2017 SABCS乳腺癌治疗进展
乳腺癌内科治疗研究新进展
CSCO教育文集2013-09-11分享作者：中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉一、针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗新辅助靶向治疗（一）大量研究证实，通过新辅助治疗获得pCR的患者较未获得pCR者预后更好。
美国食品药品监督局FDA的荟萃分析也显示，pCR与长期生存的相关性在侵袭性较强的乳腺癌亚型（如HER2阳性乳腺癌）中表现更显著。
近年来，已有研究证明，在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中增加曲妥珠单抗可以大幅度提高pCR率将近1倍，并且明显改善预后。
CALGB40601研究1.该研究拟证明Ⅱ、Ⅲ期可手术HER2阳性乳腺癌可以从两种抗HER2靶向药物联合化疗的新辅助治疗中获得更多益处。
CALGB40601研究是一项Ⅲ期临床研究，共入组296例患者，被随机分为3组：TH组118例，紫杉醇联合曲妥珠单抗；THL组116例，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼；TL组62例，紫杉醇联合拉帕替尼。
术后，推荐所有患者采用密集AC（阿霉素+环磷酰胺）方案化疗，并完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年。
CALGB40601研究是按预期THL组较TH组pCR提高20%来设计的样本量。
随着研究进行，GeparQuinto等研究报道，含拉帕替尼的新辅助治疗未能提高疗效且毒副反应发生率较高。
随即本研究TL组提前终止，研究终点目标集中在TH及THL两组评价。
研究结果显示乳腺原发肿瘤的pCR率分别是：THL为56%，TH为46%，TL为37%。
激素受体阴性亚型患者pCR率在THL组更高（THL为77%，TH为55%，TL为37%）；在激素受体阳性患者中，各亚组pCR相似（THL为42%，TH为39%，TL为31%）。
研究在TH基础上增加L治疗，虽然在数值上获得了较高的pCR，但两组差别并未达到研究设计的统计学意义，抗HER2的双靶向药物新辅助治疗未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE 研究一样取得阳性结果。
并且接受拉帕替尼治疗的患者Ⅲ度毒性反应发生率明显较未行拉帕替尼治疗者高。
三阴型乳腺癌的治疗进展
三阴型乳腺癌的治疗进展三阴型乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均表达阴性，具有较高的侵袭性和恶性程度。
过去的治疗方法主要以手术和化疗为主，但随着科学技术的不断进步，针对三阴型乳腺癌的治疗方法也得到了不断的探索和改进。
手术治疗：传统上，三阴型乳腺癌的手术治疗以根治性手术为主。
然而，随着医学技术的进步，手术方式也在不断改进。
例如，保乳手术和乳房重建手术的应用，可以在保证治疗效果的同时，提高患者的生活质量。
化疗：化疗是三阴型乳腺癌的主要治疗方式之一。
近年来，新药研发和化疗方案的优化使得化疗效果得到了显著提升。
例如，添加新型靶向药物和免疫药物，以及根据个体差异制定个性化化疗方案等。
靶向治疗：针对三阴型乳腺癌的特定基因突变和分子靶点，开发出了一系列靶向药物，如抗HER-2药物、EGFR抑制剂、BRCA1/2抑制剂等。
这些药物可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高患者的生存率。
免疫治疗：免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要突破之一。
通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，可以达到长期控制肿瘤的目的。
在三阴型乳腺癌中，免疫治疗也取得了一定的进展，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。
联合治疗：随着多种治疗方法的不断发展，联合治疗成为了三阴型乳腺癌治疗的新趋势。
例如，手术联合化疗、放疗联合靶向治疗、免疫治疗联合靶向治疗等，可以综合发挥各种治疗手段的优势，提高治疗效果。
由于三阴型乳腺癌具有较高的异质性和个体差异，因此制定个体化的治疗策略至关重要。
通过基因检测、分子分型等手段，可以更准确地了解患者的病情和预测治疗效果，从而制定出最合适的治疗方案。
针对患者的具体情况，还可以开展临床试验和其他研究项目，探索新的治疗方法。
三阴型乳腺癌的治疗方法在不断发展和改进中。
传统治疗方法的改进和新治疗方法的探索为患者提供了更多的选择和希望。
通过个体化治疗策略的制定和综合运用各种治疗手段，可以进一步提高患者的生存率和改善生活质量。
最新：乳腺癌临床研究年度进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。
激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺癌新靶点药物蛋白激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物（ADC）取得重要研究成果。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2 ADC药物再获新突破。
三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。
笔者对2023年度乳腺癌重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。
随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。
新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。
2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。
一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。
Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。
与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%［1］。
HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展
HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展柴洁;姚和瑞【摘要】乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤,其中HER2阳性转移性乳腺癌在晚期乳腺癌占比为25％～30％.HER2阳性乳腺癌患者预后差,如何提高HER2阳性转移性乳腺癌的治疗效果,包括优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等具有重要的临床意义.本文基于2017年各大乳腺癌会议,针对HER2阳性转移性乳腺癌在临床中的常见问题,阐述HER2阳性转移性乳腺癌治疗策略的新进展.【期刊名称】《岭南现代临床外科》【年(卷),期】2018(018)002【总页数】6页(P123-127,132)【关键词】HER2阳性;转移性乳腺癌;靶向优化;年度进展【作者】柴洁;姚和瑞【作者单位】中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120;中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性疾病，其中HER2阳性型转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）占所有类型晚期乳腺癌的25%～30%［1］。
HER2阳性型乳腺癌预后差，中位生存期仅为2～3年，但曲妥珠单抗以及其他抗HER2治疗药物的出现，使HER2阳性型乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，HER2阳性不再是预后不良绝对象征，HER2阳性患者的总生存也与HER2阴性相差无几［2］。
临床上如何进一步提高HER2阳性MBC的治疗效果，包含优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等问题具有重要临床意义。
本文结合HER2阳性MBC 在临床中的常见问题和2017年各大乳腺癌会议阐述HER2阳性MBC治疗策略的新进展。
1 HER2阳性MBC靶向治疗的优化选择以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗一直是HER2阳性MBC一线治疗的金标准。
近年来，新型靶向药物的出现，如帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，成为了一线治疗的新标准，进一步延长OS至56.5个月［3］。
强辅双月谈：连战连捷！ELEANOR研究重磅更新强势亮相
强辅双月谈：连战连捷！ELEANOR研究重磅更新强势亮相德国、奥地利和瑞士开展的首个评估真实世界HER2阳性早期乳腺癌奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的ELEANOR研究中期分析结果在继2022年5月闪耀登录欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会后，时隔7个月再次迎来重大更新，并以优越结果强势亮相第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）[1]，ELEANOR研究引起肿瘤学界高度关注与广泛讨论。
“研究背景近年来，在研究人员孜孜不倦的钻研求索下，HER2阳性早期乳腺癌相关治疗手段取得蓬勃进展，相关治疗理念也精进不休，基于此，HER2阳性早期乳腺癌的复发风险得到了有效降低。
然而研究发现，随着时间的推移，仍有相当比例的乳腺癌患者会经历复发 [1]。
奈拉替尼是有效的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂。
ExteNET研究证实，奈拉替尼与安慰剂相比，意向治疗人群5年无浸润病变生存率绝对值提高2.5%（90.2%比87.7%，风险比：0.73，95%置信区间：0.57～0.92）[2]。
根据ExteNET研究探索性分析，曲妥珠单抗新辅助治疗后未病理完全缓解患者和/或完成全疗程奈（≥11个月）拉替尼治疗患者获益更显著。
腹泻是ExteNET研究最常见的3级不良事件（奈拉替尼组39%，未对腹泻进行预防管理，腹泻累积持续时间中位5天；安慰剂组1%）通常可以通过适当的预防和治疗进行管理。
而于2022年登陆ESMO、SABCS的ELEANOR研究是首个在德国、奥地利和瑞士进行的真实世界非干预研究，探讨了奈拉替尼用于早期乳腺癌。
“研究方法该研究计划入组300例HER2阳性早期乳腺癌成年女性患者。
主要终点为患者对奈拉替尼治疗的依从性（即≥75%的治疗日使用了奈拉替尼）。
次要终点包括计划接受奈拉替尼治疗的患者特征、奈拉替尼治疗的细节、后续复发情况、奈拉替尼的安全性耐受性以及健康相关生活质量。
本次报告是根据200例入组患者的预先计划中期分析结果。
进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
瑚ｐ０璐ｅ）均超过了６个月。该研究说明曲妥珠单抗无论作为单
药治疗还是联合治疗，对于进展后的复发转移性乳腺癌是安 全的。 三、继续使用曲妥珠单抗对进展的复发转移性乳腺癌的有
２００４～２００ｒ７年一些回顾性的临床数据表明：治疗进展的复
发转移性乳腺癌，停止和继续使用曲妥珠单抗两者间相比，继续 使用曲妥珠单抗有获益。但由于缺乏前瞻性的数据。这些结论 似乎投有足够的说服力ｕ”Ｊ。
（｝炳４８９）的结论是在转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联用化
疗能够显著延长疾病进展时间提高总生存。基础试验中，患者
都有较高的肿瘤负荷，一半以上的患者有３个部位以上的转移 病灶。患者分为两组，第ｌ组仅接受化疗，第２组接受化疗＋曲 妥珠单抗。在Ｈ０６５９实验中。把第１组中１５４例进展的患者再 分为两组，其中一组１０５例（６８％）接受化疗及曲妥珠单抗治疗， 另外一组４９例仅接受曲妥珠单抗治疗。第２组中９３一例进展的 患者也分为两组，其中一组７ｌ例（７６％）接受化疗及曲妥珠单抗 治疗，另外一组２２例仅接受曲妥珠单抗治疗。 扩展试验中，第ｌ组中５６％发生严重副作用，第２组中４７％
・综述－ 进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
钟颖孙强张晓辉
人表皮因子生长受体（Ｈｅｒ＿２）是乳腺癌重要的预后指标，同 时也是靶向Ｈｅｒ－２药物的重要预测指标。靶向Ｈｅｒ－２的人源化 单克隆抗体——曲妥珠单抗在Ｈｅｒ－２阳性的乳腺癌患者（新）辅 助治疗中占有重要地位。并且曲妥珠单抗是一线治疗Ｈ盱－２阳性 的复发转移性乳腺癌的关键药物。对于正在或曾经使用曲妥珠 单抗的Ｈｗ－２阳性的复发转移性乳腺癌患者，如果疾病出现进 展，有多个艋床研究证明继续使用曲妥珠单抗是安全并且有效 的。此外改用拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合拉帕提尼也是可以 选择的治疗方案。 一、曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的重要地位 Ｈｅｒ．２是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Ｈｅｒ＿２药物 的重要预测指标““。靶向Ｈｅｒ－２药物治疗的指征是Ｈｅｒ＿２阳性 的乳腺癌。目前判断Ｈｅｒ．２状态的推荐方法为免疫组化（ＩＨｃ） 和荧光原位杂交（Ｆ１ＳＨ）检测。最新的Ｈｅｒ．２阳性定义为：ＩＨｃ （３＋，浸润癌中超过３０％的肿瘤细胞有均匀一致的核膜染色） 或在兀ｓＨ检测中每个核大于６个基因拷贝或比值大于２．２¨Ｊ。 对复发转移的乳腺癌患者．首选含曲妥珠单抗的治疗。根据患者 既往（新）辅助治疗的用药情况，选择合适的方案。对于Ｈｅｒ－２ 阴性的复发转移性乳腺癌患者，为了争取治疗的机会，可以进行 Ｈｅｒ．２的重新检测，可以用原发肿瘤病灶进行检测，但用复发转 移病灶进行检测，效果更好。 多项大型临床研究涉及曲妥珠单克隆抗体与各种化疗方案 联合或序贯应用的分析和比较。ＢｃＩＲＧ００６研究、ＮｓＡＢＰＢ－３１研 究和ＮｃＣＴＧＮ９８３ｌ研究的结果显示曲妥珠单克隆抗体联合化疗 可以给患者带来明显的生存收益ｍｊ。ＨＥＲＡ试验则显示在辅助 化疗后序贯使用曲妥珠单克隆抗体同样可使患者受益一１。 效性 （Ｈ０６４８９）中２４７例再次进展的转移性乳腺癌患者。该基础试验
激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展
激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展夏雯;王树森【摘要】Hormone therapy is a major treatment option for hormone-receptor-positive (HR+) breast cancer. Resistance to hormone therapy is the major reason for disease recurrence and progression. Recent studies have identified several resistance mechanisms that lead to the estrogen-independent growth of HR+breast cancer and were exploited to develop novel target drugs, including cyclin-de-pendent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitor, mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, epidermal growth factor receptor family inhibitor, vascular endothelial growth factor inhibitor, histone deacetylase inhibitor, fibroblast growth factor receptor inhibitor, insulin-like growth factor receptor inhibitor, and checkpoint inhibitor. These inhibitors are being developed to block resistance pathways and improve the efficacy of hormonal therapy. Among these drugs, the mTOR inhibitor everolimus and the CDK4/6 inhibitor palbociclib are currently approved in the United States to treat metastatic HR+breast cancer. In this study, we summarize the frontier advances in the combination of hormone and target therapies.%内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段.内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因.近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制,开发出相应的靶向治疗药物,其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、mTOR抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂,以及免疫检查点抑制剂等.这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效,其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和palbociclib.本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)013【总页数】5页(P635-639)【关键词】激素受体阳性乳腺癌;内分泌治疗;靶向治疗【作者】夏雯;王树森【作者单位】中山大学肿瘤防治中心内科,华南肿瘤学国家重点实验室,协同医学创新中心广州市 510060;中山大学肿瘤防治中心内科,华南肿瘤学国家重点实验室,协同医学创新中心广州市 510060【正文语种】中文王树森教授，医学博士，硕士生导师。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
早期乳腺癌治疗SABCS
77B
A：临床常见亚型，激素受体高表达、67和2低表达，预后 较好
本研究利用保存组织样本的一项已完成的老的临床试验 想解决的是低复发风险的 A患者是否能够从辅助化疗中获
益的临床问题
回顾性研究，随访25年
1977-1983 1146
入组标准 T3 ，，绝经前
部分乳腺癌并不能够从辅助化疗中获益 低危组 A亚型
利用 ()，低患者可以在结束5年内分泌治疗后终止 治疗，而高患者需要继续延长辅助内分泌治疗
2+
2+乳腺癌靶向治疗现状
曲妥珠单抗治疗对于2+、、期乳腺癌取得较好的 疗效
对于2+、T≤2.0的I期乳腺癌辅助治疗中是否使用 曲妥珠单抗存在争议，循证医学证据还不充分
对肿瘤实施精细化分类是实现肿瘤“精准治疗划分的分子分型是目前有 效的预后和预测工具，指导乳腺癌临床治疗基本原 则。但是，还存在不少问题
2015重点：对不同分型乳腺癌进行更加细致的分 类，精准决策；制定个体化的治疗方案，精准治疗 ，避免过度治疗以及弥补治疗不足
？
•ER+, HER2•T1c-T2（high risk T1b） •无部分乳房照射（PBI）计划
•10253 cases
:
统计学设计： •RS11-25：非劣效
•90% vs ≤ 87% Idfs •835个DFS事件 •RS<11 •95% vs 93% DRFI at 10 y •75个DRFI事件
RS=11 10年随访后远处转移率为 7.3%（5-10%）
RS=25 10年随访后远处转移率为 16.1%（13-20%）
本研究旨在利用21基因筛选相对危险度较低的低风险人群，来免除化疗
2017CSCO乳腺癌指南(中文版)
CSCO乳腺癌指南2017.V1
CSCO BC指南历程
• CSCO BC指南工作 组成立
• 启动指南初稿编写
2016.05
• CSCO BC指南专家 讨论会
• 重要观点投票讨论
2017.01.07
2017.04.07
2017 CSCO BC大会 北京乳腺癌高峰论坛 CSCO BC指南颁布
育龄期女性必要 时进行生育咨询
CSCO乳腺癌指南2017.V1
术前新辅助治疗前检查 注意事项
1
肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)编写 的《第7版AJCC癌症分期手册》。
临床腋淋巴结阴性患者，术前治疗前后均可进行前哨淋巴结活检，以确定腋窝状况及后续处
2
理；临床腋淋巴结阳性患者，术前治疗后临床腋窝转阴性患者前哨淋巴结活检具有一定的假
阴性率，其临床应用目前尚存在争议。
3
在术前治疗前，需要对原发灶肿物进行瘤床定位，可在肿瘤内放置标志物或是对肿瘤表明皮 肤进行标记，为后续手术范围提供依据；术前穿刺阳性的腋淋巴结亦应放置标志物进行标记。
4
中国临床肿瘤学会（CSCO）
恶性肿瘤诊疗指南 ( 2017.V1 )
中国临床肿瘤学会指南工作委员会
CSCO乳腺癌指南2017.V1
中国临床肿瘤学会指南工作委员会
组 长 吴一龙
广东省人民医院
副组长（以姓氏汉语拼音排序）
程颖 赫捷 李进 梁军 马军 秦叔逵 王绿化 徐瑞华
吉林省肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院 复旦大学附属肿瘤医院 北京大学国际医院 哈尔滨市第一医院 中国人民解放军第八一医院 中国医学科学院肿瘤医院 中山大学附属肿瘤医院
2018 SABCS乳腺癌治疗进展完整版
一AI在5年和10年治疗的安全性和有效性 • AI治疗延长至10年可能降低乳腺癌复发风险
N-SAS BC 05 (AERAS) 研究设计
主要终点： 无病生存（DFS）
延长治疗组 N=840 n(%)
64.3 23.3 449(53.4) 358(42.6) 33(3.9) 650(77.3) 171(20.3) 19(2.2) 830(98.8) 618(73.5) 456(54.2) 385(45.8) 328(39) 512(60.9) 75(8.9) 774(91.1)
HR
P值
0.548 P=0.0004
522
228
510
257
延长治疗组 停药组
2000
3000
发生事件时间，天
4000
DFS亚组分析
亚组 全部 既往ATM治疗
ANA TAM→ANA 年龄 <60岁 ≥60岁 BMI ＜25 ≥25 T-分期 T1 ≥T2 pN-分期 pN0 ≥pN1 激素状态 ER-PR+ 均为阴性 既往化疗 否 是
停药组
未延长使用阿那曲唑
延长治疗组
延长使用阿那曲唑5年
随访(中位随访：4.9年)
2007年11月-2012年11月期间的1697例ITT患者随机分组
统计分析
• 参照既往AI相关研究，该研究旨在验证5年DFS从停药组的91%增加至延长治疗组的94% • 统计学效能达到80%，双侧α水平为0.05，需要1250例受试者，出组率约为10% • 主要和次要终点由分层对数秩检验(Log-rank Test)评定和控制分层变量 • 基于Cox比例风险模型计算风险比和95%Cis（可信区间）
乳腺癌治疗现状
届 圣 安 东 尼 奥 会 议
（ＳＡＢＣ 刊 报 道 了 乳 腺 癌 最 新
基 础 研 究 、转 化 性 研 究 和 临
床 研 究 的 成 果 。 可 以 看到 ，
孙 治 君
目前 针 对 乳 腺 癌 的 经 典 化
疗 和 内 分 泌 治 疗 地 位 不 客 质 疑 。 治 疗 的 热 点 则 聚 焦 于 靶 向 治
ＢＩＧ １ ９８试 验 随 访 结 果 显 示 对 于激 素 受体 阳性 的 患者 ，来 曲唑 初 始 治 疗 ５年 、他 莫 西 芬 治 疗 ２年 后 序 贯 来 曲唑 治 疗 ３ 年 、来 曲 唑 治 疗 ２年 序 贯 他 莫 西 芬 治 疗 ３年 ，３种 方 案 ＤＦＳ获 益相 似 。英 国学 者 Ｒｅａ在 其 纳 入 ９ ７７９例 患 者 的 ＴＥＡＭ 研 究 中 ，随机 接 受依 西 关坦 （一 种 芳香 化 酶 抑 制 剂 ）连 续 ５年 或 他 莫 昔 芬 ２．５年 序 贯依 西 美坦 ２．５年 ，中位 随 访 ５．１年 ，结 果 患 者 的 ＤＦＳ和 ０Ｓ差 异 无 统 计 学 意 义 。 两 个 研 究 结 果 基 本 一 致 。 但 须 注 意 ，ＴＥＡＭ 研 究 中 ，两 个 治 疗 组 有 约 ３Ｏ 的 患 者 退 出； Ｂ１Ｇ １ ９８试 验 因他 莫 昔芬 组 提 前 揭 盲 而转 变 为 来 曲唑 单 药与 两种 序 贯 策 略 的 比 较 。 因 此 两项 研 究都 存 在 统 计 效 能 的 影 响 。 对 于初 始 治 疗 不 能使 用 Ａｌ（如 未 绝 经 或 不 能 耐 受 不 良反 应 ）的 患者 ，两 项研 究提 供 了他 莫 昔 芬 序 贯 ＡＩ的 治 疗 选择 。但 对 于 刚确 诊 的 患者 ，在 第一 时 间先 使 用 Ａ１，还 是 采 用他 莫 昔 芬 序 贯 ＡＩ治 疗 是 值 得 注 意 的 问 题 。
2015 SABCS 年度回顾-早期乳腺癌
乳腺癌
紫杉醇 80mg/m2，每周1次×12周 ddAC×4 贝伐单抗 10mg/kg 每周2次×9周
紫杉醇 80mg/m2，每周1次×12周 ddAC×4 卡铂 AUC 6 每周3次×4周
紫杉醇 g/m2，每周1次×12周 卡铂 AUC 6 每周3次×4周 贝伐单抗 10mg/kg 每周2次×9周
疗
• 淋巴结阳性或新辅助治 疗后残留浸润性疾病
• ER/PR阳性或阴性
A
B
C
来那替尼×1年 240mg/天
N=2840
安慰剂×1年
主要终点：无浸润性疾病生存期(iDFS) iDFS：HR=0.67 (0.50-0.91); p=0.009
• 激素受体阳性 (n=1631; 57.4%); HR=0.51; p=0.001 • 中心确认的HER2阳性60% (n=1463; 51%); HR=0.51; p=0.002
终点
手术*
内分泌治疗 曲妥珠单抗 内分泌治疗
预后 三周治疗 疗效
活
活
检
检
*推荐术后标准化疗，完成共1年 的曲妥珠单抗治疗
Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting
ADAPT HER2+/HR+：pCR（乳腺和淋巴结非浸润性癌）
ADAPT HER2+/HR+：早期反应的生物标记物
• 哪些患者需要“更多”的治疗？
• 增加卡铂（S2-04*，S2-05**, S6-07***）
- 新辅助化疗后-需要新的方案（S1-07#）
• 是否有些患者需要“更少”的治疗？
- 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）（S1-03&）
3 2015 SABCS 晚期乳腺癌治疗进展
•
≤1次既往针对进展疾病化疗
n=174
分层因素： • 内脏转移 • 对既往内分泌治疗的敏感性 • 绝经前/围绝经期vs绝经后
* 绝经前/围绝经期患者使用戈舍瑞
林，绝经后患者必须是既往芳香化
酶抑制剂治疗进展
Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.
HR+/HER2- 转移性乳腺癌
• 内分泌治疗
• CDK4/6抑制剂
• PI3K抑制剂
III期临床试验：PALOMA-3 研究
Palbociclib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群
Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.
PALOMA-3：研究设计
治疗
• ECOG PS≤1
• 既往治疗不限 • 只有骨转移病灶也可入组 • 无 CNS 转移 • 足够的组织标本用于生物标志 物检测
- 安全性
- AR 生物标志物发 现
•
62例可评估患者中
有≥9例 CBR 16拒 绝 H0假设
统计学考虑：85%可信度检测真实 CBR16=8%，通过单尾替代(CBR 16≥20%)，α =5%
•
• •
HR+ /HER2- 绝经后
ABC/mBC 既往AI辅助治疗或晚期治疗 ECOG PS 0-1
R 1:1
氟维司群500mg（D1, 15→Q4W） + Pictilisib (GDC-0941) 340mg QD N=168 氟维司群500mg（D1, 15→Q4W） + 安慰剂 QD
PD
•
一定效果；alpelisib在突变人群中效果可能更好但须进一步证实；
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9
首次DFS事件
DFS事件(n=518) 局部 对侧乳腺癌±以上事件 区域±以上事件 远处±以上事件 第二原发非乳腺恶性肿瘤 死亡，非肿瘤 死亡，信息不全
T (n=1018)
208 29 25 19 102 25 6 2
T=OFS (n=1015)
167 17 14 15 96 24 1 0
54%的首次DFS事件为远处转移
4
SOFT： Suppression of Ovarian Function Trial
入组时间：2003.12~2011.01
分层
• 是否接受(新)辅助化疗
˗ 未化疗，手术后12周内入组
随
(47%)
机
˗ 既往化疗，入组前8个月内E2 水平为绝经前水平 (53%)
分
• 淋巴结状态
组
˗ 阳性(34.5%)
6
研究终点
主要终点 • 无病生存期(DFS)
– 浸润性疾病复发(包括：局部、局限性、远处) – 浸润性对侧乳腺癌 – 第二原发(非乳腺癌)浸润性恶性肿瘤 – 无癌症死亡
次要终点 • 无乳腺癌间期(BCFI)
– 浸润性疾病复发或对侧乳腺癌
• 无远处转移间期(DRFI)
– 远处转移
• 总生存时间(OS)
– 任何原因的死亡
7
SOFT研究主要结果
• 中位随访5.6年后，SOFT研究主要结果显示，在他莫昔芬的基础上 增加OFS对本研究的总体人群(绝经前HR+早期乳腺癌) 未见显著获 益(NEJM 2015)
• 对于接受了辅助化疗的具有足够复发风险的女性，在化疗后仍未绝 经的患者中增加OFS治疗可以改善疾病预后
来曲唑用于DCIS的新辅助治疗 ER+乳腺癌5年内分泌治疗后远处复发风险的预测 Ki67在新辅助内分泌中的预测作用：POETIC Trial（S1-03）
针灸处理早期AI 不良反应：SWOG1200研究
3
SOFT研究结果更新： 卵巢功能抑制+他莫昔芬 vs. 他莫昔芬 治疗绝经前HR+早期乳腺的随机对照研究
• 总生存结果尚不成熟 • 我们报道的是已经计划的中位随访8年的更新报告
OFS：卵巢功能抑制
8
SOFT：无病生存期
100
8年中位随访
与T相比，8年时绝对获益
无病生存期(%)
80
T
T+OFS
60
E+OFS
40 T
患者 1018
事件 208
8年%
T+OFS 4.2% E+OFS 7.0%
HR(95%CI) vs T
OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦
E+OFS (n=1014)
143 18 12 7 81 21 2 2
10
SOFT：无病生存期
所有患者
中位随访8年
8年DFS 8年DFS
HR:
8年DFS
HR:
T
T+OFS T+OFS vs T E+OFS E+OFS vs T
78.9% 83.2% 0.76(0.62-0.93) 85.9% 0.65(0.53-0.81)
78.9
20
T+OFS
1015 167
83.2 0.76(0.62-0.93)P=0.009
E+OFS
1014 143
85.9 0.65(0.53-0.81)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
随机分组后时间(年)
T+OFS vs 单药T显著改善整体人群的DFS
OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦
OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦
11
SOFT DFS：亚组分析
T+OFS
T
事件数 患者数 事件数 患者数
所有患者
167
1015 208
1018
随机分组时
年龄
30
121 37
112
<35岁
40
184 56
203
35-39
43
311 54
307
40-44
40
301 42
未化疗 N=1419
46岁 1.5%
8.8% 91.2%
39.7% 52.8% 6.5% 3.7%
既往化疗 N=1628
40岁 20.2%
56.9% 43.1%
13.8% 49.5% 33.7% 19.2%
总体 N=3047
43岁 11.5%
34.5% 65.5%
25.9% 51.0% 21.0% 12.0%
S4-03. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in
premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the SOFT trial Gini Fleming, MD 代表SOFT的研究者及IBCSG的汇报
• OFS治疗方案
˗ 曲普瑞林(91%)
中位随访8年
他莫昔芬 × 5年(n=1018) 他莫昔芬 + OFS × 5年(n=1015) 依西美坦 + OFS × 5年(n=1014)
OFS：卵巢功能抑制
5
患者特征
年龄(中位数) • <35岁 淋巴结状态 • 阳性 • 阴性 分级 •1 •2 •3 HER2+
未化疗 既往化疗
87.4% 71.4%
90.6% 0.76(0.52-1.12) 92.5% 0.58(0.38-0.88) 76.7% 0.76(0.60-0.97) 80.4% 0.68(0.53-0.88)
<35岁(n=350) 64.3% 73.0% 0.66(0.41-1.07) 77.4% 0.52(0.31-0.87)
SABCS（2017）治疗进展
1
目录
1 • 早期乳腺癌内分泌治疗进展 2 • 晚期乳腺癌内分泌治疗进展 3 • 手术、化疗、靶向治疗进展 4 • 年度回顾
2
早期乳腺癌内分泌治疗进展
SOFT 研究8年随访结果更新（S4-03） TEXT/SOFT 联合分析9年随访结果更新（S4-02）
GnRHa卵巢保护荟萃分析（S4-01） AI延长治疗：ABCSG-16（S3-01）
305
45-49
14
98
19
91
50+
淋巴结状态
Pn0
73
pN+ 1-3
53
pN+ 4+
41
662 103
112
257 64
258
96
41
98
肿瘤分级
1
29
2
78
3
57
未知
3
266 34
276
518 101
492
212 69
228
19
4
22
HER2 状态
阴性
147
868 168
117