肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
xgene：肿瘤相关基因EGFR，，Her2，，TP53，，ALK
xgene：肿瘤相关基因EGFR，，Her2，，TP53，，ALKEGFR:“Epidermal growth factor receptor”，表⽪⽣长因⼦受体。
别名：ErbB1，或 HER1EGFR是ErbB基因家族的成员之⼀。
ErbB基因家族包括了：EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4。
其中，HER2⼜称为ErbB2。
EGFR是肿瘤靶向治疗当中最重要的靶⼦。
其突变，会在很⼤程度上影响到多种靶向治疗有效性。
位于chr7 短臂，蛋⽩分⼦量170KDa，跨膜蛋⽩定位于细胞膜上，细胞膜外的部分，负责与各种配体相结合。
它细胞膜内的部分，在激活的条件下，会拥有酪氨酸激酶的活性。
当EGFR单体与配体结合之后，两个带有配体的EGFR单体，就会相互结合，形成有激酶活性的⼆聚体。
在EGFR形成⼆聚体后，⼆聚体的磷酸激酶活性就会发挥作⽤。
单体 ---> ⼆聚体 ---> ⾃磷酸化 ---> 成络氨酸激酶活性加强 ---> 激活RAS、MAPK、Src、STAT 3/5、PLCg、PKC 和 PI3-kinase，这⼀系列的信号通路。
通过激活下游的信号通路，EGFR可以促进细胞的增殖、分化、和迁移。
EGFR在肿瘤中的变异，分为数量变异、和结构变异两种：数量变异：表达量异常⾼表达。
有些是因为EGFR的基因发⽣了异常的拷贝数增加；还有⼀些，是因为调控EGFR的某些调控因⼦发⽣了的变异，。
EGFR的结构变异。
EGFR的激活突变、和耐药突变，集中在第18号外显⼦到第24号外显⼦之间。
例如：第19号外显⼦的缺失变异、和L858R变异，也就是第858号氨基酸残基，从亮氨基变成了精氨基，都会导致EGFR不需要与配体结合，就直接拥有了持续的酪氨酸激酶活性。
针对EGFR的靶向治疗药物，和新药研发策略。
⽬前，已经上市的针对EGFR的肿瘤靶向治疗药物，有抗体药、和酪氨酸激酶抑制剂药，这2⼤类药物。
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是目前肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%。
驱动基因突变是NSCLC发生和发展的重要原因之一。
本文将介绍非小细胞肺癌中常见的几种驱动基因突变类型。
1. EGFR突变表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种经常发生突变的驱动基因。
EGFR突变包括点突变和插入/缺失突变，常见的突变位点有Exon 19和Exon 21。
EGFR突变可以导致受体激活异常，进而促进细胞增殖和进化，是NSCLC中最为常见的驱动基因突变。
EGFR突变与亚型NSCLC的发生有关，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有较好的治疗反应。
2. ALK融合基因ALK基因重排是NSCLC中另一种常见的驱动基因突变。
ALK基因重排导致ALK蛋白与其他蛋白（如EML4）融合，形成具有激酶活性的融合蛋白。
这种融合蛋白能够激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ALK融合基因在NSCLC中的检出率约为5%，主要见于非吸烟者和年轻患者。
对于ALK阳性的NSCLC患者，ALK 抑制剂是一种有效的治疗选择。
3. ROS1融合基因ROS1基因融合是NSCLC中另一种重要的驱动基因突变。
ROS1融合基因的患者通常是非吸烟者和年轻人。
ROS1融合基因可以激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ROS1融合基因在NSCLC中的检出率约为1-2%。
针对ROS1阳性的NSCLC患者，ROS1抑制剂是一种有效的治疗选择。
4. BRAF突变BRAF基因突变是NSCLC中较为罕见但具有重要意义的驱动基因突变。
BRAF突变通常见于不吸烟的患者，尤其是女性。
BRAF突变可以导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
BRAF突变在NSCLC中的检出率约为1-4%。
对于BRAF阳性的NSCLC患者，BRAF抑制剂是一种有效的治疗选择。
非小细胞肺癌突变基因类型
非小细胞肺癌突变基因类型
非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与多个基因的突变有关。
目前已经确定了多种与非小细胞肺癌相关的突变基因类型。
EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型之一，约占40%。
这种突变会导致EGFR基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
EGFR突变通常出现在女性、无吸烟史的患者中。
ALK融合基因是另一种常见的非小细胞肺癌突变类型，约占5%。
这种突变会导致ALK基因与其他基因融合，从而产生一种新的蛋白质，促进肿瘤细胞的生长和分裂。
ALK突变通常出现在年轻、非吸烟者的患者中。
KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的突变之一，约占20%。
这种突变会导致KRAS基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
KRAS突变通常出现在老年、吸烟者的患者中。
除了以上三种常见的突变类型外，还有其他突变基因类型，如BRAF、HER2、ROS1等。
了解非小细胞肺癌的突变基因类型，可以为
患者的治疗提供重要的指导。
例如，EGFR突变的患者可以接受针对EGFR的靶向治疗，而ALK融合基因突变的患者可以接受ALK抑制剂
的治疗。
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肺癌上皮肿瘤细胞鉴定基因
肺癌上皮肿瘤细胞鉴定基因
肺癌上皮肿瘤细胞鉴定基因是指在肺癌发生和发展过程中起关键作用的基因，它们的异常表达或突变与肺癌的发生、发展和转移密切相关。
其中一些常见的肺癌上皮肿瘤细胞鉴定基因包括：
1. KRAS 基因：KRAS 基因突变是肺癌中最常见的基因突变之一，约 25%的肺癌患者存在 KRAS 基因突变。
2. EGFR 基因：EGFR 基因突变在肺癌中的发生率约为 10%~15%，尤其在非小细胞肺癌中的腺癌亚型中更为常见。
3. ALK 基因：ALK 基因重排在肺癌中的发生率约为 3%~5%，主要发生在非小细胞肺癌中的腺癌亚型。
4. ROS1 基因：ROS1 基因重排在肺癌中的发生率约为 1%~2%，与 ALK 基因重排相似，主要发生在非小细胞肺癌中的腺癌亚型。
这些基因的异常表达或突变可以作为肺癌上皮肿瘤细胞的鉴定指标，帮助医生进行肺癌的诊断和治疗。
同时，针对这些基因的靶向治疗也成为了肺癌治疗的重要手段之一。
需要注意的是，肺癌的发生和发展是一个复杂的过程，涉及多个基因和信号通路的异常。
因此，肺癌上皮肿瘤细胞鉴定基因的研究仍在不断深入，新的基因和标记物也在不断被发现和应用。
肺癌的基因突变与药物敏感性
肺癌的基因突变与药物敏感性肺癌是一种常见的恶性肿瘤，世界范围内每年有数百万人被诊断出患有这种疾病。
虽然早期诊断和治疗技术的进步，在肺癌治疗中取得了一定的成功，然而，由于复杂的病因和个体间的遗传变异，肺癌的治疗仍然面临很大的挑战。
近年来，研究人员发现，肺癌的发生和发展与基因突变密切相关。
基因突变是指基因序列发生异常改变，导致相关基因的功能异常或丧失。
肺癌中常见的基因突变包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS等。
这些基因突变一方面参与了肺癌细胞的生长、分化和转移过程，另一方面也会导致肺癌对药物的敏感性发生改变。
EGFR基因突变被认为是最常见的肺癌驱动基因突变之一。
患有EGFR突变的肺癌患者通常对EGFR抑制剂具有显著的敏感性。
EGFR 抑制剂可以通过靶向抑制异常活跃的EGFR信号通路，从而阻断肿瘤细胞的生长和增殖，有效抑制肿瘤的发展。
相比之下，KRAS基因突变与对EGFR抑制剂的耐药性有关。
KRAS突变会导致EGFR抑制剂的治疗效果大大降低。
研究人员在探索KRAS突变与耐药性之间的关系时，发现了一些潜在的治疗策略，如KRAS信号通路的抑制和KRAS突变细胞的免疫治疗等。
此外，ALK和ROS1基因突变也经常在肺癌中被检测到。
这些突变导致了具有ALK突变或ROS1突变的肺癌患者对相应的靶向治疗药物（如ALK抑制剂和ROS1抑制剂）具有较好的反应。
这些抑制剂可以选择性地靶向抑制肿瘤细胞中异常活跃的ALK或ROS1信号通路，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
基因突变与药物敏感性之间的关系也不仅仅局限于上述几个基因。
其他一些与肺癌发生相关的基因，如BRAF、HER2、MET等，也被发现与特定药物敏感性之间存在关联。
这些发现为肺癌的个体化治疗提供了新的思路和方法。
随着肺癌基因突变与药物敏感性之间关系的逐渐明确，精准医学在肺癌治疗中的应用也越来越广泛。
个体化治疗的核心是通过对患者的基因组学信息进行分析，为患者量身定制最合适的治疗方案。
肺癌的分子标志物与综合治疗策略
肺癌的分子标志物与综合治疗策略引言：肺癌是全球范围内最常见的致死性肿瘤之一，其高度侵袭性和复杂多变的分子机制使得肺癌的治疗策略面临巨大挑战。
近年来，随着生物技术和基因组学知识的不断发展，人们对于肺癌发生、发展及预后因素有了更深入的认识。
其中，肺癌分子标志物的寻找与综合治疗策略成为了研究的热点。
本文将针对肺癌的分子标志物和相应治疗策略进行探讨。
一、肺癌分子标志物1. 基因突变肺癌基因突变是导致正常细胞异常增殖和转化为恶性肿瘤细胞的重要原因之一。
EGFR、ALK、KRAS等基因突变在非小细胞肺癌中占据重要地位。
a. EGFR（表皮生长因子受体）EGFR突变是EGFR酪氨酸激酶结构域上特定位置的点突变。
这一突变使得EGFR表达异常增强，进而促进细胞分裂和生长。
肺腺癌病例中约有10%至15%携带EGFR突变，对于这些患者，靶向治疗药物如吉非替尼和埃洛替尼可以显著提高治疗效果。
b. ALK（酪氨酸激酶）ALK基因重排是指ALK基因与其他基因发生融合事件，从而产生具有异常活性的融合蛋白。
近年来，针对ALK基因重排的抑制剂如克唑替尼已被成功应用于临床治疗，并取得了较好的疗效。
c. KRASKRAS基因突变是非小细胞肺癌最常见的致癌基因突变之一。
在KRAS 阳性的肺癌患者中，传统化疗相对无效，故需广泛寻找新药物或新靶点以改善治疗效果。
2. 转录因子和信号通路肺癌发生与发展涉及多种信号通路和转录因子的紊乱调控。
EGFR、PI3K/AKT和STAT3等进行信号传导的分子通路在肺癌中起到了重要作用。
a. EGFREGFR通过自身活化或透过其他信号分子进行信号传导，参与了肿瘤细胞的增殖、生存和迁移等过程。
因此，EGFR抑制剂如吉非替尼和埃洛替尼被广泛应用于肺癌的靶向治疗中。
b. PI3K/AKTPI3K/AKT通路可以促进肺癌细胞生长和侵袭，并参与了患者对放化疗的耐药性形成。
针对PI3K/AKT信号通路及其下游靶点的治疗策略正受到越来越多的关注。
临床分析研究肺癌的基因突变与靶向治疗
临床分析研究肺癌的基因突变与靶向治疗肺癌是全球范围内的常见恶性肿瘤，其高发率和高致死率给人类健康带来了巨大的威胁。
随着分子生物学和基因组学的快速发展，科学家们逐渐揭示出肺癌发生和发展过程中的基因突变的重要作用。
基于理解基因突变的机制，靶向治疗成为了肺癌治疗领域的重要突破口。
本文将从临床分析的角度，探讨肺癌的基因突变与靶向治疗之间的关系。
一、基因突变与肺癌的关联肺癌中的基因突变常常与细胞增殖、凋亡和转移等关键生物学过程紧密相关。
通过临床研究，科学家们发现了一些与肺癌发生和发展密切相关的常见基因突变，比如EGFR、ALK、ROS1等。
这些基因突变可通过不同的途径引发肿瘤细胞的不控制增殖和抗凋亡能力，最终导致肺癌的恶变。
通过对这些基因突变的研究，科学家们为肺癌的靶向治疗提供了重要的方向和目标。
二、基因突变与靶向治疗1. EGFR突变与EGFR-TKI治疗EGFR基因突变在肺癌中具有重要的地位，其中最为典型的是EGFR激活突变。
近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为一种靶向药物被广泛应用于临床。
通过与EGFR结合，EGFR-TKI可以有效抑制激活突变引起的肿瘤细胞的增殖，从而达到治疗肺癌的效果。
一些临床研究表明，EGFR-TKI在EGFR激活突变阳性的肺癌患者中显示出卓越的疗效，成为了一线治疗的首选药物。
2. ALK突变与ALK抑制剂治疗ALK基因突变是肺癌中的另一个重要靶点。
常见的ALK基因突变包括ALK融合基因和ALK点突变。
针对ALK突变的抑制剂可以通过抑制突变基因的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号通路。
临床研究显示，ALK抑制剂对于ALK突变阳性的肺癌患者具有显著的治疗效果，并且副作用相对较小，因此在临床实践中得到了广泛应用。
3. ROS1突变与ROS1抑制剂治疗ROS1基因突变是肺癌中的另一个研究热点。
ROS1抑制剂可以抑制ROS1突变基因的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活能力。
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌突变基因类型
肺腺癌是一种常见且致命的肺癌类型，其发生与发展与一系列基因突变密切相关。
通过研究肺腺癌的基因突变类型，可以更好地理解该疾病的发病机制，并为预防和治疗提供新的思路和方法。
在肺腺癌中，常见的突变基因类型包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET等。
这些基因的突变会导致细胞增殖、凋亡、血管生成和转移等生物学过程发生异常，从而促进肺腺癌的发生和发展。
EGFR基因突变是肺腺癌中最常见的突变类型之一。
EGFR基因突变可以使肺癌细胞对信号传导通路的抑制失效，促进细胞增殖和存活。
EGFR基因突变还可以影响肿瘤对靶向治疗药物的敏感性，因此在临床上具有重要意义。
与EGFR相比，KRAS基因突变在肺腺癌中更为常见，约占30%的病例。
KRAS突变会激活细胞增殖和存活相关的信号通路，从而促进肺腺癌的发展。
与EGFR突变相比，KRAS突变目前还没有有效的靶向治疗手段，因此对肺腺癌的治疗带来了一定的挑战。
除了EGFR和KRAS外，ALK、ROS1和RET等基因的突变也被广泛研究。
这些基因的突变会导致肺腺癌中的融合基因的形成，从而改变细胞增殖和存活的信号通路。
与EGFR和KRAS突变相比，ALK、ROS1和RET突变在肺腺癌中相对较少，但对于这些突变的靶向治疗药物已经取得了一定的临床效果。
肺腺癌的发生和发展与多个基因的突变密切相关。
通过研究这些突变基因的类型和机制，可以为肺腺癌的预防和治疗提供重要的理论基础和临床指导。
希望在未来的研究中能够进一步深入理解肺腺癌的基因突变，为患者提供更有效的治疗策略，降低肺腺癌的发病率和死亡率。
肺腺癌 基因突变 类型
肺腺癌基因突变类型
肺腺癌是一种常见的肺癌类型，它可以分为多种基因突变型。
以下是常见的几种基因突变类型：
1. EGFR（表皮生长因子受体）突变型：这是肺腺癌中最常见的基因突变类型之一。
EGFR基因突变会导致受体过度活化，促使肿瘤细胞分裂和生长。
EGFR突变型肺腺癌对EGFR抑制剂（例如埃克替尼、吉非替尼）通常非常敏感。
2. ALK（艾霍霉素相关细胞易位）突变型：ALK是一种融合基因，它在一些肺腺癌患者中存在。
ALK突变会导致异常的细胞信号传导，促进肿瘤生长。
针对ALK突变的靶向治疗剂（如克唑替尼、埃尔法替尼）可以有效抑制肿瘤生长。
3. ROS1突变型：ROS1是另一种融合基因，它在少数肺腺癌患者中存在。
ROS1突变会导致异常的细胞信号传导。
针对ROS1突变的靶向治疗剂（如克帕替尼）可以有效抑制肿瘤生长。
4. RET（重排合并腺苷脱氨酶）突变型：RET基因突变在一些肺腺癌中存在。
RET突变会促进肿瘤细胞的增殖和生长。
针对RET突变的靶向治疗剂（如涅度替尼）可以有效抑制肿瘤生长。
这些基因突变类型的检测可以帮助医生选择最适合患者的靶向治疗策略。
通过靶向治疗，患者可能会获得更好的治疗效果。
肺癌家族遗传倾向及基因检测
肺癌家族遗传倾向及基因检测肺癌是一种高发疾病，其致死率也一直居高不下。
不同于一些其他类型的癌症，肺癌的发生往往受到遗传因素的影响。
本文将讨论肺癌的家族遗传倾向以及基因检测的重要性。
一、肺癌家族遗传倾向肺癌在家族中的聚集现象一直备受关注。
研究表明，如果一个家族有两个或以上成员患有肺癌，该家族的肺癌风险将显著提高。
而当一个家族中多个一级亲属患有肺癌时，肺癌的风险增加更为明显。
家族遗传肺癌的现象可能是由于共同的遗传因素或环境因素的相互作用所致。
有研究发现，特定的遗传突变在某些肺癌家族中较为常见，这说明这些基因突变在肺癌发生中起着关键作用。
二、肺癌遗传的基因突变目前，许多与肺癌遗传有关的基因突变已被发现。
其中，EGFR、KRAS、ALK是最为常见的突变基因。
EGFR基因的突变与肺癌的敏感性和预后有关。
部分肺癌患者的肿瘤细胞中存在EGFR突变，这预示着这些患者对EGFR抑制剂治疗更为敏感。
KRAS基因的突变与肺癌的预后和治疗效果有关。
一些研究表明，KRAS突变会使肺癌细胞对靶向疗法如EGFR抑制剂产生抵抗。
ALK基因的融合突变在非小细胞肺癌中较为常见。
检测ALK突变可以为肺癌患者的治疗选择提供重要依据，如ALK抑制剂等。
三、肺癌基因检测的重要性基因检测在肺癌的预防、早期筛查和治疗中发挥着重要作用。
通过基因检测，可以确定肺癌患者是否存在特定的基因突变，从而为个体化治疗提供依据。
例如，对于EGFR突变阳性的肺癌患者，EGFR抑制剂可以作为治疗的有效手段；对于KRAS突变的肺癌患者，可以考虑采用其他治疗方法。
此外，基因检测还可以为亲属中的高风险个体进行早期筛查提供依据。
如果家族中有肺癌患者，其他家庭成员的肺癌风险可能会增加，通过基因检测可以对其进行早期筛查，从而提高早期发现肺癌的机会。
四、肺癌基因检测的方法肺癌基因检测主要通过获取患者的肿瘤组织样本或血液样本进行，其中最常用的是组织样本的突变检测。
基因检测技术的发展使得检测方法更为简便、准确和高通量。
肺鳞癌基因突变治疗方案
一、引言肺鳞癌是肺癌的一种常见类型，占所有肺癌病例的30%左右。
近年来，随着分子生物学技术的快速发展，对肺鳞癌的研究不断深入，发现了多种基因突变与肺鳞癌的发生发展密切相关。
本文将介绍肺鳞癌基因突变的相关知识，并探讨基于基因突变的肺鳞癌治疗方案。
二、肺鳞癌基因突变类型1. EGFR基因突变：EGFR（表皮生长因子受体）基因突变是肺鳞癌中较为常见的基因突变类型，主要发生在亚洲人群。
EGFR基因突变会导致EGFR信号通路异常激活，从而促进肿瘤生长和转移。
2. KRAS基因突变：KRAS基因突变也是肺鳞癌中常见的基因突变类型，与EGFR基因突变相比，KRAS基因突变在欧美人群中更为常见。
3. ALK基因融合：ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因融合在肺鳞癌中较少见，但近年来研究发现，ALK基因融合与肺鳞癌的发生发展密切相关。
4. ROS1基因融合：ROS1基因融合在肺鳞癌中较少见，但近年来研究发现，ROS1基因融合与肺鳞癌的发生发展密切相关。
5. BRAF基因突变：BRAF基因突变在肺鳞癌中较少见，但近年来研究发现，BRAF基因突变与肺鳞癌的发生发展密切相关。
三、肺鳞癌基因突变治疗方案1. 靶向治疗（1）EGFR-TKI抑制剂：针对EGFR基因突变的肺鳞癌，可以使用EGFR-TKI抑制剂进行治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
这些药物能够抑制EGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长。
（2）EGFR-c-Met抑制剂：针对EGFR基因突变同时伴有c-Met基因突变的肺鳞癌，可以使用EGFR-c-Met抑制剂进行治疗，如达沙替尼、奥拉替尼等。
（3）KRAS抑制剂：针对KRAS基因突变的肺鳞癌，目前尚无特效药物，但研究人员正在积极寻找新的治疗策略。
2. 免疫治疗（1）PD-1/PD-L1抑制剂：针对PD-L1阳性的肺鳞癌，可以使用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗，如纳武单抗、帕博利珠单抗等。
这些药物能够解除肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，从而提高机体对肿瘤的免疫反应。
肺腺癌 基因
肺腺癌基因肺腺癌是一种常见的肺癌类型，它与基因变异密切相关。
本文将围绕肺腺癌基因展开讨论，介绍肺腺癌的基因变异及其对疾病发展的影响。
一、肺腺癌基因变异的概述肺腺癌的发生过程中，基因的突变是一个重要的环节。
在肺腺癌患者中，常见的基因变异包括EGFR、KRAS、ALK等。
这些基因突变可以导致肺腺癌的发展过程中的异常信号传导、细胞增殖等生物学行为的改变。
二、EGFR基因突变与肺腺癌EGFR基因突变是肺腺癌中最常见的一种突变类型。
EGFR基因突变导致了EGFR受体的异常活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
EGFR基因突变通常被认为与肺腺癌的预后和治疗反应密切相关。
三、KRAS基因突变与肺腺癌KRAS基因突变在肺腺癌中也较为常见。
KRAS突变会导致RAS/RAF/MAPK信号通路异常活化，进而促进肿瘤细胞的生长和分裂。
与EGFR基因突变相比，KRAS突变通常与肺腺癌的预后和治疗反应较差相关。
四、ALK基因突变与肺腺癌ALK基因突变是肺腺癌中的另一种重要变异类型。
ALK基因突变会导致ALK受体酪氨酸激酶活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ALK基因突变通常与肺腺癌中的年轻非吸烟者相关。
五、其他基因变异与肺腺癌除了上述常见的基因突变外，肺腺癌中还存在其他一些基因的变异。
例如，ROS1、RET等基因的突变也与肺腺癌的发生和发展密切相关。
这些基因的突变可以作为肺腺癌的潜在治疗靶点。
六、基因检测在肺腺癌中的应用随着基因检测技术的不断发展，基因检测在肺腺癌的诊断和治疗中起着越来越重要的作用。
通过对肺腺癌患者进行基因检测，可以及早发现患者的基因突变情况，为个体化治疗提供依据。
七、靶向治疗在肺腺癌中的应用基于肺腺癌患者基因突变的特点，靶向治疗成为一种重要的治疗策略。
靶向药物可以选择性地抑制肿瘤细胞中特定基因异常激活的信号通路，从而达到治疗的效果。
八、基因治疗的前景基因治疗作为肺腺癌治疗的新兴领域，具有广阔的发展前景。
通过基因治疗，可以修复或替代肺腺癌患者体内缺失或异常的基因，从而达到治疗的效果。
肺癌相关基因的研究和治疗
肺癌相关基因的研究和治疗肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其病因复杂、易转移、难治愈的特点使得其成为人们关注的焦点。
现代医学研究发现，肺癌的发生与许多基因突变密切相关。
因此，基因治疗成为肺癌治疗的重要手段之一。
本文将从肺癌相关基因的研究入手，探讨基因治疗在肺癌治疗中的应用。
一、肺癌相关基因的研究1. EGFR基因EGFR（表皮生长因子受体）基因是肺癌的一个重要突变基因。
在肺癌病人中，有10%至15% EGFR基因突变。
EGFR基因突变与肺癌的增殖、浸润、转移等形成密切联系，因此抑制EGFR活性可以阻止肺癌细胞的生长。
EGFR活性的抑制可通过抑制EGFR激酶活性来实现。
因此，EGFR激酶抑制剂被广泛应用于肺癌的治疗中。
2. ALK基因ALK（无粘附酪氨酸激酶）基因是在恶性肿瘤领域较新发现的重要基因。
ALK 基因突变仅出现在少量肺癌患者中，常见于淋巴结和骨骼的转移性肺癌。
ALK基因突变可通过ALK融合蛋白的形式呈现，在其上游与另一基因替位，形成了新的转录本。
此类新兴的转录本成为一份非正常的表达，因此可以作为靶向治疗的对象。
3. TP53基因TP53基因，又称为P53基因，是一种肿瘤抑制基因，参与调节细胞周期进程，保护细胞免受DNA损伤。
TP53基因突变在肺癌中较为常见，其突变率超过50%。
多数情况下，TP53基因突变可以使这种抑制肿瘤的基因失效，因此肺癌细胞的恶性程度增强。
治疗肺癌时，针对TP53基因的表达进行治疗，可以增强治疗效果。
二、肺癌基因治疗的实践应用肺癌基因治疗是一种利用基因工程技术和生物制剂治疗肺癌的新兴科技。
基因治疗的方法主要为基因替换和基因靶向治疗。
其中，基因靶向治疗是应用最广泛的肺癌基因治疗方法。
基因靶向治疗通过选择性靶向原肿瘤细胞特异性的基因突变、基因表达或其切割的致死效应，来对肿瘤细胞进行杀灭或抑制。
这种治疗方法的优点在于精准靶向，副作用小，疗效较高。
EGFR激酶抑制剂EGFR激酶抑制剂奥西替尼是目前肺癌治疗领域常用的抗癌药物之一。
肺癌靶向治疗药物
肺癌靶向治疗药物肺癌是一种常见的恶性肿瘤，常常给患者带来严重的健康问题。
然而，近年来靶向治疗针对肺癌的发展取得了显著的进展。
靶向药物是指通过作用于肿瘤细胞特定的通路或靶点，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
根据作用机制的不同，肺癌靶向治疗药物可以分为以下几类：1.EGFR抑制剂：EGFR（表皮生长因子受体）是一种常见的肺癌靶点，其过度表达或突变可以促进肺癌的发展。
EGFR抑制剂通过作用于EGFR，抑制其信号通路的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
常用的EGFR抑制剂包括厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）和阿法替尼（Afatinib）等。
2.ALK抑制剂：ALK (酪氨酸激酶) 是另一个常见的肺癌靶点。
在5% ～ 10% 的非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了 ALK 基因突变。
ALK特异性抑制剂主要作用于 ALK肿瘤融合蛋白，抑制其激酶活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖和生存。
目前，克唑替尼（Crizotinib）、雷洛替尼（Lorlatinib）等药物已经被批准用于 ALK阳性NSCLC的治疗。
3.ROS1抑制剂：ROS1是一种酪氨酸激酶受体，在1% ～ 2% 的非小细胞肺癌中发现ROS1基因融合。
ROS1抑制剂主要作用于 ROS1融合蛋白，阻断信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
如克唑替尼（Crizotinib）和恩布替尼（Entrectinib）等。
4.MET抑制剂：MET (肝细胞生长因子受体) 是一种重要的肿瘤促进因子，其过度表达或激活与肺癌的发展相关。
MET抑制剂能够抑制MET信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
如塞格替尼（Savolitinib）和曲妥珠单抗（Tepotinib）等。
5.VEGFR抑制剂：VEGFR (血管内皮生长因子受体) 是一个重要的血液供应因子，在肺癌的发展中起着重要的作用。
VEGFR抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞的血管内皮生长因子受体活性，阻断新血管的形成，从而抑制肿瘤生长。
EGFR突变和EML4-ALK重排双阳性非小细胞肺癌研究进展
㊃综 述㊃E GF R 突变和E M L 4-A L K 重排双阳性非小细胞肺癌研究进展夏丹丹 王惠宇 刘超英 许隽颖 王润洁南京医科大学附属无锡市人民医院肿瘤科214023通信作者:刘超英,E m a i l C h yl i u 666@163 c o m ʌ摘要ɔ 近十年来表皮生长因子受体(E G F R )酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(A L K )酪氨酸激酶抑制剂的应用有效提高了非小细胞肺癌(N S C L C )患者的生存获益,并成功推动了晚期肺癌患者的E G F R 突变和棘皮动物微管相关蛋白-4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(E M L 4-A L K )易位等相关驱动基因检测标准化及个性化靶向治疗晚期N S C L C 的进展㊂但相对于单突变,同时发生E G F R 和E M L 4-A L K 基因突变的N S C L C 较为罕见,目前关于此类患者的临床特征和优选靶向治疗尚不明确㊂本文基于N S C L C 患者中E G F R 突变和E M L 4-A L K 易位及双突变N S C L C 患者的相关报道进行综述㊂ʌ关键词ɔ 癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;棘皮动物微管相关蛋白-4与间变性淋巴激酶融合基因;共存突变基金项目:国家自然科学基金项目(81602065);江苏省科技发展计划项目(B E 2017626)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 04 010R e s e a r c h p r o g r e s s i nN S C L Cw i t h c o -e x i s t e n c e o fE G F R m u t a t i o na n dE M L 4-A L Kr e a r r a n ge m e n t X i aD a n d a n W a n g H u i y u L i uC h a o y i n g X uJ u n y i n g W a n g R u n ji e D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y W u x iP e o p l e 's H o s p i t a lA f f i l i a t e dt o N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y W u x i 214023 C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i uC h a o y i n g E m a i l C h yl i u 666@163 c o m ʌA b s t r a c t ɔ I nr e c e n td e c a d e s t h ec l i n i c a la p p l i c a t i o no fe p i d e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e pt o r E G F R t y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o r sa n da n a p l a s t i cl y m p h o m ak i n a s e A L K h a si m pr o v e dt h e s u r v i v a l o f p a t i e n t sw i t hn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r N S C L C w h i c ha l s or e m a r k a b l yp r o m o t e t h e s t a n d a r d i z a t i o no fE G F Ra n d E M L 4-A L Kt e s t i n g i n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dl u n g c a n c e ra n dt h e d e v e l o p m e n to fi n d i v i d u a l i z e dt a r g e t e dt h e r a p y f o ra d v a n c e d N S C L C H o w e v e r t h ec o -e x i s t i n g m u t a t i o no fE G F R a n d A L K g e n ei sr a r ec o m p a r e d w i t hs i n gl e m u t a t i o no ft h e m t h ec l i n i c a l f e a t u r e s a n do p t i m a l t a r g e t e dt h e r a p y o fd o u b l e -p o s i t i v e p a t i e n t sa r en o t c l e a r y e t T h e r e f o r e t h i s p a p e r a i m s t o r e v i e wt h e r e po r t s o fN S C L C p a t i e n t sw i t hd o u b l eE G F R m u t a t i o na n dE M L 4-A L K r e a r r a n ge m e n t ʌK e y wo r d s ɔ C a r c i n o m a n o n -s m a l l -c e l l l u n g R e c e p t o r e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r E c h i n o d e r m m i c r o t u b u l e -a s s o c i a t e d p r o t e i n -l i k e 4-a n a p l a s t i c l y m p h o m ak i n a s e C o -e x i s t i n g m u t a t i o n F u n d p r o g r a m N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a 81602065 J i a n g s u P r o v i n c e N a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o n B E 2017626D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 04 010肺癌是上个世纪至今全世界癌症相关死亡的主要原因[1]㊂肺癌通常被分为非小细胞肺癌(n o n -s m a l l c e l l l u n gc a n c e r ,N S C L C )㊁小细胞肺癌(s m a l lc e l ll u n g c a n c e r ,S C L C )和类癌㊂N S C L C 约占所有肺癌的80%,并进一步归类为腺癌㊁鳞状细胞癌和大细胞癌[2]㊂在过去的十年中,这种纯粹的形态学分类理论受到了挑战,结合临床研究数据,有学者认为体细胞癌基因的改变可以进一步分子细分这些N S C L C 亚型㊂驱动基因疗法,即分子靶向治疗,是目前治疗晚期N S C L C 晚期/转移性疾病的标准㊂表皮生长因子受体(e p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e pt o r ,E G F R )突变作为E G F R 酪氨酸激酶抑制剂(t yr o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s ,T K I s)反应的预测因子,深刻地改变了㊃003㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.肺腺癌的治疗前景[3-4]㊂近年来,针对N S C L C棘皮动物微管相关蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(e c h i n o d e r m m i c r o t u b u l e-a s s o c i a t e d p r o t e i n-l i k e4-a n a p l a s t i c l y m p h o m a k i n a s e,E M L4-A L K)的靶向治疗在客观应答率和无进展生存期(p r o g r e s s i o n-f r e es u r v i v a l,P F S)方面产生了相似的结果[5-6]㊂既往发表的一份分析报道显示,对接受靶向治疗的患者,针对肿瘤驱动基因治疗使其生存率得到显著提高[7]㊂除了E G F R㊁间变性淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i c l y m p h o m ak i n a s e,A L K)外,还有其他一些分子异常或突变,可能通过已经批准用于其他恶性肿瘤的药物或来治疗获益[8]㊂以基因为导向的合理化㊁个性化靶向治疗,导致了N S C L C前所未有预后改善㊂从既往临床治疗结果分析,靶向治疗将晚期/转移性N S C L C(Ⅳ期)患者的总体生存期约提高了10~12个月[9]㊂然而,目前此数据来源主要集中于发生E G F R或A L K等基因单突变的N S C L C患者㊂相比而言,发生E G F R和E M L4-A L K双突变的情况非常少见㊂由于发病率低㊁样本数量不足,关于此二者双阳性发生的分子机制㊁生物学行为㊁患者临床病理特征㊁针对性治疗方案仍需要深入探索并寻找有力的询证依据㊂目前关于A L K与E G F R共存突变患者的案例与多样本研究逐渐增多,全球此类已报道病例约有百余例,以个案报告为主㊂下文将简述E G F R㊁E M L4-A L K基因分子研究及相关靶向治疗,并对现有A L K与E G F R双突变N S C L C患者报道进行综述,探讨此类患者的临床病理特点㊁靶向治疗疗效与预后情况㊂1E G F R与E M L4-A L K突变在N S C L C研究现状11分子机制㊁突变亚型及其它驱动基因 E G F R是一种属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族的跨膜糖蛋白[10],其可与家族成员形成二聚体,改变胞内酪氨酸激酶区蛋白构象,引发酪氨酸残基的自磷酸化,形成具有酪氨酸激酶活性的受体,并活化下游MA P K㊁P I3K-A k t等信号通路,促进肺癌细胞的增殖㊁转移与基因转录㊂另一种驱动基因A L K突变由日本学者S o d a等[11]从l例62岁男性肺腺癌患者肿瘤组织中发现,是指棘皮动物微管相关蛋白4(e c h i n o d e r m m i c r o t u b u l e-a s s o c i a t e d p r o t e i n-l i k e4,E M L4)从染色体上断裂成片段插入A L K基因20外显子形成E M L4-A L K融合㊂A L K属于胰岛素受体家族,其与E M L4融合可通过激活P A S/E R K等通路等导致异常酪氨酸激酶的表达㊁引起细胞增殖过度和抑制肿瘤凋亡㊂在N S C L C患者中已经确定有多种E G F R的突变亚型,其中大部分发生在18~21号外显子中,以19外显子缺失和21外显子L858R位点突变的靶向药物敏感亚型和以20外显子插入㊁T790M位点突变的耐药亚型为主[12]㊂因此,明确突变亚型对患者的靶向方案选择及疗效预后评估尤为重要㊂E M L4-A L K重排亚型目前已知14种,以E M L46/13/20等外显子与A L K20外显子融合为主[6],其敏感及耐药亚型尚无相关大样本研究结果报道㊂目前E G F R-T K I s已被证实对E G F R阳性N S C L C患者的客观率应答达70%,克唑替尼客观应答率则由早期的60%提高至74%[13]㊂而仍有20%~30%的E G F R突变患者对E G F R-T K I s无疗效应答,此类患者现已发现除A L K 外的相关驱动基因还包括R A S/R A F㊁R O S-1㊁C-M E T㊁R E T㊁H E R-2㊁T P53㊁P T E N等[9],其相关靶向药物亦正进行大量研究及应用㊂此外,在A L K-T K I s未应答的患者中,研究者也逐渐发现新的突变基因,如L1196M㊁K-R A S㊁K I T㊁H S P90等,另有近20%的患者在使用克唑替尼治疗后产生获得性耐药的机制仍尚在探索中㊂12 E G F R与A L K突变分布对比与交叉分析 E G F R基因在不同地区突变率有差异,欧美地区约为20%~30%,亚洲地区约40%~50%,而在亚裔㊁女性㊁非吸烟㊁腺癌中E G F R突变率高达70%~80%[14]㊂N S C L C中E M L4-A L K融合重排占3%~6%,在亚洲人群中略高,主要发生于E G F R或K-R A S野生型㊁不嗜烟的年轻腺癌患者㊂从现有临床研究数据分析来看,目前E M L4-A L K重排和E G F R突变的N S C L C患者具有较为相似的临床病理特征,如不嗜烟㊁腺癌和亚洲人群发病率偏高等㊂而其突变的不同人群分布之处在于,E M L4-A L K突变更偏向于较为年轻的男性患者,而E G F R突变则多发生于女性[9]㊂在既往的临床治疗或研究过程中,研究者们并未发现有E G F R与E M L4-A L K突变共存的N S C L C患者,因此在A L K基因重排发现早期,有学者曾提出,E M L4-A L K与E G F R突变可能存在相互排斥,并将目光集中于分析A L K 突变/E G F R野生型的N S C L C患者[15]㊂目前约94%的E M L4-A L K融合突变被报道发生于E G F R野生型的N S C L C中,并在E G F R㊁K-R A S㊁R2或T P53基因突变阴性患者中约占25%[16]㊂欧美地区中,S h a w等[17]研究报道,在不吸烟或少吸烟的E G F R野生型患者中,E M L4-A L K融合基因阳性率达33%㊂亚洲地区中,2017年一项来自印度的研究显示E M L4-A L K突变在E G F R野生型N S C L C患者中的发生率为3%[15];国内一项289例N S C L C的研究结果显示E G F R阴性患者发生A L K重排比例为745%[18]㊂现今E G F R和A L K双突变分子机制尚未明确,关于2种基因状态的交叉分析㊁临床特征对比和更多针对二者基因的深入探索亦为亟待,其对不同基因表达的N S C L C患者㊁特别是双阳性患者选择更为细化的个性化治疗方案选择和预后评估均有重要指导意义㊂2E G F R及E M L4-A L K双阳性N S C L C分析目前全球关于共E G F R及E M L4-A L K共存突变的N S C L C已有报道超过100例[19-53],包含国内吴一龙教授团队进行针对性研究的13例双阳性患者㊂笔者针对其中包含临床病理资料或预后信息的103例进行进一步探讨㊂21双突变患者临床病理特点本文收集的103例患者的临床病理资料:(1)性别:女50例,男33例,20例未知;(2)种族/地区:亚洲人56例,白种人(高加索人种)30例,17例未知;(3)年龄:82例患者年龄31~78岁,中位年龄62岁,21例未知;(4)吸烟史:无吸烟史者58例,有吸烟史者16例,29例未知;(5)组织学分型:腺癌83㊃103㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.例,鳞癌1例,腺鳞癌1例,其它类型(如差分化癌)2例,未知16例;(6)突变亚型;E G F R基因以E x o n19d e l 或E x o n21L858R为主,共72例,其余为E x o n21L861Q㊁E x o n18G719A等少见亚型;E M L4-A L K突变以V a r i a n t1 (A20E6)型居多;(7)临床分期T NMⅠ~Ⅱ期8例,Ⅲ~Ⅳ期63例,未知32例(表1)㊂表1103例E G F R及E M L4-A L K双突变患者临床病理资料文献性别年龄(岁)种族/地区吸烟史组织学分型E G F R突变亚型E M L4-A L K突变亚型临床分期L o等[19]男43白种人无腺癌E x o n19d e l-Ⅲ女52白种人无腺癌E x o n19d e l-ⅣZ h a o等[20]女48亚洲无腺癌E x o n21L861Q-ⅠS w e i s等[21]男37亚洲无腺癌E x o n23p o l y m o r p h i s m-Ⅳ女57亚洲有腺癌E x o n21L861Q-Ⅳ女66亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ男52亚洲有腺癌E x o n21L858R-ⅣX u等[22]女71亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t1ⅣZ h a n g等[23]女-亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t3b-K o i v u n e n等[24]----腺癌E x o n19d e l--K u o等[25]女72亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t1ⅣS a s a k i等[26]-----E x o n19d e l-------E x o n21L858R-------A767_V769d u p A S V--T i s e o等[27]男48白种人无鳞癌E x o n19d e l V a r i a n t1ⅣP o p a t等[28]女65白种人无腺癌E x o n19d e l-ⅢT a n a k a等[29]男39亚洲有腺癌E x o n21L858R V a r i a n t3bⅢL e e等[30]男73亚洲有腺癌E x o n19d e l-Ⅲ----腺癌E x o n19d e l-Ⅱ----腺癌E x o n18L718P-Ⅲ----腺癌E x o n21L858R-ⅠP i l o t t o等[31]女78白种人无腺癌E x o n21L861Q G C G升高ⅣM i y a n a g a等[32]女55亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t2ⅣC h e n等[33]男56亚洲有腺癌E x o n19d e l-ⅣS a n t e l m o等[34]女52白种人有腺癌E x o n19d e l-ⅢC h i a r i等[35]女67白种人无腺癌E x o n21L858R-ⅢY a n g等[36]女44亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t6bⅢ女56亚洲无腺癌E x o n21L858R V a r i a n t1Ⅳ男59亚洲无腺癌E x o n21L858R V a r i a n t1Ⅳ男67亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t1Ⅲ男70亚洲无腺癌E x o n21L858R V a r i a n t1Ⅳ男40亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t5Ⅳ女65亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅲ女65亚洲无腺癌E x o n20-Ⅳ女54亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t1Ⅳ女60亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t3a/3bⅣ男31亚洲有腺癌K757R V a r i a n t4bⅣ女66亚洲无腺癌E x o n21L858R-Ⅳ女45亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t3bⅣB a l d i等[37]男68白种人无腺癌E x o n21L858R-ⅣJür g e n s等[38]男69白种人有腺癌E x o n21861-ⅣC a b i l l i c等[39]男65白种人-腺癌E x o n21L858R+E x o n20T790M--女77白种人-腺癌E x o n19d e l--男52白种人-腺癌E x o n19d e l--女65白种人-腺癌E x o n19d e l--男65白种人-腺癌E x o n21L858R--男62白种人-腺癌E x o n21L858R--女73白种人-其他类癌E x o n21L858R--男68白种人-腺癌E x o n21L858R--W a n g等[40]--亚洲--E x o n21L858R--㊃203㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.续表1文献性别年龄(岁)种族/地区吸烟史组织学分型E G F R突变亚型E M L4-A L K突变亚型临床分期K i m等[41]女69亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ男64亚洲有腺癌E x o n19d e l-Ⅰ男47亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女74亚洲无腺鳞癌E x o n21L858R-Ⅳ男59亚洲无腺癌E x o n21L858R-ⅣK i m等[42]男62亚洲无腺癌E x o n21L861Q-Ⅳ男73亚洲有腺癌E x o n19d e l-Ⅳ男49亚洲无腺癌E x o n21L858R-Ⅰ女68亚洲无腺癌E x o n21E868K-Ⅳ女65亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女72亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅰ女46亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅰ男43亚洲无其他类癌E x o n21L858R-Ⅳ女71亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ男43亚洲有腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女82亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女15亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女42亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ男37亚洲无腺癌E x o n19d e l-ⅣI m a m u r a等[43]女55亚洲无腺癌E x o n19d e l V a r i a n t1ⅢC a l i e z等[44]女64白种人无腺癌--Ⅳ女45白种人有腺癌--ⅣG a l e t t a等[45]女76白种人无腺癌E x o n19d e l-ⅢF a n等[46]女63亚洲无腺癌E x o n19d e l-ⅠZ h o u等[47]女47亚洲无腺癌E x o n19d e l-ⅣR o s s i n g等[48]男61白种人无腺癌E x o n21L862R-ⅣL e e等[49]女62亚洲无腺癌E x o n21L858R-Ⅳ女62亚洲无腺癌E x o n21L858R-Ⅳ男56亚洲有腺癌E x o n18G719X-Ⅳ女68亚洲无腺癌E x o n18G719X-Ⅲ女58亚洲无腺癌E x o n19d e l-Ⅳ女66亚洲无腺癌E x o n20R803W-ⅣU l i v i等[50]女72白种人无腺癌E x o n19d e l--女52白种人有腺癌E x o n19d e l--女68白种人无腺癌E x o n19d e l--男41白种人无腺癌E x o n19d e l--女73白种人有腺癌E x o n19d e l--女54白种人有腺癌E x o n21L858R--S a h n a n e等[51]女51白种人-腺癌E x o n19d e l-Ⅲ~Ⅳ男67白种人无腺癌E x o n21L858R-Ⅲ~Ⅳ男74白种人无腺癌E x o n18G719A-Ⅲ~Ⅳ刘平等[52]a--亚洲-----G u i b e r t等[53]b--------注: - 为临床病理资料不详;a为1例余无临床病理资料;b为10例均无临床病理资料根据上述数据,可初步得知E G F R与E M L4-A L K双突变的N S C L C患者在无吸烟史(563%)㊁腺癌(806%)㊁临床分期较晚(612%)的亚洲人群(544%)中数量较多,二者突变亚型以常见类型为主㊂22靶向治疗疗效及预后目前针对E G F R突变型N S C L C的靶向治疗药物有E G F R-T K I s和A L K-T K I s㊂以吉非替尼㊁厄洛替尼为主的一代E G F R-T K I s和小分子Ⅱ型A L K-T K I克唑替尼已分别在临床治疗中为N S C L C患者延长P F S至8~14个月㊁10~11个月[13,54],推动N S C L C 治疗取得巨大进展㊂其它加入临床试验的药物还包括二代E G F R-T K I阿法替尼,针对T790M突变的三代A Z D9291, 2017年新上市的针对C797S突变的四代布格替尼,以及新一代A L K-T K I s色瑞替尼㊁阿法替尼和布格替尼等[54]㊂在本文综述的103例双阳性患者中,共有89例接受了以针对E G F R或A L K阳性的E G F R-T K I s或A L K-T K I s为主的靶向治疗,疗效不一,其中共有63例(708%)患者获得有效的病情控制或缓解㊂在51例使用E G F R-T K I s(包括吉非替尼㊁厄洛替尼㊁㊃303㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2019,V o l.39,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.阿法替尼等)治疗的患者中,共有35例(68 6%)获得了生存获益,疗效评估为完全缓解㊁部分缓解或疾病稳定,21例药物应答,客观应答率为41 2%㊂患者中位P F S 为6月,有效患者为8 5个月,最长36个月㊂所有选用A L K -T K I s (包括克唑替尼㊁色瑞替尼等)治疗的患者共37例,其中27例(73 0%)病情得到控制,16例药物应答,客观应答率为43 2%㊂患者中位P F S 为4月,有效患者为8 5月,最长24月㊂E GF R -T K I s 和A L K -T K I s 均使用的患者共23例,包括22例首先使用E G F R -T K I s 的患者㊂其中,分别有14例(60 9%)在使用E G F R -T K I s 阶段和15例(65 2%)在使用A L K -T K I s 阶段中获益;E G F R /A L K -T K I s 均有效的患者有9例(39 1%),其中1例双靶向治疗总P F S 为38月,靶向顺序为先E G F R -T K I 后A L K -T K I㊂另有1例双阳性患者使用靶向药物但未具体注明,截止文献随访日期,其总体生存期为21个月且仍存活(表2)㊂表2 88例明确靶向方案双突变患者疗效情况靶向治疗方案例数病情控制例数有效率(%)应答例数客观应答率(%)中位P F S(月)有效患者中位P F S (月)最长P F S(月)E G F R -T K I s 513568 72141 268 536A L K -T K I s372773 01643 248 524注:E G F R -T K I s 为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;A L K -T K I s 为间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂;P F S 为无进展生存期3 小结综上所述,在E G F R 及E M L 4-A L K 双突变患者中,选用E G F R -T K I s 和A L K -T K I s 均有一定程度的疗效,使用A L K -T K I s 有效应答率偏高于E G F R -T K I s,而选用E G F R -T K I sP F S 较长㊂由于数据缺乏,双靶向治疗疗效尚未表现出明显获益优势,且本文综述患者多数并未首选A L K -T K I s 而为E G F R -T K I s ,无法明确对比㊂因此,在E G F R /E M L 4-A L K 检测均为阳性的患者中,需要进一步研究其分子机制,并加大样本量对首选针对E G F R 和A L K突变靶向药物以及双靶向治疗的疗效分析,探寻此类患者的治疗循证依据㊂此外,由于目前尚无明确诊疗指南和专家共识,笔者仍建议双突变的患者选用包含双靶向药物的综合治疗方案,以期可获得更长久的生存㊂利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献1 S i e g e lR L M i l l e rK D J e m a l A C a n c e r s t a t i s t i c s 2015 J C A C a n c e r JC l i n 2015 65 5-29 D O I 10 3322 c a a c 212542 T r a v i sWD P a t h o l o g y a n d g e n e t i c so f t u m o u r so f t h e l u n gp l e u r a t h y m u s a n dh e a r t J I A R CP r e s s 2004 87 5 532-534 D O I 10 1111 j0002-9092 2005 740_4 x 3 P a e z J G J a n n eP A L e eJ C e ta l E G F R m u t a t i o n s i nl u n gc a n c e r c o r r e l a t i o nw i t hc l i n i c a l r e s p o n s et o g e f i t i n i bt h e r a p y J S c i e n c e 2004 304 56761497-1500 D O I 10 1126 s c i e n c e 10993144 L y n c hT J B e l l D W S o r d e l l a R e t a l A c t i v a t i n g mu t a t i o n s i n t h e e pi d e r m a l gr o w t h f a c t o rr e c e pt o r u n d e r l y i n gr e s p o n s i v e n e s s o f n o n -s m a l l -c e l l l u n g c a n c e r t o g e f i t i n i b J N E n glJ M e d 2004 350 21 2129-2139 D O I 10 1056 N E J M o a 0409385 K w a kE L B a n g Y J C a m i d g eD R e t a l A n a p l a s t i c l y m ph o m a k i n a s e i n h i b i t i o n i nn o n -s m a l l -c e l l l u n g c a n c e r J N E n g l J M e d 2010 363 18 1693-1703 D O I 10 1056N E J M o a 10064486 S h a w A T K i m DW N a k a ga w a K e ta l C r i z o t i n ib v e r s u sc h e m o t h e r a p y i nad v a n ce d A L K -p o s i t i v el u n g c a n c e r J N E n glJ M e d 2013 368 25 2385-2394 D O I 10 1056 N E J M o a 12148867 K r i s M G J o h n s o n B E B e r r y L D e ta l U s i n g m u l t i pl e x e d a s s a y s o f o n c o g e n i c d r i v e r s i n l u n g c a n c e r s t os e l e c t t a r g e t e d d r u gs J J AMA 2014 311 19 1998-2006 D O I 10 1001 ja m a 2014 3741 8 O x n a r dG R B i n d e rA J än n eP A N e wt a r g e t ab l eo nc o ge n e s i nn o n -s m a l l -c e l l l u n g ca n c e r J JC l i n O n c o l 2013 31 8 1097-1104 D O I 10 1200 J C O 2012 42 98299 R o t h s c h i l dS I T a r g e t e d T h e r a p i e si n N o n -S m a l lC e l lL u n gC a n c e r -B e yo n dE G F Ra n dA L K J C a n c e r s B a s e l 2015 7 2930-949 D O I 10 3390 c a n c e r s 7020816 10 S e s h a c h a r y u l uP P o n n u s a m y M P H a r i d a sD e t a l T a r g e t i n gt h eE G F R s i g n a l i n gp a t h w a y i nc a n c e rt h e r a p y J E x p e r t O p i n T h e r T a r ge t s 2012 16 1 15-31 D O I 10 1517 14728222 2011 64861711 So d a M C h o i Y L E n o m o t o M e ta l I d e n t i f i c a t i o n o ft h e t r a n s f o r m i n g E M L 4-A L Kf u s i o n g e n e i nn o n -s m a l l -c e l l l u n g c a n c e r J N a t u r e 2007 448 7153 561-566 D O I 10 1038 n a t u r e 0594512 S h iY A uJ S T h o n g p r a s e r tS e t a l A p r o s pe c t i v e m o l e c u l a r e p i d e m i o l o g y s t u d y of E G F R m u t a t i o n si n A s i a n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dn o n -s m a l l -c e l l l u ng ca n c e ro fa d e n o c a r c i n o m a h i s t o l o g yP I O N E E R J JT h o r a cO n c o l 2014 9 2 154-162 D O I 10 1097 J T O 000000000000003313 Mo kT S K K i m DW W u Y L e ta l L B A 50O v e r a l l s u r v i v a l O S f o r f i r s t -l i n e c r i z o t i n i bv e r s u s c h e m o t h e r a p y inA L K+l u n g c a n c e r U p d a t e dr e s u l t s f r o m P R O F I L E1014 J A n n O n c o l 2017 28 s u p pl _5 D O I 10 1093 a n n o n c m d x 440 05314 M o l l b e r g N S u r a t iM D e m c h u kC e ta 1 M i n d -m a p p i n g fo r l u n g c a n c e r t o w a r d s a p e r s o n a l i z e d t h e r a p e u t i c s a p p r o a c h J A d vT h e r 2011 28 3173-194 D O I 10 1007 s 12325-010-0103-9㊃403㊃国际呼吸杂志2019年2月第39卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2019,V o l .39,N o .4Copyright ©博看网. All Rights Reserved.15 D o v a l D P r a b h a s h K P a t i l S e t a l C l i n i c a l a n de p i d e m i o l o g i c a l s t u d y o fE G F R m u t a t i o n sa n d E M L4-A L Kf u s i o ng e n e sa m o n g I n d i a n p a t i e n t sw i t ha d e n o c a r c i n o m ao ft h e l u n g J O n c oT a r g e t sT h e r20158117-123D O I102147O T T S7482016 T u f m a nA K a h n e r tK D u e l lT e ta l F r e q u e n c y a n dc l i n i c a lr e l e v a n c e o f E G F Rm u t a t i o n s a n dE M l4-A l Kt r a n s l o c a t i o n s i n o c t o g e n a r i a n s w i t h n o n-s m a l lc e l ll u n g c a n c e r J O n c o T a r g e t s T h e r2017105179-5186D O I102147O T T S14047217S h a w A T Y e a p B Y M i n o-K e n u d s o n M e t a l C l i n i c a lf e a t u r e sa n d o u t c o m eo f p a t i e n t s w i t h n o n-s m a l l-c e l ll u n gc a n c e rw h oh a r b o rE M L4-A L K J JC l i n O n c o l200927264247-4253D O I101200J C O 200922699318阙艺华E G F R野生型非小细胞肺癌A L 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All Rights Reserved.m u t a t i o n i n K R A S o r E G F R g e n e s a n d E M L4-A L K t r a n s l o c a t i o n i n l u n g c a n c e r p a t i e n t s J F u t u r eO n c o l2014104529-532D O I102217f o n1319439 C a b i l l i c F G r o s A D u g a y F e t a l P a r a l l e l F I S H a n di mm u n o h i s t o c h e m i c a ls t u d i e so f A L K s t a t u si n3244n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r s r e v e a lm a j o r d i s c o r d a n c e s J JT h o r a c O n c o l 2014 93 295-306D O I 10 1097J T O 000000000000007240 W a n g J D o n g Y C a i Y e t a l C l i n i c o p a t h o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c so fA L Kr e a r r a n g e m e n t s i n p r i m a r y l u n g a d e n o c a r c i n o m aw i t hi d e n t i f i e dE G F R a n d K R A Ss t a t u s J J C a n c e r R e s C l i nO n c o l20141403453-460D O I101007s00432-014-1584-841 K i m T J P a r k C K Y e o C D e ta l S i m u l t a n e o u sd i a g n o s t i cp l a t f o r m o f g e n o t y p i n g E G F R K 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肺癌的遗传变异和药物敏感性
肺癌的遗传变异和药物敏感性肺癌是一种具有高度致死率的恶性肿瘤，其发病原因非常复杂，其中包括基因遗传变异的影响。
近年来，随着基因研究的深入和发展，越来越多的研究发现了肺癌患者中的遗传变异与药物敏感性之间的关联。
本文将探讨肺癌的遗传变异对药物敏感性的影响，并介绍相关的研究成果。
1. 基因突变与靶向治疗肺癌患者中最常见的基因突变包括EGFR、ALK、ROS1等。
这些基因突变可以导致肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的异常，从而影响药物治疗的效果。
例如，EGFR突变会导致肺癌细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，而ALK和ROS1突变则会导致肺癌细胞对ALK和ROS1抑制剂敏感。
通过检测肿瘤细胞中的这些基因突变，可以选择最适合患者的靶向治疗方法，提高治疗效果。
2. 基因变异与免疫治疗免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类新型的肿瘤治疗药物，可以解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，增强机体的免疫反应。
然而，不同患者对ICIs的响应却存在差异，而这些差异往往与基因变异密切相关。
研究发现，肺癌患者中的基因突变与ICIs的疗效之间存在明显的关联。
例如，TMB（肿瘤突变负荷）的增加与ICIs的疗效提高之间存在正相关。
因此，通过检测肺癌患者的基因变异水平，可以预测其对免疫治疗的敏感性，为个体化治疗提供更精确的依据。
3. 基因多态性与化疗反应化疗是一种常见的肺癌治疗方法，但不同患者对化疗药物的反应却存在差异。
这种差异与个体的基因多态性密切相关。
例如，GSTs（谷胱甘肽-S-转移酶）基因的多态性被认为与化疗药物顺铂的代谢和耐药性有关。
研究发现，携带某些GSTs基因的变异型的肺癌患者对顺铂的耐药性较高，而没有这些基因变异的患者则对该药物敏感。
因此，通过检测肺癌患者的基因多态性，可以帮助临床医生选择最适合的化疗方案，提高治疗效果。
4. 基因变异与药物耐药性虽然靶向治疗等新型药物已经取得了重大突破，但药物耐药性仍然是肺癌治疗的一大难题。
肺癌进展的预测指标与治疗方法
肺癌进展的预测指标与治疗方法肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升。
早期诊断和治疗对于提高患者生存率至关重要。
本文将讨论肺癌进展的预测指标以及当前常用的治疗方法。
一、肺癌进展的预测指标1. 基因变异基因突变是导致肺癌发生和发展的重要因素之一。
通过检测肿瘤组织中的基因异常，可以评估患者是否容易发生复发或转移。
EGFR、ALK和KRAS等基因的突变已被广泛应用于临床实践中。
2. 影像学表现CT扫描、MRI和PET-CT等影像学技术可以帮助评估肺癌患者病情和预测其进展趋势。
例如，新出现的淋巴结转移、肝脏或骨骼转移往往意味着患者的疾病正处于晚期，并需要调整治疗方案。
3. 血液生物标志物血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）是近年来研究热点。
通过分析血液中的肿瘤标志物，可以非侵入性地评估患者的治疗反应和预测进展风险。
目前，临床上常用的循环肿瘤标志物包括CEA、CYFRA21-1和SCCA等。
二、肺癌的治疗方法1. 手术治疗对于早期诊断且未发生远处转移的非小细胞肺癌患者，手术切除是首选治疗方法。
根据具体情况选择肺叶切除、楔形切除或肺全切除。
对于有限期患者，有时会结合放射治疗或化学药物治疗以提高局部控制率和生存率。
2. 放射治疗放射治疗主要用于无法手术切除或拒绝手术切除的患者以及转移灶的局部控制。
传统放射治疗使用外部机器进行定向辐射，现代技术如3D-CRT、IMRT和SBRT等使得放射治疗更加精确和个体化。
3. 化学药物治疗化学药物治疗是肺癌综合治疗中的关键环节，可通过静脉输注或口服给药。
常用的化学药物包括铂类药物、紫杉醇、替尼、培美曲塞等。
联合应用多种药物可以提高疗效，但也增加了不良反应的风险。
4. 靶向治疗基于肺癌相关分子靶点的靶向药物已在临床上取得重大突破。
例如，EGFR TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）对于EGFR阳性肺癌具有显著的疗效；ALK抑制剂可以有效控制ALK重排阳性的肺腺癌。
肺癌的组织学类型和分子特点
肺癌的组织学类型和分子特点背景介绍肺癌作为一种恶性肿瘤，在世界范围内都具有较高的发病率和死亡率。
根据肿瘤的组织学类型和分子特点，肺癌可分为多种不同亚型，这些亚型相互之间具有一定的差异，对于患者的预后和治疗选择起到了重要的作用。
肺癌的组织学类型根据肿瘤细胞的形态学特征和组织学特点，肺癌可分为以下几种主要类型：鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma）鳞状细胞癌是最常见的一种肺癌类型，约占所有肺癌的30%。
鳞状细胞癌起源于肺部中上皮细胞层的上皮细胞，通常发生在大气管支气管的中央部位。
其特点是癌细胞具有鳞状细胞样的形态学特征，如细胞角化和瘤细胞鳞状上皮的形成。
腺癌（Adenocarcinoma）腺癌是肺癌中第二常见的类型，约占所有肺癌的40%。
腺癌起源于肺部的粘液腺细胞，主要分布在细支气管和肺泡上皮细胞中。
腺癌的特点是癌细胞呈腺管状或实体状结构，并产生粘液或黏液。
大细胞癌（Large cell carcinoma）大细胞癌是一种肺癌的少见类型，约占所有肺癌的10-15%。
大细胞癌的特点是癌细胞具有巨大的细胞核和丰富的胞质，缺乏腺管或鳞状上皮特征。
大细胞癌通常生长在肺的周边部位，生长速度较快。
小细胞肺癌（Small cell lung carcinoma）小细胞肺癌是肺癌中最具侵袭性和恶性程度的一种类型，约占所有肺癌的10-15%。
小细胞肺癌起源于支气管上皮细胞，并具有非常快速的生长速度和早期的转移倾向。
小细胞肺癌的特点是癌细胞呈小圆形或椭圆形，核细胞比例高，胞质相对较少。
肺癌的分子特点除了组织学类型外，肺癌还可以根据分子特点进一步分类。
以下是几种常见的分子亚型：基因突变型肺癌中常见的基因突变包括EGFR、ALK、KRAS等。
EGFR突变在非鳞状细胞癌中较为常见，并且与靶向治疗的敏感性相关。
ALK融合基因也是非鳞状细胞癌的一种常见突变，在ALK突变的肺癌患者中，使用ALK抑制剂可以有效抑制肿瘤的生长和转移。
肺癌腺癌基因检测项目
肺癌腺癌基因检测项目
肺癌腺癌的基因检测项目主要包括EGFR基因、ALK基因、ROS-1基因等。
这些基因的突变与肺腺癌的发生和发展密切相关，通过检测这些基因的突变状态，可以为肺腺癌的诊断、治疗和预后评估提供重要的参考依据。
其中，EGFR基因突变是最常见的肺腺癌突变之一，阳性率较高。
针对EGFR基因突变的靶向药物如吉非替尼片、甲磺酸奥希替尼片等已经成为治疗肺腺癌的重要手段。
ALK基因和ROS-1基因也是肺腺癌中较为常见的突变基因，相关药物主要有克唑替尼胶囊等。
除了上述常规基因检测外，还有一些其他的基因突变检测项目，如BRAF、MET、HER2、KRAS、RET等。
这些基因的突变也可能与肺腺癌的发生和发展有关，但其在临床上的应用价值还需要进一步的研究和验证。
总之，肺癌腺癌的基因检测项目是肺癌精准治疗的重要手段之一，通过检测基因突变状态，可以为患者提供更加精准的治疗方案，提高治疗效果和生活质量。
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肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。
有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。
一、EGFR（表皮生长因子受体）突变
EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。
但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。
其中原因有四：
1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；
2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。
如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；
3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；
4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。
这种情况就要考虑化疗。
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。
比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。
目前没有相应的靶向药物，可以选择化疗。
二、ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因融合突变
ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。
一代的ALK抑制剂克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼；三代的劳拉替尼。
对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗为克唑替尼，但出现脑转移的患者效果较差。
如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。
目前FDA已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的
ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
劳拉替尼是ALK阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。
同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
目前FDA批准用于治疗接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。