第五章药物代谢
第五讲药物代谢
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
第5章药物的代谢
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
药物代谢动力学非线性(第五章)
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
生物药剂学第五章 药物的代谢
（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物 青霉素G 氨苄青霉素 甲氧苄青霉素 羧苄青霉素 卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因 局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因 局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃， 或由氢原子取代：
氟烷 麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还 原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化； 若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱 氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：
新药研发中的药物代谢与药效关系研究
新药研发中的药物代谢与药效关系研究第一章：引言药物代谢与药效关系是新药研发过程中的重要环节。
药物代谢研究可以帮助科学家更好地理解药物在体内的代谢途径，了解药物的药效以及不良反应，可为新药的设计和优化提供重要参考信息。
因此，药物代谢与药效关系研究在新药研发中具有不可替代的重要性。
第二章：药物代谢的基本概念药物代谢是指药物在生物体中通过化学反应转化为代谢产物的过程。
药物的代谢主要发生在肝脏中，也可能发生在肺、肾等器官。
药物代谢通常分为两个相互联系的阶段：相位I和相位II代谢。
相位I代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应使药物发生结构上的变化，而相位II代谢则主要是将药物或其代谢产物与内源性物质结合形成水溶性的代谢产物，便于体内排泄。
第三章：药物代谢与药效关系的重要性药物代谢与药效关系研究可以帮助科学家了解药物在体内的命运，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。
药物在体内的代谢过程对于药物的作用时间、药动学、药效学等都有着重要的影响。
药物的代谢途径可能产生有效的药物代谢产物，也可能产生具有毒性的代谢产物。
了解药物的代谢途径可以帮助科学家预测药物的潜在毒性，并作为药物设计和筛选的重要依据。
第四章：药物代谢与药效关系的研究方法药物代谢与药效关系的研究通常采用体内和体外实验相结合的方法。
体外实验主要包括体外酶反应、体外细胞模型等，用于评估药物的代谢途径和代谢产物。
体内实验则包括动物实验和人体试验，用于研究药物的药代动力学和药物效应。
第五章：药物代谢与药效关系的应用药物代谢与药效关系研究可以广泛应用于新药研发的各个环节。
首先，药物代谢与药效关系研究可以为新药分子的设计和合成提供方向。
了解药物的代谢途径和代谢产物可以帮助科学家设计出更稳定、更具活性的药物分子。
其次，药物代谢与药效关系研究可以帮助科学家评估药物的毒性和安全性。
通过了解药物代谢途径，科学家可以预测药物代谢过程中产生的潜在毒性代谢产物，从而避免开发具有严重毒性的药物。
生物药剂学与药代动力学：第五章 药物排泄
第五章 药 物 排 泄Excretion of Drug该文档是极速PDF 编辑器生成，如果想去掉该提示,请访问并下载：http:///药物消除 Drug Elimination n⏹ 药物消除包括:1. 药物代谢－－Metabolism predominantly in the liver and kidney.2. 药物排泄－－Excretion of unchanged drug or its metabolite predominantly by kidney.2²✧ 药物排泄:体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。
n⏹ 药物消除过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。
排泄途径Ø 肾脏排泄 （Renal excretion）Ø 非肾脏排泄（Non-renal excretion）l● 胆汁（Biliary system）l● 乳汁（Milk）l● 肺（Lungs）l● 肠道（Intestine）l● 唾液（Salivary glands）l● 皮肤（汗腺）（Sweat glands）第一节 药物的肾排泄一、肾结构与基本功能 （renal structure and function) (一) 肾结构n⏹ 肾血流量：心输出量的20~25%n⏹ 肾单位：肾小体 （肾小球、鲍曼囊）肾小管 （近曲小管、髓绊、远曲小管、集合管）(二) 肾单位的基本功能n⏹ 滤过功能：（glomerular filtration）毛细血管压较高，微孔较大，除血细胞和蛋白外，一般物质都可滤过；单向。
n⏹ 心输出量的20~25%，每天流过肾的血液1700~1800L，肾小球滤过170~180L，即肾小球滤过率为120~130ml/min；n⏹ 人体每天的尿量1.5Ln 重吸收功能：（tubular reabsorption）近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。
临床药物代谢动力学药动学的模型(第五章)
4.负荷剂量：
同时快速静脉注射和静脉滴注给药 为了尽快达到目标浓度，先静脉注 射一个负荷剂量，使血药浓度一开始就达到稳态浓度，继之恒速静脉滴注， 则：
Xload Css V k0 V k0
Vdk
k
c civ civgtt e X 0 Kt k 0 (1 eKt )
四、药动学参数
案例分析
假如：药物的V=9.20L，CL=4.74L/h，那么机体每小时 可将表观分布容积中的4.74L内的药物清除体外 请问：是否意味着在不到2h时间内就将药物全部清除？
五、常见房室模型特征及参数求算
一室模型
二室模型
静脉注射给药 静脉滴注给药 多剂量给药 血管外给药
Vd
Vdk
Css eKt Css Css eKt Css
2. 一室静脉滴注给药
3. 一室血管外给药
1）模型的建立与特征
1.当t=0，Xa=FX0，X=0 2.药物吸收速率与吸收部位的药量成正比 3.药物的消除速率与当时体内药量的一次方成正比
3. 一室血管外给药
2）体内药量（浓度）与时间关系
1. 基本参数K和CO：最小二乘法 回归拟合
t /h C /mg/ml LogC
0.5 3.5 0.544
1 5.8 0.753
…… …… ……
1.一室静脉注射给药
3）药动学参数的计算
2. 表观分布容积（ Vd ）：
注意：
Vd X X 0
C
C0
一般情况下，成人的V值多在数升到数百升之间，为什么地高辛V有700L？ 与哪些因素有关，有何临床意义？
三、药物转运速度过程
(一)、一级速度过程(first order processes)
第五章 药物的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一药物代谢酶系统 1.肝微粒体代谢酶系统――氧化酶系
又称为肝微粒体混合功能氧化酶系。
参与氧化：Cytochrome P450
CYP人类由1、2、3亚酶系组成，即CYP1、 CYP2、CYP3
每个亚酶系统又可分为A、B、C、D、E五 个子酶单位――每个子酶系统又用阿拉伯数 字来标明单个的酶。
溶液剂、混悬剂、散剂、片剂、缓释片来自、胶囊三、药物的光学异构性对药物代谢的影响
普萘洛尔： • 蛋白结合不同：白蛋白结合时 右旋>左旋
酸性糖蛋白结合时 左旋>右旋
• 受不同的代谢酶作用： 左旋体：氧化 右旋体：偶联
四、酶诱导作用和抑制作用（药物的相互作用） 诱导剂：促进代谢的物质，一般使药理效应下 降，但如果代谢物质是活性成分则增加药理效 应。如苯巴比妥。 抑制剂：抑制代谢的物质，增加药理作用，增 加毒副作用，如氯霉素。
五、生理因素对药物代谢的影响 性别、年龄、种族和个体、饮食。
第五节、药物代谢与制剂设计
1.前体药物制剂：酞氨苄青霉素 2.代谢饱和与制剂：左旋多巴肠溶泡腾片
3.药酶抑制剂与制剂：
胰岛素+抑肽酶 左旋多巴＋脱羧酶抑制剂（甲基多巴肼或盐酸羟苄丝肼）
本章要求
1.掌握药物代谢的主要途径、部位与过程 2.掌握影响药物代谢的因素 3.熟悉主要的药物代谢酶—混合功能氧化酶的 性质和代谢条件 4.熟悉代谢反应类型 5.熟悉运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方 法
如：酶
底物
CYP1A2 咖啡因、茶碱
CYP3A3~5 硝苯地平、环孢菌素
CYP2D6 异喹呱、美多心安
2.非微粒体酶 细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛 脱氢酶等。
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
五、药物代谢性相互作用
多，故吸收减少。
August 22, 2013 20
②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能 影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉 加速胃的排空，从而可使某些药物的 吸收减少。 ③有些药物同服时可互相结合而妨 碍 吸 收 。 例 如 ， 抗 酸 药 中 的 Ca2+ 、 Mg2+、Al3+与四环素类同服，形成难 溶性的配位化合物，而不利吸收。
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not
every drug-drug interaction is metabolism-based, but may arise from changes in pharmacokinetics caused by absorption, distribution, and excretion interactions. interactions related to transporters are being documented with increasing frequency and are important to consider in drug development.
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二、药效学的相互作用
Pharmacodynamic Drug Interactions Additive, synergistic, or antagonistic effects from co-administration of two or more drugs 药物合用，一种药物改变了另一种药物 的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，
而主要是影响药物与受体作用的各种因素。
August 22, 2013
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两种以上的药物同时应用（包括不同途径） 时所产生的效应，包括药效增强、不良反应减 轻、药效减弱、出现不良反应甚至中毒反应等。 作用增加的称为药效的协同或相加， 作用减弱的称为药效的拮抗，亦称谓“配 伍禁忌”。
第五章_药物代谢
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
0.188
第五章 药物代谢
乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应） 乙酰化、脱烷基、生成亚硝胺、硫酸结合等反应）
体内常见的药物代谢酶及其存在的部位： 体内常见的药物代谢酶及其存在的部位：
1.混合功能氧化酶系 ( 肝内质网 混合功能氧化酶系 肝内质网) 2.葡萄糖醛酸转移酶 (肝内质网 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网 肝内质网) 3.醇脱氢酶 (肝细胞液 ethanol) 醇脱氢酶 肝细胞液 肝细胞液--4.单氨氧化酶 (肝、肾、肠、神经组织细胞中 单氨氧化酶 肝 神经组织细胞中mitochondria) 5.羧酸酯酶和酰胺酶 (肝、血浆等 羧酸酯酶和酰胺酶 肝 血浆等) 6.各种功能基的转移酶 (肝细胞浆、endoplasmic reticulum 、 各种功能基的转移酶 肝细胞浆 肝细胞浆、 mitochondron、其他组织细胞浆) 、其他组织细胞浆 7.消化道和消化道菌丛产生的酶 消化道和消化道菌丛产生的酶
存在部位: 小肠黏膜、 肾上腺皮质（细胞） 存在部位 肝 、小肠黏膜、肾、肾上腺皮质（细胞）
细胞色素P450 细胞色素蛋白 ，430～477个氨基酸组成 主要存在于肝细胞微粒体 催化药物氧化反应 药物代谢的活性中心
(二)非微粒体酶系 存在部位: 肝脏以外如血浆、胎盘、 存在部位 肝脏以外如血浆 、 胎盘 、 肾 、 肠
剂型 溶液剂 混悬剂 颗粒剂
硫酸结合物 29.7 31.8 73.0
三、药物的光学异构特性对药物代谢 的影响
药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、 药品：消旋体、异构体混合物、左旋体、右旋体 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 酶及受体具有立体选择性－－异构体药理活性和 －－ 副作用不同， 副作用不同，明显的代谢差异
肠道菌丛作用而发生结构转化的过程 ，称为药物的 代谢过程（drug metabolizing process）或生物转化 代谢过程（ ） (biotransformation)过程。 过程。 过程
临床药动学
第五章：临床药物代谢动力学药动学：是研究药物在机体的影响下所发生变化极其变化规律的科学。
即研究药物在体内转运及代谢变化过程和药物浓度随时间变化规律的科学。
一.药物的体内过程㈠吸收：吸收是指药物未经化学变化而进入血流的过程。
吸收速率受诸多因素影响，包括药物转运的类型、药物的理化性质(如药物脂溶性、解离度)、药物剂型、吸收部位的血流及药物浓度等。
⒈药物跨膜转运的类型(1)被动转运：是药物从浓度高的一侧向对侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡状态时即刻停止的一种转运。
其特点：不消耗能量；不须载体，不受饱和限速和竞争抑制的影响：无饱和性，当细胞膜两侧的药物浓度达到平衡状态时转运停止。
被动转运的形式有三种：单纯扩散、过滤、易化扩散。
绝大多数药物经单纯扩散方式转运。
影响被动转运的因素有：分子大小、药物脂溶性高低、解离度的大小。
(2)主动转运：即逆浓度或电位梯度的转运。
其特点c消耗能量；需要载体，受饱和限速的影响，存在竞争性抑制现象。
⒉药物跨膜转运单纯扩散的规律。
绝大多数药物都是经过单纯扩散方式进行转运。
而药物按其化学性质有分为两类：弱酸性药物和弱碱性药物。
两类药物在体液中都有解离现象，均以解离型和非解离型两种形式存在于体液中。
非解离型药物脂溶性高，容易通过单纯扩散进行跨膜转运；而解离型药物脂溶性低，不容易进行单纯扩散。
弱酸性和弱碱性药物的解离度大小取决于两个因素：体液的PH、各药自身的Pka。
Pka：是弱酸性或弱碱性药物溶液在50％解离是PH值。
每个药物都有其固定的Pka值。
转运规律：(1)弱酸性药物在酸性体液中解离度小；弱碱性药物在碱性体液中解离度小，因此容易跨膜进行单纯扩散。
所以弱酸性药物在胃粘膜吸收入血，弱碱性药物在肠粘膜吸收入血。
(2)细胞膜两侧PH不等时，弱酸类药物容易由较酸性一侧转运到较碱性一侧，弱碱类药物容易由较碱性一侧转运到较酸性一侧。
细胞外液PH=7.4，细胞内侧PH=7.0，细胞外液偏碱，所以弱酸性药物分布在细胞外液中的浓度较高。
新药开发中的药物代谢研究
新药开发中的药物代谢研究第一章引言药物代谢是指药物在体内经过一系列的化学转化过程，最终被排泄出体外的过程。
药物代谢研究在新药开发过程中具有重要的意义。
了解药物在体内的代谢过程可以帮助科学家确定药物的安全性、疗效和副作用，优化药物的设计和剂型制备。
本文将介绍新药开发中药物代谢研究的重要性，常用的研究方法和技术以及未来的发展趋势。
第二章药物代谢的基本过程药物在体内通常经历两个阶段的代谢过程：相位Ⅰ和相位Ⅱ代谢。
相位Ⅰ代谢主要包括氧化、还原和水解等反应，通过细胞内的酶系统进行催化。
相位Ⅱ代谢则涉及到药物与内源化合物结合，形成活性代谢产物。
这些代谢产物或者具有活性，或者更易于排出体外。
了解药物代谢的基本过程可以为药物设计和开发提供指导。
第三章药物代谢研究方法3.1 体外实验方法体外实验方法是最早用于药物代谢研究的方法之一。
常用的体外实验方法包括体外肝酶代谢实验、体外酶抑制实验和体外代谢酶诱导实验。
这些实验方法可以模拟体内的代谢过程，评估药物与酶系统之间的相互作用。
3.2 动物实验方法动物实验方法是药物代谢研究的重要手段之一。
常用的动物模型包括小鼠、大鼠、猴子等。
通过给动物口服、静脉注射或皮下注射药物，收集样本进行代谢分析，可以获得药物代谢动力学和代谢产物的信息。
3.3 体外-体内转化模型体外-体内转化模型集合了体外实验方法和动物实验方法的优势，可以更加准确地模拟人体内的药物代谢过程。
这种方法可以使用体外实验获得的数据进行体内模拟，减少动物实验规模和成本。
3.4 体内成像和分析方法近年来，随着医学影像技术的发展，体内成像和分析方法在药物代谢研究中得到了广泛运用。
核医学、磁共振和光学成像等技术可以为科学家提供非侵入性的代谢信息。
第四章药物代谢研究的应用药物代谢研究在新药开发中的应用广泛，包括药代动力学研究、药物相互作用研究、药物活性代谢产物的筛选等。
药物代谢研究的结果可以为药物设计和优化提供依据。
4.1 药代动力学研究药代动力学研究主要关注药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
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第四节 影响药物代谢的因素
一、给药途径对药物代谢的影响
原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局
部器官和组织的血流量有关。其中
“首过效应”是导致药物体内代谢 差异
的主要原因。
例：普萘洛尔
第五章药物代谢
第五章药物代谢
第四节 影响药物代谢的因素
一 生理因素 二 （一）种属 ➢ 不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有
第五章药物代谢
2020/12/11
第五章药物代谢
•本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第五章药物代谢
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
较大差别。 ➢ 羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。 ➢ 在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进
行脱氨基反应。
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(二) 个体差异和种族差异 例：异烟肼：白种人常出现多发性神经
炎，亚洲人少见。 原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移
酶的活性存在差异
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(三) 年龄
▪ 胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏 (第I相的酶量仅为成人的20% ~40%，第II 相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。
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三、水解
类型
反应式
酯水解 R-COOR’ R-COOH + R’OH
酰胺水解 R-CONH2 RCOOH + NH3
酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2
腈水解 R-CN RCOOH + NH3
例子 普鲁卡因 水杨酰胺
异烟肼
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四、结合反应
1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应
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例： ▪ 丙咪嗪
代谢 去甲基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等。 皮下或肌注：只有原药。 ▪ 异丙肾上腺素 口服剂量要比静注大得多。
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（二）剂量 ▪ 机体对药物的代谢能力主要取决体内各种
药物代谢酶的活力和数量。 ▪ 代谢存在饱和现象。 注意：剂量过大时出现中毒反应
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一些药物来说却可能是抑制剂。
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2 酶诱导作用 ▪ 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此
促进药物代谢，称酶诱导。 ▪ 引起诱导的化合物称诱导剂。
例（1）：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、 氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。
例（2）：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？ 注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐
肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂 性膜上。 ▪ 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化 酶系。特点：特异性不强，催化反应需 O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制
RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O
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(二) 非微粒体酶系 ▪ 存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及
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二、药物代谢的部位
➢代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。 有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、 肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。
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•（二）药物代谢的部位
1.肝——肝细胞微粒体中有代谢酶； 肝脏血流量大，药物大量分布 肝脏是药物代谢的主要部位
2.消化道——胃肠中消化酶、肠道菌丛微生物产 生的酶类。
极性基团＋体内内源性物质 结合物
（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结
合反应以结合物形式排泄）。
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第一相反应
§氧化反应 §还原反应 §水解反应
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氧化反应
1、微粒体酶系的药物氧化 § 侧链烷基的氧化 § O、N、S-烷基的氧化 § N-氧化、S-氧化 § 芳环、非芳环的羟化 § 脱氨基化、脱硫作用
第五章药物代谢
§在不同时间取一定量灌流液，测定药 物及其代谢物的浓度。
§动物实验可同时胆管插管，测定药物 及代谢物在胆汁中的排泄情况。
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•3 肝切片法 完整保留了所有肝药酶及各种细胞
器活性。
保留了细胞与细胞间的联系。
该法不破坏器官的组织结构和细胞
结构。
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具有Ⅰ相和Ⅱ相代谢途径。 比游离的肝细胞孵育更能很好的反应药物
如：烟草中二乙基亚硝胺代谢产生毒性癌变
7.肾脏——分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前 列腺素过氧化物合成酶。
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•※
第三节 药物代谢反应的类型
药物代谢反应通常分为两大类：
▪ 第一相反应 包括氧化、还原和水解反应代谢
脂溶性药合反应
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肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少 体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。
单位：ml/min或L/h。
Q：肝血流量
第五章药物代谢
§ 药物代谢发生在肝组织内，只有游离型的 药物才能进入肝组织被代谢。
§ 与血细胞和血浆蛋白结合的药物不能进入 肝组织，不能被代谢。
§ 药物与肝组织的亲和力影响肝组织中药物 浓度，亲和力高则肝组织中药物浓度高， 药物被代谢量多。
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2、非微粒体酶系的药物氧化 §醇、醛的氧化 §胺的氧化 §嘌呤类的氧化
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二、还原
类型
反应式
偶氮还原 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 硝基还原 R-NO2 R-NO R-NH-OH R-
NH2 羰基还原 R-CHO R-CH2-OH 双键还原 R-CH=CH-R’ R-CH2-CH2-R’ 二硫化物还原 R-S-S-R’ R-SH ＋R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’ R-S-R’
其组织。 ▪ 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂
溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系 代谢。 ▪ 只催化少数药物
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药物代谢酶和组织分布
•（一）氧化酶及其组织分布 •细胞色素P450酶、黄素单加氧酶、单胺氧化酶 •（二）还原酶及其组织分布 •乙醇脱氢酶、醛-酮还原酶等 •（三）水解酶及其组织分布 •环氧水解酶、酯键水解酶 •（四）转移酶及其组织分布 •葡萄糖醛酸转移酶、甲基化转移酶、磺基（硫酸基）转移酶
一般剂量下，一次给药不足以引起酶的诱 导和抑制，但长期用药会出现。
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➢ 有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导 致合用药物的代谢水平下降，出现毒副作 用。
➢ 要注意重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用。
➢ 有的药物是自身的酶诱导剂。 ➢ 有的药物对某一药物来说是诱导剂，对另
▪ “首过效应”是导致药物体内代谢差异的 主要原因。例：普萘洛尔
第五章药物代谢
➢ 血管内给药无首过作用。 ➢ 口服首过作用最强。 ➢ 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时
首过作用较少。
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▪ 普萘洛尔口服代谢成4-羟基普萘洛 尔，两者均有作用。
▪ 静注无代谢物。 ▪ 口服药理作用是静注2-5倍。
谢酶的抑制和促进作用。
第五章药物代谢
1 酶抑制作用 ▪ 不可逆 抑制剂+P450活性部位结合阻止其与O结合而失活 药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等 ▪ 可逆 药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 注意：药物的毒副作用可能增加。
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临床常见的代谢抑制剂：氯霉素、双香豆 素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、 保泰松、乙酰苯胺等。
第五章药物代谢
为避免首过效应，可采取以下给药方法 Ø 舌下 Ø直肠给药 Ø经皮给药：贴剂 Ø气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收 Ø口腔粘附剂：口腔粘膜吸收
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五、首过效应与肝提取率
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓度；CV：流出肝的药浓度 ER：0~1。 ER高的药物，受肝血流量影响大； ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
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1 离体肝灌流法 ▪ 不破坏肝细胞，在一定时间内保持肝脏的
正常生理功能。 ▪ 具有器官水平的优势，兼具体外实验和整
体动物实验的优点。 ▪ 能解决其他肝外代谢模型和整体实验中不
能满意解决的问题。
第五章药物代谢
•2 整体肝灌流法： ➢动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离 移至体外并保持37℃。 ➢灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静 脉插管回到循环泵中，连续循环。
3.肺——与药物相关的代谢酶浓度较低。 4.皮肤——表皮也可进行几种药物代谢反应。肾
上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
第五章药物代谢
5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血 管的内皮细胞中代谢酶活性高。
如：左旋多巴 金森病
多巴胺（多巴脱羧酶）治疗帕
6.鼻粘膜——代谢酶活性低，是挥发性物质进入 体内最初的接触部位
▪ 老年人：血流量，肝肾功能，致使药物 代谢 。
第五章药物代谢
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(四) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著
差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性 高。 （五）妊娠 （六）疾病
第五章药物代谢
•二、剂型因素 （一）给药途径对药物代谢的影响
▪ 与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官 和组织的血流量有关。
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第二节 药物代谢酶及组织分布
一、药物代谢酶系统 药物在体内进行代谢时，大多数情况下要依 赖酶的催化，主要位于细胞的内质网、微粒体、 溶酶体等位置上，依据药酶的存在位置分为两 大类：
微粒体酶系 药物代谢酶