第六章 神经发育及可塑性

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3、树突的生长发育
• 树突晚于轴突长出 • 轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息(如NTF等) 到神
经元胞体，启动树突的生长
• 树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过“修剪” 过程，把与功能不相适应的树突分支“修剪”，保留其基本分
支
• 树突发育的时空规律：胞体大、轴突长的神经元树突发育起 始时间早于胞体小、轴突短的神经元树突
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地点选择
受体和配体相互结合作用是节细 胞生长锥使用的第一种导向机制
通过受体和配体的结合产生趋向运动，受体分子在不同的部位表达的 浓度不同，从而使神经纤维能够精确地到达目的地。
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2、生长锥的崩塌
神经纤维到达终点后必须停止生长，生长锥也必须崩塌。
组织中抑制分子和生长锥膜上的受体分子相互作用来 完成。他们和造成生长锥的崩塌或者转向。
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2、细胞迁移（cell migration)：由靠近脑室的发源地出发， 新发育成的神经元向神经管外周迁移，然后定位于不同的层次 神经管闭合后，部分子细胞从管壁顺着放射状胶质细胞
（radial glial cells）发出的纤维移行，穿过合成DNA的神经上皮
细胞到达靠近外界膜下面，这些称为成神经细胞(neuroblast)， 他们开始伸出突起，成为树突和轴突的前身。——放射状胶质 细胞在引导neuron迁徙过程中起着决定性作用。
neural fold（神经褶）
neural tube(神经管)
Neuroscience
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问题？为什么神经板选在胚囊的背部形成， 而不是其他地方呢？
胚胎发育过程 中细胞的未来 命运取决于周 围组织的影响， 神经系统则是 由非神经性细 胞释放出来的 信号分子所诱 导生成的。
胚孔背唇
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问题？为什么神经板上的外胚层细胞能发育成神 经元，而其他地方不能？ 非洲爪蛙 将早期外胚层打散分离成单细胞； 将单细胞单独培养。 结果： 这些单细胞能发育形成神经组织。
第六章 神经细胞的生长、发育和 损伤、修复及再生
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神经发育无疑是自然科学中最具挑战性和 吸引力的研究领域之一。它整合包含胚胎学、 发育学、组织学、解剖学、分子生物学、细胞 生物学、生理学、生物化学及神经生物学等多 种学科为一体。 今天所讲述的这一章内容只能对其中极小 一部分的进展进行描述，仅能勾画出非常粗糙 的轮廓。
• Hox蛋白是所有其他转录因子的总操纵者；
• 环境中各种可溶性诱导分子和相邻细胞膜上的信号
蛋白对神经细胞的共同作用。
例如：Lim-1基因敲除会造成无头的胎鼠
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二、神经系统的组织发生
神经系统的形态发生的主要过程 ：
•神经诱导(neural induction)
•神经上皮细胞的增殖(proliferation) •细胞间的联系(connection)和黏附(adhesion) •细胞的迁移(migration) •神经细胞的分化(differentiation)
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4、突触的形成（Synapse Formation）
哺乳类神经系统发育在经历了神经管的 产生、背腹轴和头尾轴的形成、神经细胞的 诞生、分化、迁移、轴突的生长延伸，发现 靶细胞后，所面临的的任务就是形成突触联 系。只有突触形成后，神经元之间才能进行 信号处理。
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突触的形成经历三个阶段： • 发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系； • 轴突的生长锥分化成神经末梢； • 靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。
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⑵生长锥( growth cone)：神经突发育和再生时轴突末端 膨大呈扇形的结构。 通过阿米巴样运动引导轴突延伸，有利于轴突的生长、 途径的选择、对靶细胞的识别。
片状伪足
丝状伪足
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轴突的生长
通路形成的三个阶段: 通路选择(pathway selection) 目标选择(target selection)
neural groove（神经沟）
神经板：脊索诱导 其背侧的外胚层细胞 增厚成板状，称神经 板。
neural fold（神经褶）
神经板由单层柱状上皮
构成，称为神经上皮。
neural tube(神经管)
Neuroscience
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neural plate (神经板)
neural groove（神经沟）
基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起
着关键作用的因素
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参与神经系统发生的主要因子：
• 神经诱导因子：骨形成蛋白（BMP）
脊索信号因子（Shh） • 神经发生基因：delta，notch，numb • 神经营养因子：NGF，BDNF，PDGF，CNTF NT-3/4/5，FGF • 细胞外基质（ECM） • 神经黏附分子（CAM） • noggin
•细胞群体中特殊联系的建立
•神经元之间的联系和细胞死亡 •已建立联系的神经组织的功能发育
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神经诱导
蝾螈实验揭示：在胚胎发育过程中细胞的未来命运取决
于周围组织的影响，神经系统则是由非神经性细胞释放
出来的信号分子所诱导生成的。
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神经系统发育过程中的三个特点：
•中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上 皮细胞(早期的神经管管壁及后来的室管膜层) •在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其 突起的重新配布 •发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及
前脑泡 • 三个原始脑泡是脑的原基 中脑泡 菱脑泡
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• 五脑泡阶段
端脑泡 前脑泡 间脑 左、右大脑半球 两个侧脑室 丘脑、下丘脑
脑 泡
中脑泡
中脑
后脑 菱脑泡 末脑 （后） 脑泡腔
第三脑室 翼板：四叠体 中：中脑导水管 基板：被盖 端脑纤维下延：大脑脚 脑桥 小脑 延髓
第四脑室
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为什么到脑会在神经管的头端，而脊髓出现其后呢？ 转录因子决定细胞的命运
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（二） 神经联系的发生
1、轴突生长
在神经元发育的过程中，轴突沿着特定的路线生长、延
长，并伸向将与它发生突触联系的靶细胞。轴突是靠识别行
进道路上的导向分子朝向其正确方向行进的。 ⑴细胞骨架：微管、微丝、中间丝
微管蛋白(tubulin)——运输
肌动蛋白(actin)、肌球蛋白(myosin)——伸缩、转向
分裂后子细胞(daughter cell)的命运取决定很多因素， 其中非常重要的是基因表达(gene expression)的差异性， 而基因表达的调控取决于转录因子（transcription factors） 的类型。
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The choreography of cell proliferation
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第一节 神经元的生长、发育和死亡
一、神经系统的个体发生
1、未分化的外胚层经中胚层信号诱 导成为均一的神经元前体细胞群。
神 经 系 统 的 形 成
2、神经元前体细胞异化 3、未成熟神经元向其最终落户位置 前移 4、神经元轴突伸展，向最终靶标区 投射。 5、神经元轴突与靶细胞构成突触联 系。 6、初始形成的突触修饰成为成熟的 神经元联系模式。 基 本 分 为 6 个 阶 段
地点选择(address selection)
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通路选择
• 介导轴突生长的机制
轴突生长受到细胞外基质(extracellular matrix, ECM)、细胞
粘连分子(cell adhesion molecule, CAM)及其周围的可溶性物质 如生长因子和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可 增强和吸引或抑制和排斥生长锥的生长。
神经板沿中线下陷 形成的沟，称神经沟。
神经沟两侧边缘隆
neural fold（神经褶）
起，称神经褶。
neural tube(神经管)
Neuroscience
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neural plate (神经板)
源自文库
neural groove（神经沟）
• 两侧神经褶靠拢 并愈合成管状，称 神经管。是CNS的 原基，分化为脑和 脊髓等。 • 神经板外缘细胞 迁移到神经管背侧 形成细胞索，称神 经嵴。是PNS的原 基，分化为神经节、 周围神经、神经胶 质、肾上腺髓质细 胞等。
原因（可能）： • 这些外胚层细胞本身默认的基因调控程序是让他们 发育成神经元； • 存在某种抑制因子，使得神经板以外的外胚层细胞 不能向神经元的方向发育； • 神经板上的细胞必然接受到某些信号，使得它们最 12 终可成为神经细胞。
• 神经褶愈合过程中，头尾两端各有一开口，称前、后神经孔。 • 前神经孔闭合脑泡 后神经孔闭合脊髓
This mode of nerve cell division predomination
边缘层
in early development neuronal precursor
室管膜层
G1
S
G2
M
This mode predominates in later development neuronal precursor
构：较早分化的神经元位于皮层的深部，而新近分化的 神经元位于皮层的表层。故不论皮层的什么区域，其最 内层总是最早分化，而最外层则最后分化。
Inside-out原则：出生迟的神经细胞经过迁 移，会超越已定位的前辈们，定居在最外层。
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由内而外皮质的发育
垂直方向上分层 水平方向上分层
最终分成6层
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3、细胞分化(Neuron differentiation):
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• 集束化(fasciculation): 轴突沿着ECM上分子行进，最后生 长在一起形成束状结构。
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目标选择 依赖于细胞-细胞表面的相互作用，这是通过粘
结分子来起到剧集分类和导向作用。
生长锥上的粘结分子与现行的神经纤维表面上或者胶质细胞表面上的 同类分子粘连在一起，以保证它们沿着正确的方向前进。这些粘连同 时也会触发胞内有关的信号处理过程。
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• 整个神经系统起源于外胚层，启动于中胚层。
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原条：胚第3周初， 胚盘尾端正中线的上胚 层细胞增生，形成的一 条纵行的细胞索。
脊索:原结深处的中胚 层细胞增殖，并向头端增 生迁移形成的细胞索。脊 索向头端增长，原条相对 6 缩短，最终消失。
neural plate (神经板)
• 神经管的形成
• follistatin
• chordin
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㈠神经元的发生
神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖 细胞迁移 细胞分化
1、细胞增殖 (cell proliferation )：
S期(合成DNA)，胞核靠近外侧膜处。 M期(有丝分裂)， 胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界 膜，再合成DNA并重复其增殖周期。
这些过程受到许多粘结分子、骨架蛋白等分子的调控。
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当生长锥接触到相应target 后即形成了突触，在发育过程
中，突触后成分发育在前，突
触前成分发育在后。
突触形成的影响因素： • 突触后成分与突触前成分 相互作用的结果－Ca2+ 发挥 重要作用 • 蛋白聚集素(agrin)在突触 形成过程中发挥正性调节的 作用
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边缘区 皮质板
迁移神经元
中间区
室下区 脑室区 放射状 胶质细胞 端脑
大脑的组织生成
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在多层结构的脑皮质区域，较大的神经元先迁移，并 形成最内层，顺序向外的层次，由较小的神经元，通过先 前已形成的层次迁移，并形成在其外的新的层次。
神经管神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性， 神 经元的产生呈现一种“内－外”（inside-out）层状结
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• 神经管的尾侧段分化、发育为脊髓
基 本 保 持 三 层 结 构
边缘层—白质
成神经细胞的轴突
套层—脊髓灰质
成神经细胞的细胞体
室管膜层
神经上皮层
两侧壁套层神经母细胞和成胶质细 腹侧—两基板→灰质前角、侧角 胞的迅速增生而增厚，称为侧板 背侧—两翼板→灰质后角
神经管顶壁和底壁薄而窄 顶板 底板
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由一个neuroblast转变成具有neuron特性的多步骤过程， 不仅包括形态上的改变（细胞从圆形或卵圆形到有突起，轴突的 发生在前，树突的发生在后），更重要的是其内在的变化。
设想：大脑中有1011个神经元，一个神经元如何保证只与 其中一个或一部分，而不是其他神经元形成联系呢？
大象脊髓运动神经元轴突在行走了2m多后如何只作用于脚 趾这块肌肉而不是另一块呢？
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5、突触的消退（Elimination of Synapses）
程序性突触形成Programmed synapse formation
突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是
突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用 的突触迅速消失。
在CNS发育期间，突触的消退被认为是一种消除错误结构的