药物合成化学地地总结

一．药物作用的生物学基础1.药物在分子水平作用分类：①非特异性结构药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性（脂水分配系数）质的影响②特异性结构药物：发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，出发集体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

2.生物靶点：①定义：与药物结合的受体生物大分子②种类：受体<例：G-蛋白偶联受体（GPCR）>、酶、离子通道、核酸③存在位置：机体靶器官细胞膜上、细胞浆内。

<1>以受体为靶点：药物与受体结合才能产生药效。

（治疗高血压的血管紧张素2受体拮抗剂：沙洛坦，依普沙坦；中枢镇痛的阿片受体激动剂：丁丙诺啡，布托啡诺；阿尔法受体激动剂：阿芬他尼。

）（受体亚型：肾上腺能受体：α1，α2，α3，β1，β2，β3，多巴胺受体D1，D2，D3，D4，D5，5-羟色胺受体：5-HT1A-1F）孤儿受体：其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基<2>以酶为靶点：由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。

（降压药的血管紧张素转化酶抑制剂；肾上腺素抑制剂、调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂；康前列腺增生治疗药物中的5阿尔法还原酶抑制剂；非甾体抗炎药物中的环氧化没（COX—2）抑制剂；抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂一氧化氮氧化酶抑制剂）<3>以离子通道为靶点：（Ⅰ类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物：奎尼丁，利多卡因，美西津，恩卡尼，普罗帕酮；Ca2+拮抗剂：硝苯地平，尼卡地平，尼英地平，帕罗地平，非洛地平；K+通道激活剂：色马凯伦，尼可地尔，吡那地尔）<4>以核酸为靶点：诺霉素和阿霉素3.治疗效果：药物在体内发挥作用的关键：①药物到达作用部位的浓度（药物的动力学时相：通常以生物利用度和药代动力学参数来进行描述）②药物与生物的靶点相结合（药效学时相）4.理化性质对药效的影响：①溶解度分配系数对药效的影响：脂水分配系数：P=Co/Cw.（正辛醇化学性质稳定，本身无紫外吸收，便于测定药物浓度）药物化学结构决定其水溶性和脂溶性。

水溶性：<1>分子的机型和结合的极性基因<2>形成氢键的能力<3>晶格键②溶解度对药效的影响：（例：<1>弱酸性药物：巴比妥、水杨酸类，在胃液中几乎不溶解成分子型，易在胃中吸收<2>弱碱型药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全为离子型，很难吸收，须在肠中吸收<3>碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也也很少，在胃内易吸收<4>完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差，消化道吸收也差，更不容易通过血脑屏障达到脑部）5.药物立体结构对药效的影响：（几何异构和光学异构对药物活性有较大影响，例如：在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必须结构）①几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，几何异构体的理化性质和生理活动都有较大差异。

如顺、反式己烯雌酚例子②光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质，但其生理活性则有不同的情况（<1>在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性，但在很多药物中左旋和右旋的生物活性并不相同<2>光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现可有作用完全相同，作用相同但强度不同，作用方式不同等几种类型<3>有时一个对映体能抵消另一对映体的部分药效<4>除了药物受体对药物的光学活性有选择外，由于生物膜，血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收，分布和排泄的过程，均有立体选择性的优先通过与结合的情况导致药效上的的差别）{D-(-)肾上腺素通过三个集团与受体结合：①氨基②苯环及其两个酚羟基③侧链上的醇羟基} 6.药物——受体相互作用的化学本质：药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键的连接，形成药物——受体复合物，其中共价键得键很大，结合是不可逆的。

①共价键的结合：这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，他难以形成，但一旦形成也不易断裂。

共价键是由有关原子间共享电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和活性较大的化学试剂时大部分共价键才能断裂，然而体内生物介质中大多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程形成和断裂的（Eg：某些有机磷杀虫药，胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是过；具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素：青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键）②非共价键的相互作用：<1>他们和相应受体间的结合通常是建立在离子键或更弱的结合力上，这些力于药物受体来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位出去。

（在生理ph 时，药物分子中的羧基，磺酰胺基和脂肪组氨基等基团，均成电离状态，季铵盐在任何ph 下都成电离状态。

大多数带电荷的药物为阳离子，少数为阴离子。

另一方面，主要由蛋白质构成的受体，其分子表面也有许多可以电离的基团）<例：精氨酸和赖氨酸的碱性基团，在生理ph时全都质子化，生成带正电荷的阳离子；组氨酸的咪唑环，色氨酸的吲哚环也可以质子化，但程度较低；冬氨酸和谷氨酸的酸性基团在生理ph时，通常完全电离，生成阳离子基团>（药物的离子与受体带相反电荷的离子可形成离子键结合。

药物——受体间之间形成的这种例子间的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点）<2>非共价键类型：加强的离子键、离子键、离子——偶极、偶极——偶极、氢键、电荷转移、疏水性相互作用、范德华相互作用（当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物）二．新药开发的基本途径与方法1.新药的药物化学研究通常分为两个阶段：①发现先导化合物②对先导化合物进行优化2.先导化合物：有独特结构的具有一定活性的化合物3.先导化合物的发现途径：①从天然产物中得到<1>植物：（从中药青篙中分离出的抗疟有效成分青篙素为新型结构的倍半萜过氧化物。

后采用结构修饰的方法合成了抗虐效果更好的篙甲醚和青篙素琥珀酸脂，治疗效果比青篙素高5倍，毒性低）<2>微生物资源（对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，用不同的β-内酰胺酶作区别试验，发现了克拉维酸和沙纳霉素等强力抑制β-内酰胺酶活性的药物）<3>动物内源性物质②现有的药物作为新药研发的基础：<1>由药物副作用发现先导化合物（毒副作用：药物用于治疗的称治疗作用，其他作用常称为毒副作用）（例：a. 抗组胺药异丙嗪的镇静副作用→吩噻嗪类抗精神失常药；在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果后，先后合成了许多磺胺酰类利尿药，如：呋塞米、吡咯他尼等都有很强的利尿作用）<2>通过药物代谢研究得到先导物（抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小，生效快）<3>以现有突破性药物作先导：例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑更强（Me-too药物：具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当）③用活性内源性物质作先导化合物：现代生理学认为，人体被化学信使{生理介质或神经递质所控制。

体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各自特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。

患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡}（合理药物设计：根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计新药）④利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：（组合化学：对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。

也称非合理药物设计）4.先导化合物优化方法：生物电子等排体替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究①生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团经典电子等排体：<1>一价电子等排体：如卤素和XH n基团，X=C、N、O、S<2>电子等排体：R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R、R-Si-R’<3>三价电子等排体：-N=、-CH=<4>四价电子等排体：=C=、=N=、=P=非经典电子等排体：<1>可替代性基团：-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-<2>环与非环结构的替代（组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功：呋喃环和噻唑环置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁）②前药设计：<1>概念：如果药物经过化学修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药<2>前药目的a.增加药物的代谢稳定性b.干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作业选择性c.消除药物的副作用或毒性以及不适气味d.适应剂型的需要（羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效。

将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收也得以改善）③软药设计：<1>硬药：在体内不受任何酶攻击的有效药物，以免有害代谢物产生，实际上“硬药”并未取得应有的效果<2>容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。

{阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链联接。

链上有双酯结构，而且在季氮原子的β位含有强吸电子的脂基。

阿曲库铵在生理PH和体温下，由于季氮原子的β位上的强吸电子的作用，可进行霍夫曼消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯的也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药蓄积中毒副作用}④定量构效关系：用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的变化（同类药物：是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物）5.利用定量构效关系方法进行先导物优化的方法6.常用化学结构参数：电性参数、疏水性参数、立体参数1.药物化学定义：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间互相作用规律的综合性学科，是要学领域中的带头学科2.药物化学研究内容：既包含着化学科学，又必须涉及到生命科学的内容，既要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物生物转化等化学——生物内容3.与药物作用密切相关的因素：①解离常数（Pka）②脂水分配系数③体内代谢过程（①②作用的强弱和快慢③作用的长短）4.①钠通道阻滞剂：硫酸奎尼丁②钾通道阻滞剂：盐酸胺碘酮③血管紧张素拮抗剂：氯沙坦④强心苷：地高辛5.缩写：①羟甲戊二酰辅酶A：HMG-CoA②血管紧张素转化酶抑制剂：ACEI③血管紧张素Ⅱ：AngⅡ6.喹诺酮类抗菌药物的发展概述①第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征，抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。