肠道菌群在肝脏疾病中的研究进展 王丹丹

乳杆菌属增加；ＣＨＣ 患者在血清ＡＬＴ 持续正常（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｎｏｒ 另外，乙醇对胃肠道上皮细胞有直接毒性作用，且可以降低紧
ｍａｌ ｓｅｒｕｍ ａｌａｎｉｎｅ ， ）阶段已出现菌群失 ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＰＮＡＬＴ 密连接蛋白表达，导致肠道通透性增加，使肝脏暴露于大量肠
研究显示，肠道菌群尚未成熟的幼年小鼠感染ＨＢＶ 后易发展 用，可以通过改变肠道菌群组成，增强肠道屏障的完整性，减少
为慢性感染，而成年小鼠的肠道菌群已成熟，能刺激肝脏免疫， 肠源性内毒素，抑制炎症和氧化应激来改善ＮＡＦＬＤ 。 ［１５］
从而快速清除ＨＢＶ。该研究为ＨＢＶ 感染患者提供了新的治疗 ３． ３ 肠道菌群与酒精性肝病（ＡＬＤ） ＡＬＤ 是世界范围内导致
道菌群与ＮＡＦＬＤ 的脂肪变性、炎症和纤维化等病理特征具有 伤及肠道屏障功能［２１－ 。］ ２２
王丹丹，等． 肠道菌群在肝脏疾病中的作用
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肝细胞损伤，ＰＡＭＰ 还能激活参与肝纤维化发生和发展的肝星 瘤胃球菌属丰度显著增加。多因素分析表明，粪便中拟杆菌属
状细胞，而Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞对ＬＰＳ 的反应甚至比肝细胞还强［１］。 丰度与ＮＡＳＨ 独立相关，瘤胃球菌属丰度与明显肝纤维化（Ｆ≥
肠道菌群、肠－ 肝轴是肝脏疾病发生发展的重要组成部分，其 ２）独立相关［１０］。机制方面，肠道菌群主要通过增加肠道通透
广泛关注。肠道与肝脏主要通过门静脉系统，在解剖和功能上 紧密联系、相互影响，称之为肠－ 肝轴。肠道与肝脏并非相互 独立的两个器官，二者通过代谢、免疫和神经内分泌系统交互 作用，实现密切的功能协作［３］。肠上皮的紧密连接是细菌及其 代谢产物的天然屏障。抗原物质（来源于致病性微生物或食 物）通过这些紧密连接时被树突状细胞识别，或通过调节Ｔ 淋
ｄ收作通ｏｉ稿者信：１日 简 作０．期 介 者３９：：：６２王 张９０／１丹 晓ｊ９． ｉ丹 岚ｓ－ｓ０ｎ（，４．电１１９－０子８０１９１７信－；－修箱）５，２回：女５ｘ６日ｉ，ａ．ｏ主２期ｌ０ａ要ｎ１：ｚ９２ｈ从．０＠０１事９９１．２－肝０６５０．脏３６ｃｏ－疾ｍ０病。４。方面的研究。
巴细胞反应激活适应性免疫系统。病原相关分子模式 （ＰＡＭＰ），如脂多糖（ＬＰＳ）、肽聚糖和鞭毛蛋白，通过与Ｔｏｌｌ 样 受体（ＴＬＲ）和ＮＯＤ 样受体结合，激活核因子κＢ（ＮＦ － κＢ），产 生炎性细胞因子和趋化因子，经门脉系统到达肝脏。除了引起
思路。粪菌移植（ＦＭＴ）可以调节菌群组成、加强肠道屏障功 慢性肝病的主要原因，尽管高达９０％的酗酒者肝脏可发生脂肪
能、抑制病原体、调节免疫功能，在肠道菌群失调相关的多种肠 变性，但仅有少数脂肪变性者可发展为酒精性肝炎，１０％ ～
外疾病中具有潜在的应用价值［５］。Ｒｅｎ 等［６］最新研究证实 ２０％最终发展为肝硬化，提示酒精并不是介导ＡＬＤ 发展的唯一
病等。肠道菌群在肝脏疾病中的研究日益增多，肝脏通过肠－ 失调的风险，包括新生儿的分娩方式、宿主的遗传特征、饮食、
肝轴与肠道紧密相连，菌群失调可以影响肝功能，肝脏疾病也可 药物、感染、昼夜节律、环境微生物暴露等［２］。wenku.baidu.com量研究表明，
诱发或加重菌群失调，二者相互作用，互为因果。本文主要讨论 肠道菌群稳态失衡是影响多种疾病发生发展的关键因素，维持
， ， （ ， ＷＡＮＧ Ｄａｎｄａｎ ＳＯＮＧ Ｊｉａ ＺＨＡＮＧ Ｘｉａｏｌａｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｅａｓｔ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ， ， ） Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ ０５００００ Ｃｈｉｎａ
清除，而超过９０％ 的新生儿以及约３０％ 的１ ～５ 岁儿童感染 疗方法被证实可降低ＮＡＦＬＤ 血清脂质水平，减少脂肪堆积，改
ＨＢＶ 后无法清除，并发展为慢性感染。Ｃｈｏｕ 等［４］研究发现，肠 善肝功能，延缓疾病进展［１２－１４］。此外，一些天然食物及其生物
道菌群可能与这种年龄相关的乙型肝炎急慢性发作有关。该 活性化合物，如鱼油、紫苏油、槲皮素等亦被证实具有保肝作
ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｏｕｔ ｔｈａｔ ｉｎ － ｄｅｐｔｈ ｓｔｕｄｉｅｓ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏ
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｔｈｅｒｅ ｅｘｉｓｔｓ ａ ｇｕｔ － ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ
， ， ｌｉｖｅｒ ｗｈｉｃｈ ｈｅｌｐｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅｓｅ ｔｗｏ ｏｒｇａｎｓ． Ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｍｍｕｎｅ ｏｒｇａｎ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｂｅｉｎｇ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｉｎｔｅｓｔｉ ， ， ｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｍａｙ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｗｈｉｃｈ ｍａｙ ｌｅａｄ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ， ｉｎｊｕｒｙ． Ａｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ － ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｓ ｎｏｔ ｏｎｌｙ ａ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｂｕｔ ａｌｓｏ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ
调，拟杆菌属和肠杆菌科瞬时增加；在ＣＨＣ 进展期间脲酶基因 源性微生物及其代谢产物，最终引起肝损伤。
上调，慢性肝炎和肝硬化患者的粪便ｐＨ 显著高于健康受试者 随着对肠道菌群和ＡＬＤ 关系的认识，大量临床前和临床研
或ＰＮＡＬＴ 阶段患者，脲酶基因与粪便ｐＨ 显著相关。该研究提 究主要集中在益生菌对ＡＬＤ 肠道菌群的调节作用。益生菌对
Ｉｎｏｕｅ 等对 ［７］ １６６ 例不同程度慢性丙型肝炎（ＣＨＣ）患者和２３ 菌群与ＡＬＤ 易感性相关，严重酒精性肝炎时粪便中双歧杆
名健康受试者的粪便菌群进行分析发现，与健康受试者相比， 菌、链球菌和肠杆菌的比例增高［１８］。肠道菌群失调、屏障功
ＨＣＶ 感染者的粪便细菌多样性降低，梭菌目减少，链球菌属和 能受损和内毒素血症，是ＡＬＤ 发生和发展的三个重要环节。
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临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ９ ２０１９ ９ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．９ Ｓｅｐ．２０１９
肠道菌群在肝脏疾病中的作用
王丹丹，宋 佳，张晓岚
（河北医科大学第二医院东院区消化内科，石家庄０５００００）
摘要：肠道菌群失调是肝脏疾病的重要致病因素。 肠道和肝脏之间存在相互联系、相互作用的肠 － 肝轴。 肝脏是人体重要的
， ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ － ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ａ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ ｇｕｔ － ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ
作用和机制已经成为目前临床研究的热点。
性、改变饮食能量吸收、调节脂肪、胆碱及胆汁酸代谢信号通路
３ 肠道菌群与肝脏疾病
相关基因的表达、产生内源性乙醇，以及与免疫系统相互作用
３． １ 肠道菌群与病毒性肝炎 ＨＢＶ 引发的肝脏疾病严重程度 参与ＮＡＦＬＤ 的发病［１１］。
在个体之间存在极大差异。成年人感染ＨＢＶ 后，９５％ 可自发 抗生素、益生菌、益生元、合生元等以肠道菌群为靶点的治
ＦＭＴ 可治疗顽固性乙型肝炎，对于长期抗病毒治疗仍持续 因素。研究［１６－１７］表明，肠道菌群在ＡＬＤ 的发病中发挥重要作
ＨＢｅＡｇ 阳性的慢性乙型肝炎患者，ＦＭＴ 可诱导ＨＢｅＡｇ 清除。 用，且可能与肝损伤严重程度有关。长期饮酒可以引起几乎整
目前，关于肠道菌群与ＨＣＶ 感染之间关系的研究甚少。 个肠道细菌过度生长，同时改变肠道菌群组成［１］。此外，肠道
流行和生活方式的改变，ＮＡＦＬＤ 已经成为全球第一大慢性肝 平；改善肝脂肪变性和炎症［１９－２０］。此外，抗生素、ＦＭＴ、膳食果
病，但其具体发病机制仍不明确。无菌小鼠菌群移植实验证 胶、亚麻籽油，亦可通过抗炎和调节肠道菌群，改善临床、生化
实，肠道菌群与ＮＡＦＬＤ 存在因果关系。动物实验［８］也表明，肠 和肝病严重程度评分，且已被证明可改善ＡＬＤ 动物模型的肝损
肠道菌群在肝脏疾病发生和治疗中的作用。
肠道菌群平衡对这些疾病的防治具有重要意义。
１ 肠道菌群
２ 肠－ 肝轴
肠道菌群是定植于肠道的细菌、真菌、古菌、原生动物和病 作为一个“虚拟的代谢器官”，肠道菌群与肾、脑、心血管等
毒等微生物的统称，菌群之间以及菌群与宿主之间以共生关系 多个肠外器官存在密切的联系，近年来肠－ 肝轴的作用得到了
关键词：肝疾病； 胃肠道微生物组； 肠 － 肝轴 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０９ － ２１２０ － ０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
肠道菌群是指在人体肠道内定植的种类繁多、数量巨大、 正常生理状态下，肠道菌群以一定比例组合，各菌间相互制约，
功能复杂的微生物群体。肠道中超过１００ 万亿的微生物表现 相互依存，形成一种生态平衡。
出高代谢活性，并与宿主的免疫系统持续“对话”。肠道菌群可 肠道菌群在机体生理和病理过程中均发挥重要作用。肠
免疫器官，其通过门静脉暴露于肠道细菌及其代谢产物后，激活天然免疫和适应性免疫系统，从而引发肝损伤。 作为肠 － 肝轴的重
要组成部分，肠道菌群既是肝脏疾病的促发因素，又是潜在的治疗靶点。 阐述了肠道菌群与多种肝脏疾病的关系，认为应深入探究
肠道菌群及其代谢产物在肝脏疾病中的作用机制，明确肠 － 肝轴的病理生理作用，为肝脏疾病的防治提供依据。
示，ＨＣＶ 感染与菌群失调有关，调节肠道菌群有助于减少慢性 ＡＬＤ 的潜在作用包括：定量和定性的调节肠道菌群（乳酸杆菌
肝病的并发症。
和双歧杆菌比例增加，肠道菌群多样性增加）；改善肝功能；增
３． ２ 肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ） 随着肥胖的 强肠道屏障功能；降低血液中促炎细胞因子和细菌内毒素水
构成一个复杂的生态系统。定植于肠道的菌群数目高达１００ 万亿，所包含的基因数目是人体自身基因的１５０ 倍。肠道菌群 主要由五个门组成：厚壁菌门（７９． ４％ ）、拟杆菌门（１６． ９％ ）、放 线杆菌门（２． ５％ ）、变形菌门（１％ ）和尤微菌门（０． １％ ）。另 外，肠道中还含有少量的乳酸杆菌、链球菌和大肠埃希菌。在
调节肠道和肠外器官功能所需物质代谢产物、激素及神经递质 道菌群被认为是一个“虚拟的代谢器官”，其参与食物的消化、
等。肠道菌群在多种生理过程中发挥重要作用，其组成和功能 维生素合成、免疫调节以及血管生成和神经功能等［１］。多种内
的改变则与许多疾病的发生密切相关，如胃肠道疾病、代谢性疾 源性和外源性因素均可影响肠道菌群的组成和功能，增加菌群