抗抑郁药物的相互作用

CYP2D6酶活性与药物剂量调整
Tricyclic 抗抑郁药 SSRIs Other 抗抑郁药 抗精神病药物
Drug amitryptiline 氯咪帕明 地西帕明 doxepin 丙咪嗪 去甲替林 tr丙咪嗪 西酞普兰 氟西汀 氟伏沙明 帕罗西汀 舍曲林 buproprion maprotiline mianserin 米氮平 moclobemide nefazadone trazadone 文拉法新 阿立哌唑 flupentixol 氟哌啶醇 奥氮平 perazine 奋乃静 利培酮 硫利达嗪
zuclopenthixol
PM (%) 73 60 42 36 28 53 32 98 78 69 66 99 90 36 74 102 121 90 80 68 70 74 76 61 86 31 87 40 63
IM (%) 92 87 83 82 79 96 76 100 94 93 90 100 97 82 90 101 107 97 93 86 92 86 97 105 91 80 96 85 90
抗抑郁药物的相互作用
许明智 博士 广东省精神卫生研究所
广东省人民医院 广东省医学科学院
药物治疗的影响因素
药物的代谢
药物的代谢转化
I相反应：氧化 还原 水解，极性增加
药物被转化为极性（亲水性）代谢产物 ，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH
代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出
CYP450酶基因型与表型
个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而 代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的：
携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位 基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称 为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)
慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因； 超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性酶基因
的拷贝
CYP450酶基因型与表型
基因型 表型
快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)比较
EM
PM
CYP2D6、2C9和2C19 PM的分布
Weinshilboum R . N Engl J Med 2003;348:529-537
氟西汀的体内代谢过程
氟西汀的主要代谢酶2D6 氟西汀：2D6强抑制剂，
2C19中等抑制剂 氟西汀及活性代谢产物半
衰期(t1/2) 7—14天 与其他有关药物存在药代动
力学相互作用风险。
Clin Ther. 2008;30:1206-1227
氟西汀的药物相互作用
与TCA合用，TCA的血药浓度将升高2—4倍，中毒 时表现为镇静、口干、尿潴留等（2D6）
CYP450：底物、诱导剂和抑制剂的作用
诱导剂
底物
CYPs
生物化 学屏障
抑制剂
失活 清除
活性 产物
毒性产物 毒性
CYP450介导药物的相互作用
CYP酶抑制 CYP酶诱导
P450诱导剂（药） P450抑制剂（药）
“底物（药） ”CYP450
降低血药浓度
升高血药浓度
CYP2D6酶的底物
抗心律失常药: 恩卡尼, 氟卡尼, 普罗帕酮 抗抑郁药: 阿米替林, 西酞普兰, 氯咪帕明,地西帕明, 艾司西酞普兰, 氟西汀, 氟伏沙明,丙咪嗪, 米氮平, 去甲替林,帕罗西汀, 文拉法新 抗精神病药物: 阿立哌唑, 氯氮平, 氟哌啶醇,奥氮平, 奋乃静, 利培酮, 舍吲哚,硫利达嗪 Β受体阻滞剂: 阿普洛尔, 丁呋洛尔, 美托洛尔, 心得安 其它: 托莫西汀, 可待因, 多奈哌齐,加兰他敏, 苯乙双胍, 曲马多
EM (%) 111 121 125 127 131 119 141 101 107 112 114 100 104 127 114 99 92 105 110 109 113 116 107 122 110 129 106 126 116
UM (%) 130 155 167 172 183 142 206 102 120 131 138 100 111 172 138 97 77 113 127 132 134 146 126 139 117 178 116 140 142
与传统抗精神病药物合用，氟哌定醇血药浓度升高 35%，EPS风险增加（2D6）
与非典型抗精神病药物合用，氯氮平血药浓度升高 40—70%,利培酮血药浓度升高达75%,EPS风险增加
Clin Ther. 2008;30:1206-1227
氟西汀的药物相互作用
与奥氮平合用,奥氮平血药浓度变化不明显 与奎硫平合用,奎硫平血药浓度变化不明显 舍吲哚和 阿立哌唑部分通过CYP2D6代谢，但未
• SSRI类药物主要抑制肝药酶CYP-450 2D6
–舍曲林 –帕罗西汀 –氟西汀
主要抑制CYP2D6的药物有： 去甲咪帕明、利培酮、酚噻嗪类 氟哌啶醇、可待因、普洛奈尔、奎尼丁
• 但迄今我们尚未发现百优解与其他抑制CYP-450 2D6或其他CYP450酶系药物联合使用增加死亡或并 发症的报道
Stoke PE and Holtz A, Clinical Therapeutics 1997; 19(5):1137-1225. 《抑郁障碍防治指南》北京大学医学出版社, 2007年6月第一版
体外
II 相反应：结合反应
进一步结合内源性化合物，形成具有更 强水溶性的代谢物
结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨 基酸
药物代谢酶
From: Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: Translating functional genomics into rational therapeutics. Science 286:487-491, 1999.
Clin Ther. 2008;30:1206-1227
CYP2D6酶的抑制剂
CYP2D6的诱导剂不清楚
•安非他酮 •度洛西汀 •氟西汀 •帕罗西汀 •奎尼丁 •硫利达嗪
Clin Ther. 2008;30:1206-1227
CYP2D6酶的底物和抑制剂合用
高血Leabharlann Baidu浓度
可能与SSRI类相互作用的药物