埃索美拉唑的合成工艺研究
埃索美拉唑合成工艺
N OCl2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridine H N SHO 5-Methoxy-1H -benzoimidazole-2-thiol +H N S O N O5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazoleN H N S O N OO 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazole缩合反应制备硫醚 500ml 三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。
C 温度计和加液管置于恒温水槽中。
烧瓶内加入苯并咪唑物26.8g （0.15mol ）、去离子水30ml 、NaOH6.0g(0.15mol)*3和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物33.3g （0.15），加热搅拌回流3h 。
反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=8-9，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na 2SO 4干燥。
过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体。
Scheme 9 Reagents and conditions: i) mCPBA, CH2Cl2, 92%. ii) Ti(O-iPr)4, (S,S)-diethyl tartrate, cumene hydroperoxide, N,N-diisopropylethylamine, Tol, H2O. iii) NaOH, acetonitrile, H2O, 62%.S-(- )-奥美拉唑的合成于三口烧瓶中依次加入5-甲氧基-2-[ [ ( 4-甲氧基-3 , 5-二甲基- 2-吡啶基) 甲基] 硫基]- lH-苯并咪唑57g 、乙酸乙酯200mL ，纯化水1.1mL，D-(-)-酒石酸二乙酯30.5mL和异丙醇钛(Ⅳ),50℃搅拌反应1h ，冷却至30℃，加入三乙胺l5. 5mL 和过氧化羟基异丙苯24.5mL。
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【摘要】筛选埃索美拉唑镁肠溶片的最优处方并评价制剂质量.用单因素试验和正交试验对处方进行筛选和优化;采用高效液相色谱法测定其溶出度和主药含量及有关物质.筛选出的最优处方为:埃索美拉唑镁微丸33%,微晶纤维素8.3%,淀粉8.3%,交联聚维酮33%,10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%,乳糖8.3%,硬脂酸镁0.8%.实验表明崩解时限<2 min,在pH6.8的磷酸缓冲液中45 min的累积释放率>80%.研究表明,所筛选的处方合理,制成的埃索拉唑镁肠溶片质量稳定可控,工艺可行且重复性好.%The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality.Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances.It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was lessthan 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%.Results showedthat the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.【期刊名称】《湖北工业大学学报》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】埃索美拉唑镁;肠溶片;制药工艺【作者】邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【作者单位】湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068【正文语种】中文【中图分类】R944.4埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium trihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研发的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂。
埃索美拉唑镁的合成工艺精品资料
制备奥美硫醚时，采用不对称氧化法，产品收率高，手性纯度好，避免了采用拆分法中拆分试剂价格昂贵、物料损失大等缺点，氧化反应条件温和，方便可控。以水为溶剂制备埃索美拉唑镁，绿色环保，产品收率高。通过精制，滤除了产品中残存的无机镁盐，解决了产品镁离子含量超标和溶解度不合格等问题，产品纯度为99.88%，手性纯度ee值达到100%，总收率67.8%，各项检测指标达到药品注册要求。本工艺条件温和，操作简便，生产成本低，绿色环保，适用于工业化生产。
2.3埃索美拉唑镁粗品（6）的制备埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL（3.16mol/L）硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品（6）（30.3g，收率91.8%），HPLC检测纯度99.13%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%（文献[8]：收率83.3%）。
2.2埃索美拉唑钾盐（5）的制备于250mL四口瓶中加入甲苯（185mL），化合物(4)（39.0g，0.12mol），D-(-)-酒石酸二乙酯（4.3mL，0.025mol），搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛（3.6mL，0.12mol），保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺（3.1mL，0.018mol），滴加过氧化氢异丙苯[20.0g，含量87%（GC法），0.12mol]，控制滴加速度以保持反应温度在28~32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾（12.3g，0.18mol）溶液（溶解于醇中），搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾（5）（41.5g，收率91.4%），HPLC检测纯度97.52%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值98.78%（文献[3]：收率74%）。
埃索美拉唑的合成
埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为(S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。
与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。
1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。
6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。
10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。
12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。
1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与11 缩合得到 12[15]。
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East China University of Science And Technology
埃索美拉唑的合 成工艺研究
Contents
1.概述
2.药典标准
3.工艺路线分析
4.小结
1.概述
1.1 奥美拉唑简介
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑 制剂，是由瑞典Astra公司研究开 发的
1988年在瑞典首先上市，次年通过 美国FDA审批,在美国上市销售,商 品名为Losec（洛赛克） 奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑 是它的左旋体
手性拆分剂
S-BINOL
R-BINOL
BINOL：1,1'-联二萘酚
不对称氧化法
方法1
OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O H N S O N N Toluene, △ O H N N O S N 2) (iPr)2NEt / CHP , 30° C OCH3
3
Yield：92% e.e.>94% (S,S)-DET：
KOH/H2O Zn/HCl
O
NH2 NH2
6
OCH3
4
H N SH O N
5
OCH3
CS2
N
Cl
2
O
H N S N N
1
3
•一锅煮工艺 •条件温和，收率高，有很高的实用价值
反应机理：
6
1
路线二
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O Ac2O N NO2 HCl OAc
7
NO2
8
NO2 SOCl2 OH N O Cl
Thank You
临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉 唑，具有生物利用度更高,副作用更少， 所需剂量更小等优点。
1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制
PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转 化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋ ‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成 二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃 酸的分泌。 因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
7
H N SH O N NaOCH3
8
H N S O N N O
9
OCH3
14
OCH3 PCl3 O H N S N N
1
TCCA：三氯异氰尿酸
15
3
该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率 48.7%
由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑
OCH3 H N S O N N O H N N O S OCH3
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵 s
第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H/K-ATP酶将氢 离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从而 形成胃酸
7
OCH3 (CH3SO2)2O N
8
H N
9
SH O N H N
12
OCH3
1
O
S N
OSO2CH3
N
13
3
工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团， 重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化， 提高了收率
路线四
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O TCCA N O Cl NO2
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细 胞内向细胞顶端传递
N
3
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
拆分法
OCH3 H N S O N N O mCPBA H N N O S OCH3 N
3
OCH3 拆分剂 O H N N O S
Omeprazole
N
Esomeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
Esomeprazole
Yield: 90% e.e.:99.7%
优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯／异丙醇钛，催化活性 更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题
宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)
工艺路线小结
制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤 较短，反应总收率较高，更适宜工业生产 不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高， 适宜工业化生产
9
H N SH N NaOCH3
10
OCH3
1
O
H N S N N
N
11
2
3
此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重 排、水解、氯化，然后缩合得到3
反应机理：
NO2 Ac2O N O N O O NO2
NO2
异构化
N O O
NO2 OAc
N
9
10
分子内重排
路线三
NO2 H2O2 N N O HNO3 N O NaOCH3 N O OCH3
胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
HCl
s
K+ Ca++
第二步 第一步
Ach
His G 底 边膜
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃 质子泵 s
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受 体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加
1.4剂型
埃索美拉唑镁肠溶片
注射用埃索美拉唑钠
埃索美拉唑镁缓释胶囊
2013年8月，一种新型制剂埃索美 拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市
2.药典标准
1.美国药典标准
2.欧洲药典标准
3.工艺合成路线分析
埃索美拉唑的合成方法
亚砜基
苯并咪唑环 方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化 吡啶环
欧洲药典规定的杂质
H N SH O N
A
O H H N N O S
H N S OCH3 N
N
O
N
B
C
OCH3 H N O N O S O
H N O S
OCH3
OCH3 H N O S N
N
O
N
N
O
O
N
D
E
F
小结
埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药 物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹” 药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一， 面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美 拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉 唑，该药延续了奥美拉唑的神话。 由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中 不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的 独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。
CHP:
O
OH
H. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819–3825
方法2
OCH3 H N S O N N
Mo-HTL, i-PrOOH
OH NH2·HCl
OCH3 H N O N O S
N
3 Mo-HTL： 钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的 镁铝类水滑石进行离子交换得到体系
反合成分析
b
O
c
a
N N H
N O
d
S
奥美拉唑硫醚
分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚
切断a键
O N N H N S
a
O
3
O
N N H
1
N
SH
Cl
O
2
路线一
H3CO
1）Ac2O H3CO
NH2 2）HNO3
NO2 NHCOCH3
1.2埃索美拉唑简介
为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构 体
2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国FDA 于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市
该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿 美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。但 随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降