第 六 篇 解热镇痛药与非甾体抗炎药
6第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
作用。其作用机制被认为是抑制
前列腺素的生物合为： 1、水杨酸类:1875年发现水杨酸解热与抗风湿
作用，1898年找到乙酰水杨酸（阿斯匹林） 2、苯胺类:1886年发现乙酰苯胺的解热作用 3、吡唑酮类:1884年发现安替比林的解热作用
3、药物合成：
Aspirin的制备是从Salicylic Acid为原料， 在硫酸催化下经醋酐乙酰化制得。
4、合成中可能存在的问题
（1）Aspirin的合成中可能含有乙酰水杨酸酐副 产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过 0.003％(W／W)时则无影响。
（2）原料Salicylic Acid中可能带入脱羧产物苯酚及 水杨酸苯酯。在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠 的乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典 规定应检查碳酸钠中不溶物。反应如下：
物理性质： 本品位白色结晶性粉末，有异臭，无味。不溶 于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮，易溶 于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 mp.74.5~77.5℃
2、吸收代谢
n 口服吸收快，1-2h 达血药浓度峰值，生 物利用度＞80%，99%与血浆蛋白结合， 90%代谢物经尿液排泄，t1/2==2h。代谢 迅速，发生在异丁基上，首先氧化为醇， 继而氧化为酸，代谢物都失活。无论是 服用布洛芬的何种异构体，主要代谢产 物为S（+）构型，而R（-）构型在体内 可转化为S（+）构型。体内两种异构体 的活性相等。
放置后渐变黄色。
b) 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸 反应，呈紫色；与亚硝酸钠和盐酸反应呈绿 色，放置后渐变黄色。
2、体内代谢：
Indomethacin口服吸收迅速，2～3小时 血药浓度达峰值，由于Indomethacin为 酸性物质(pKa=4．5)，它与血浆蛋白高 度结合(97％)。 Indomethacin代谢失 活，大约50％被代谢为去甲基衍生物， lO％与葡萄糖醛酸结合。
药物解热镇痛药和非甾体抗炎药
发现：
• Aspirin是Salicylic Acid类解热镇痛药的代表
公元前15世纪，描述了 用咀嚼柳树皮减轻疼痛 •1838年水杨酸(Salicylic Acid) 首次从植物中提取出来 •1860年Kolbe首次合 成Salicylic Acid
Salicylic Acid的衍生物
• 在临床应用
• 1875年水杨酸钠 • 1886年水杨酸苯酯
O
_ + O Na
O O OH
OH
阿司匹林
• 1853年合成的乙酰水杨酸 ，1899年才应用于临 床。 • 1999年3月6日是阿司匹林正式诞生100周年的日 子，也是德国拜尔（Bayer）公司为人类作出的 贡献 • Aspirin: Acetyl Salicylic Acid ( spirin)
作用靶点
• 前列腺素(Prostaglandine 热物质 • 作用机制 • 实验依据：
• 在体外有抑制了PG环氧酶的作用
PG)是一种致
• 抑制了PG环氧酶（Cyclooxygenase COX)的作用， 抑制PG的生物合成
• 解热镇痛作用与抑制PG环氧酶的活性平行
细胞膜磷脂
磷脂酶A2 O 花生四烯酸 环氧化酶 OH O O PGH2 血栓素合成酶 O
OH
前 列 腺 素 及 血 栓 素 的 生 物 合 成
（Aspirine可抑制此酶）
OH
前列腺素合成酶 O OH
（非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
O O 血栓素A2 (TXA2)
OH
O
OH PGI 2(前列环素,Prostacy clin) OH OH OH O 血栓素B2 (TXB2) HO HO O OH 6-keto PGF 1 O
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
N H 乙酰苯胺 肝蛋白 O O O
N H 对乙酰氨基酚
非那西丁
N H
HO O O N N N 引起肝坏死、肾衰竭 SG O O 肾排泄 N O HO NH N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物 N-乙酰半胱氨酸 O S N HO OH 引起血红蛋白血症、 溶血性贫血，毒害肝细胞 O
白三烯（LTs)
前列腺素PGs
血栓素TXA2
血小板聚集 支气管收缩 血管收缩
抑制血小板聚集 支气管收缩 血管扩张 血管通透性升高 痛觉感受增敏 白细胞趋化、游走和聚集 致热、致炎
5
常用的解热镇痛抗炎药：
1、水杨酸类：乙酰水杨酸
2、苯胺类：对乙酰氨基酚 3、吡唑酮类：保泰松、羟布宗 4、其它抗炎有机酸类：
F
OH
F 二氟尼柳
COOH
33
aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2
的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它
的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可
以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，
甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。
34
二、苯胺类
H N
对乙酰氨基酚 Paracetamol
消炎痛（吲哚美辛）、甲芬那酸、
氯芬那酸、布洛芬
6
历史回顾
1829年，Lerous从柳树皮中提取解热物质 1860年，合成了水杨酸 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病 1893年，德国Bayer公司Hoffman合成乙酰水杨酸 1899年，以阿司匹林名称用于临床 1952年，保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年，吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年，John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产 生减少。随后相继推出了苯丙酸类（布洛芬等）、苯 乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康）等药物
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药PPT课件
28
水解性
对氨基酚
29
鉴别反应
水溶液与三氯化铁溶液反应， 呈蓝紫色
30
鉴别反应
芳伯胺特征反应 – 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应
后，再与碱性β-萘酚反应，呈红色
31
代谢
32
代谢与不良反应
33
写在最后
经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量 Study Constantly, And You Will Know Everything. The More
9
合成
10
杂质
1.水杨酸 ——未反应的原料 ——药品贮存水解 2.乙酰水杨酸酐
3.碳酸钠中不溶物
11
3.碳酸钠中不溶物
水杨酸苯酯
12
乙酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯
理化性质——水解
13
理化性质
14
鉴别反应
15
代谢
16
作用
有效的解热镇痛药 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、 神经痛、关节痛、急性和慢性风湿 痛及类风湿痛等。
药
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
物
化
学
E-mail:
1
药
第一节 解热镇痛药
物
化
学Hale Waihona Puke 主讲人：隋国哲 E-mail: 齐齐哈尔大学制药工程教研室
2
解热镇痛药的作用部位
❖ 解热作用于下丘脑的体温调节中枢+外周作用
❖ 镇痛作用于外周环氧化酶
3
作用的靶点——环氧化酶
作用机制： 抑制前列 腺素的生物合成
两个实验：
6
乙酰水杨酸
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学 教学课件
NHCOCH3
苯胺类解热镇痛药发展历史
NHCOCH 3
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
C2H5 O
非那西丁Phenacetin NHCOCH3 1887年使用 毒性大
扑热息痛 Paracetamol
HO
1893年上市 一直沿用
NHCOCH3
扑热息痛的合成
对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化 得到本品。
除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药分类
吡唑酮类： 羟布宗 吲哚乙酸类： 吲哚美辛、舒林酸 邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸、甲氯酚那酸 1，2－苯并噻嗪类： 吡罗昔康、美罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸 芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺
洛芬、酮洛芬
吡唑酮类
3、合成
以水杨酸为原料，醋酐为酰化剂，在硫酸催化下， 进行乙酰化反应即得本品。
COOH OH
(CH3CO)2O， H2SO4 50~ 6。 C0
COOH OCOCH3
实验室里用浓硫酸作为催化剂，可在较低温度下进行反应， 通常在50～60℃的水浴上加热，约半小时即可完成反应，但难 以洗脱硫酸根离子。工业上采用醋酸催化，反应温度高（70～ 80℃）、时间久（8小时），但可以排除杂质硫酸根离子。
O
HO
HO
S
NH
O
O N
肾排泄
O
O
N
N-乙 酰 亚 胺 醌 毒 性 代 谢 物
引起肝坏死、肾衰竭
SG O
肝蛋白
HO O
O
N
N
第二节 非甾体抗炎药
Nonsterodial Antiinflammatory Agents
解热镇痛和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
四、1,2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪类药物通称昔康类药物（Oxicams），通式 OH O 如下： 芳环或杂芳环
O
氟苯柳 Flufenisal
H N O
O OH OH O
O O
O
阿司匹林精氨酸盐 Aspirin-Arginine
双水杨酸酯 Salsalate
贝诺酯（扑炎痛） Benorilate
挛药是指将两个相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成 新的分子。挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或 同一药物的两分子拼合，产生更强的作用，或降低副作用，或改 善药代动力学性质；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生 新的或联合作用。
第六章
解热镇痛药和非甾体抗炎药
Anipyretic Analgesics and Antiinflammatory Agents
炎症是机体对感染的一种防御机制，组织损伤或发炎时， 局部产生并释放炎性介质和致痛物质如缓激肽、5-羟色 胺（5-HT）、前列腺素（PGs）、组胺、白三烯 （LTs）、血小板激活因子（PAF）等，引起局部疼痛、 红肿和发热。其中前列腺素本身有致痛作用，还能增强 其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使 疼痛加重，目前认为前列腺素E（PGE1和 PGE2）是引 起中枢发热的主要介质之一。 解热镇痛和非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶（COX）， 阻断前列腺素的生物合成发挥抗炎、解热镇痛作用。
CH3 H 3C CH3 O HO
O
O
H CH 3 OH H 3C O O
F CH3
OH
O OH CH 3
布洛芬 ibuprofen
萘普生 niproxen
氟比洛芬 fluprofen
酮洛芬 ketoprofen
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解毒药
N -乙 酰半胱 氨酸
HO O
HO
S
HN CH3
O
O
N H
CH3
O O
（肝肾毒性）
N CH3
N -乙 酰基亚 胺醌
过量服SH
HO O
HO O
谷胱甘 肽
N H
CH3
（失活）
肝蛋白
N H
CH3
以硫醚 氨酸或 半胱氨 酸 结合物 形式经 肾脏排 泄
肝坏死 肾衰竭
（三）合 成
OH
OH
白色沉淀
+ CH3COOH
醋酸臭味
可用于鉴别
3、显色反应——酚羟基
1）Aspirin与FeCl3不显色
2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的 水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别
O
COOH
CO
3
+Fe3+ 3
OH
Fe/3+3H+ OH
4、氧化反应——酚羟基
阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色 物质，这是保存时颜色加深主要原因
有解热镇痛作用
解热镇痛作用强
但毒性仍较大
但毒性较大
非那西丁
N H
CH3
1887年用于临床
致癌作用和毒性，现淘汰
对乙酰氨基酚(扑热息痛) 1949年用于临床 解热镇痛作用好 毒副作用小
现为本类主要品种
HO O
N H
CH3
（一）理化性质 1、弱酸性（酚OH）
H N
O HO
2、水解性（酰胺键）
• pH=6时最稳定，不易水解 • 酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAc
比较：解热镇痛药与镇痛药
第6章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
在公元前十五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛
发现-早期历史
������
在1838年Salicylic Acid首次从植物提取 出来。
发现 -水杨酸
1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地
合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉 价合成水杨酸的途径。
发现-水杨酸
第四章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
感冒发烧、风湿痛、 关节痛等是常见病。本 章主要介绍解热镇痛药 和非甾体抗炎药。
学习要求
重点难点 授课内容 学习小结
第1节 解热镇痛药
解热镇痛药（antipyretic analgesics）系指
既能使发热病人的体温降至正常，又能缓 解中等程度疼痛的一类药物，其中多数兼 有抗炎和抗风湿作用。 作用
HO
N HC O C H3
游离酚羟基
酰胺键，酸性或碱性条件 下易发生水解反应 对氨基苯酚，发生 重氮化偶合反应
与FeCl3发生显色反应
对乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反应
HO NHCOCH3 H+ , OHHO NH2
+
H 2O
C H 3C O O H
HO
NH2
N aN O 2 , H C l
HO
N+
������
������
解热
镇痛
使发热的体温降至正常 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等
解热镇痛药的作用部位
������
作用于下丘脑的体温调节中枢，
使发热的体温降至正常。
������
对正常的体温无影响
������
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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
自测练习
一、单项选择题：
6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中
A. 布洛芬
B. 阿司匹林
C. 双氯芬酸
D. 萘普生
E. 萘丁美酮
6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用较小
A. 布洛芬
B. 双氯芬酸
C. 塞来昔布
D. 萘普生
E. 酮洛芬
6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物
A. 布洛芬
B. 双氯芬酸
C. 塞来昔布
D. 萘普生
E. 保泰松
6-4、下列非甾体抗炎药物中，那个在体外无活性
A. 萘丁美酮
B. 双氯芬酸
C. 塞来昔布
D. 萘普生
E. 阿司匹林
6-5、临床上使用的布洛芬为何种异构体
A. 左旋体
B. 右旋体
C. 内消旋体
D. 外消旋体
E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
6-6、设计吲哚美辛的化学结构是依于
A. 组胺
B. 5-羟色胺
1
C. 慢反应物质
D. 赖氨酸
E. 组胺酸
6-7、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是
A. 中枢兴奋
B. 抗血栓
C. 降血脂
D. 抗病毒
E. 消炎镇痛
6-8、下列哪种性质与布洛芬符合
A. 在酸性或碱性条件下均易水解
B. 具有旋光性
C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中
D. 易溶于水，味微苦
E. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色
6-9、对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？
A. 葡萄糖醛酸结合物
B. 硫酸酯结合物
C. 氮氧化物
D. N-乙酰基亚胺醌
E. 谷胱甘肽结合物
6-10、下列哪一个说法是正确的
A. 阿司匹林的胃肠道反应主要是酸性基团造成的
B. 制成阿司匹林的酯类前药能基本解决胃肠道的副反应
C. 阿司匹林主要抑制COX-1
D. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应
E. COX-2在炎症细胞的活性很低
二、配比选择题
[6-11~6-15]
A. HO O
O O
B.
HO H
N
O
2
3
C.
N
N O
O
OH
D.
S
O
O
N OH O N H
N
E.
O OH H N
6-11、阿司匹林 6-12、 吡罗昔康 6-13、甲芬那酸 6-14、对乙酰氨基酚
6-15、羟布宗 [6-16~6-20]
A. 4-Butyl-1- （4-hydroxyphenyl ）-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione
B. 2-[（2,3-Dimethylphenyl ）amino] benzoic acid
C. 1-（4- Chlorobenzoyl ）-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid
D. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- dioxide
E. 4-[5-（4-[5-（4-Methylphenyl ）-3-（trifluoromethyl ）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide 6-16、甲芬那酸的化学名 6-17、羟布宗的化学名 6-18、吡罗昔康的化学名 6-19、吲哚美辛的化学名
6-20、塞来昔布的化学名 [6-21~6-25]
A.
N N F
F
F
S H 2N
O O B.
S N N H
N
O
OH O O
C.
ONa
NH
Cl
Cl
O
D.
4
E.
O OH
6-21、Ibuprofen 6-22、Naproxen 6-23、Diclofenac sodium 6-24、Piroxicam
6-25、Celecoxib 三、比较选择题 [6-26~6-30]
A. Celecoxib
B. Aspirin
C. 两者均是
D. 两者均不是 6-26、非甾体抗炎作用 6-27、COX 酶抑制剂 6-28、COX-2酶选择性抑制剂 6-29、电解质代谢作用
6-30、可增加胃酸的分泌 [6-31~6-35]
A. Ibuprofen
B. Naproxen
C. 两者均是
D. 两者均不是
6-31、COX 酶抑制剂 6-32、COX-2酶选择性抑制剂 6-33、具有手性碳原子 6-34、两种异构体的抗炎作用相同
6-35、临床用外消旋体 四、多项选择题
6-36、下列药物中属于COX-2酶选择性抑制剂的药物有 A.
S
O
O N OH O N H
N
B.
O OH NH
5
C.
N
N O
O
OH
D.
O
HO
F
E.
N N
F
F
F
S H 2N
O O
6-37、在下列水杨酸衍生物中那些是水溶性的？
A.
O O O O
H 3N
NH 3
O O
B.
O O O O
N O
H
C.
O OH O
O F
D.
O O O O
H 3N
NH N H
O 3
E. O OH OH
F
F
五、问答题
6-38、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？ 6-39、为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰，而保留了对乙酰氨基酚？ 6-40、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？
6-41、从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？ 6-42、从双氯芬酸钠合成工艺的研究结果，分析药物合成工艺的进展应向哪个方向发展？ 6-43、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？
6。