤迁移 5. T细胞侵润肿瘤
Anti-VEGF CTLs Chen DS, Immunity. 2013;39(1):1-10
T1-2 N0 M0 Peripheral NSCLC, Medically Inoperable 18 Gy x 3 fx (54 Gy*) over 1.5-2 weeks 2-year actuarial primary tumor control, DFS, toxicity, OS
Population
局部加全身治疗???
今天的话题
• • • • • 放射治疗的尖端技术—精准稳？ 诊断技术的进展推进了个体化治疗 我们对肿瘤细胞的转归了解多少？ 肿瘤免疫治疗现状 放疗对肿瘤免疫的影响
NSCLC诊断：
从解剖学的图像/组织学
NSCLC诊断：
中国人群肺鳞癌基因突变谱
非小细胞肺癌驱动突变谱
J Clin Oncol, 2012，Chest 2014 (Our own data)
精准诊疗
运动控制精度
肿瘤放射治疗的理想境界 只对肿瘤进行照射，不给肿瘤周围正常 组织照射。达到:杀灭肿瘤,又不产生明 显的放射毒性和并发症
肿瘤局部--精密医学物理学
立体定向放射治疗: SBRT 精确放射治疗技术— SBRT、SABR 立体消融放疗： SABR
- 大剂量的单次或低分割(少于5次分割） - 高度几何学的精准度 (-1mm) 肿瘤锐利的边缘 - SBRT治疗过程需要一个高可行度的边缘
NSCLC诊断：
中国非小细胞肺癌人群驱动突变谱
EGFR: Science, 2004, New England J Med, 2004 HER2: Cancer Cell, 2002 ALK: Nature, 2007 RET: Nature Med, 2012 ROS1: Cell, 2011 BRAF: Nature, 2009 AKT1: Nature, 2010 FGFR: Science,2012
Phenotypic and functional
Cancer cells
switch of immune cells
CXCL15, HMGB1
CCL2, CSF1, CXCL12, VEGFA, IL-4, SEMA3A CCL22
MDSC
Th17
TGF-β, IL-10, βGBP
Treg
PD-L1, IL-10, B7-H4
0%
Primary
LR 10% 4%
86%
3%
80%
95%
Grade 3 / 4 Toxicity 10% / 0% 44%†
0.69 0.14
Treatment-Related Death 0% 4%
95% 9%
79%79%
0.037
*p=0.037 并发症: 3级以上治疗相关并发症 Surgery高于SBRT
最近的研究结果表明：
2007 年,Valadi等发现细胞分泌的外泌体中含有生物学活性的 mRNA、 microRNA。 肿瘤产生的外泌体在引起肿瘤转移、营造适合肿瘤转移的条件， 帮助肿瘤逃避免疫系统监视等方面都发辉有重要作用。
外分泌体：
可以潜在的诱导上皮细 胞-间充质转化因子，削 弱阻挡肿瘤转移的屏障； 导致血管的通透性增加， 使肿瘤细胞更容易进入 血管并随着循环系统转 移。可以改造受体组织 的微环境，使其更适于 肿瘤细胞的生长。不同 外泌体对不同器官的亲 和力各异，使得肿瘤扩 散出现的地点表现出一 定的规律。
电离辐射影响体外HNSCC Exosomes蛋白质组
电离辐射影响的exosomes蛋白组成 头颈部鳞状细胞癌的体外分泌
结论： 辐射影响的外泌体产生这种效应具有剂量和时间依赖性。从辐射得到的外泌体更容易走上共培 蛋白质与生物过程，它存在于外来FaDu细胞分泌受电离辐射。 养细胞和分子组成，增强细胞的迁移有特异性改变，至少部分是由于增强激活TrkA和FAK信号。 （ A）蛋白发现于外照射的细胞（217注释蛋白质。 研究发现，在头颈部鳞癌细胞暴露于电离辐射显著影响蛋白检测外泌体的分泌成分。在蛋 研究揭示：放射治疗可能通过影响细胞间信号传递体，并针对外泌体 [离]可以提供抗肿瘤进展 （ B）蛋白发现于外来控制细胞（62注释的蛋白质）。 白特异性过多照射细胞外泌体那些参与转录、翻译、细胞分裂和细胞信号转导。这表明， 的外泌体的影响的一个新的治疗方法的策略。 蛋白质之间的相互作用是显着的蓝线，线的厚度与水平的信心。 外泌体在反映细胞过程中辐射引起的变化（如瞬态抑制转录/翻译或应激信号）。
外分泌体作用
肿瘤细胞来源的Exosomes含有mRNA、microRNA和蛋白质。
肿瘤细胞来源的Exosomes通过与受体（靶）细胞互动对话（cross talk）。 将其携带的 mRNA、 microRNA和蛋白质传送至受体细胞，促进细胞间信息的 交流和传递，进而调控受体细胞的生物学行为。 Exosomes不仅对肿瘤免疫、肿瘤的侵袭与转移及肿瘤耐药具有重要的调节作用， 在肿瘤的诊断与治疗方面也具有重要价值。
PD1/PD-L1 Anti-PD-1: nivolumab Anti-PD-L1: MPDL3280A
2. 肿瘤抗原提呈
Vaccines、IFN-α、GM-CSF Anti-CD40、TLR agonist
CTLA4/B7 Anti-CTLA4: ipilimumab
3. 活化
cancer cell death Immune and cancer cells APCs/T cells Anti-CTLA4 Anti-CD137 Anti-CX40 Anti-CD27 IL-2、IL-12
CTLA-4
TAM
DCreg
Neutrophil
PD-1
IL-10, TGF-β, Arginase 1 精氨酸酶 1;
作为一个尿素循环的关键酶
wenku.baidu.com
IL-10, IDO NK cell
CD8+ T cell
Arginase 1
Antitumor immune response
（Yang Liu & Xuetao Cao. Journal of Molecular Medicine. 2016）
Chang et al., Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7
Pattern of failure afterSABR SABR后失效模式 in stage I NSCLC 在Ⅰ期非小细胞肺癌
• 1092 pts with median F/U 31.7 months • Local failure 3.7% LN failure 7.2%
免疫抑制细胞的募集
免疫细胞表型和功能的切换
Recruitment of Immunosuppressive cells
GM-CSF, CXCL1, VEGF, CXCL2, IL-1β, PGE2, CXCL5, MIF IL-17 IL-6, IL-23, TGF-β CCL5, CL22, PGE2, TNF, galectin 1
of spatial heterogeneity
• 低浓度：在晚期癌症平均17 ng/ml 血浆 • 低比例：肿瘤DNA可以介于0.01%和93%之间 0.01% and 93%
使用血浆DNA的表皮生长因子受体 的突变检测可以扩散到每一个病 人。特别是，它来自不同的肿瘤 区域，并可能克服组织中的表皮 生长因子受体突变的异质性。同 时，动态监测EGFR TKI敏感及耐药 Real-time 基因可以提高非小细胞肺癌患者 的全过程管理。 monitoring
放射治疗联合免疫治疗
传达2016年5月-首届中国肺癌精准诊疗论坛精神
浙江省肿瘤院放疗科 浙江省放射肿瘤学重点实验室 郑 晓
今天的话题
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放射治疗消除癌症与尖端技术
肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境）
六大特征
维持增殖 信号 失去生长 抑制 基因组不稳 定和突变 抵抗细胞 死亡 复制的永 生化 新增4个特征 细胞能量 异常
十大特征
肿瘤微环境
逃避免疫
诱导血管 形成
侵袭和转 移
促肿瘤的 炎症
The hallmarks of cancer. Cell. 2000
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
典型病例
老年男性腺癌, PET/CT分期: cT1N0M0; Stage IA; 50Gy/5f, BED=100Gy
DM: 16.6%
(Zhao and Chang, Int. J Rad Onc Bio Phy, 2015)
治疗前
治疗后1月复查
I期NSCLC中10%发现CTC; 15%区域LN有微转移;17%发生远处转移
早期NSCLC的SBRT：里程碑意义
• • • • • RTOG 0236研究 美国蒂默曼--Timmerman报告了 59例 NSCLC 无法耐受手术的早期（T1-2NOMO，中位年龄72岁） 59例患者中有55例可行分析评价，其余44例为T1，11例为T2 SBRT方案： 18Gy/f,54Gy/3f/14d,间隔40小时-8天（组织密度纠正计算后） • 结果:中位生存期32.6个月 • 2年 LCR 93.7% 3年 LCR 97.6% LRC-87% 2年 PFS 66.6% 3年 PFS 48.3% M OS：48.1M 2年 OS 72.0% 3年 OS 55.8%
无 复 发 生 存
总 生 存
Failure, Survival, Toxicity, and Treatment-Related Death at 3 Years
SBRT(31 pts) Surgery(27 pts)
Distant RFS 86% 80% OS*
HR
P-value
0.54
3-yr PFS SABR 4% 手术3-yr OS
非小细胞肺癌精确分子分型
循环肿瘤细胞/脱氧核糖核酸，单细胞分子分析/途径和免疫学的作用
ctDNA检测方法在EGFR突变：普遍应用
cfDNA的特征
外周血是由于它的非侵入性的和 容易获得理想的标本。ctDNA被释 放到细胞凋亡和坏死的原发肿瘤 细胞血、转移或CTC和已被证明具 Representing 有相同的遗传特征与相应的肿瘤 组织。 summation
Treatment
Endpoints
患者对SBRTDE的耐受性： 研究方案预设的3级及4级不良事件发生率为12.7%和3.6% 其包括：缺氧、低钙血症、肺炎及肺功能的减退
Robert Timmerman, et al. JAMA,2010 ;303(11):1070-1076
Ⅰ期非小细胞肺癌随机分组：SABR与手术
实体肿瘤
机制的复杂性
多通路、多基因的共同作用
每个基因可能存在DNA、RNA 或蛋白质多水平的异常 同一基因也可能同时存在多 个突变位点
研究策略
候选基因法（正向，验证已知）
基于高通量技术平台的组学研究（逆向、发现未知）
影响肿瘤免疫周期的治疗方法
1. 肿瘤细胞抗原释放
Chemotherapy Radiation therapy Targeted therapy
Crowley, E. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, 10: 472–484
从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的革命增加
组织学
分子分型
增加肿瘤的个体化治疗
Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC
今天的话题
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Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
外分泌体：肿瘤转移的主力军
外分泌体：
-- 是细胞分泌的直径大约为40-100纳米的微小囊泡。 -- 可由机体众多类型细胞释放,并广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液当中. -- 可携带多种蛋白质、mRNA、miRNA,参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤 细胞生长等过程.可以扩散到细胞附近区域 -- 也可被循环系统带到更远的部位，并激活受体细胞中去。