卵巢癌靶向治疗的研究进展_俞弋
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研究了
单独使用贝伐单抗的不良反应轻微 ! 多数患者 耐受良好 ! 不良反应中最常见的是高血压 ! 发生率为
wenku.baidu.com
26.=2I2VE, 对接受肿瘤细胞减灭术和一线化疗治疗
后的卵巢癌患者的疗效 % 在随机 * 双盲的试验中 ! 患 者 被 随 机 分 为 ! 组 )26.=2I2VE, 组 #) ZF% $ 和 安 慰 剂 组 #)ZF! $! 每 #! 周给药 # 次 ! 至 ! 年或复发 % 结果显 示 !26.=2I2VE, 组患者中位生存时间为 AF;A 个月 ! 而 安慰剂组患者中位生存时间为 $O 个月 !! 组的中位 生存时间差异无统计学意义 #JZ8;!&$!26.=2I2VE, 对 晚期卵巢癌患者一线治疗后的维持治疗无显著疗效 %
9;9
单克隆抗体
肿瘤细胞表面存在一些与正常
细胞相区别的抗原及受体 ! 应用单克隆抗体靶向给 予抗癌药物能够特异性结合肿瘤表面分子 & 抑制肿 瘤血管生成 & 阻滞肿瘤的生长和转移 ’ 形成抗原 B 抗 体复合物 ! 引起抗独特型抗体的免疫反应应答 ’ 增强 治疗的针对性 ! 减少治疗的全身毒性 %
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!!@ !%!@ ( 较 严 重 的 并 发 症 是 胃 肠 穿 孔 ! 发 生 率 为 $@% 然而 !BHEN7E)2- 等 &F’通过统计分析 ?O 例贝伐单
抗药物化疗和 9&A 例标准药物化疗患者的肠穿孔发 生率 ! 认为贝伐单抗并未增加肠穿孔的风险 %
9;9;!
抗表皮生长因子受体 #P/KQ $ 的单抗
抗血管内皮 生 长 因 子 (:C/D) 的 单 抗
在人
体大部分实体肿瘤 ( 结直肠癌 & 肺癌 & 乳腺癌 & 子宫内 膜癌和卵巢癌等 ) 中 ! 已发现 :C/D 的过表达和肿瘤 浸润及患者的低生存率有关 #!$% 肿瘤的生长及转移 依赖于血管生成 ! 而 :C/D 能促进新生血管生成 ! 是 调节血管生成的重要因子 % 贝伐单抗 (,.EF17GHIF, ! 商品名 "FEF-*7) ) 是一种 人源性的抗 :C/D 单克隆抗体 ! 于 !88$ 年由美国食 品和药品管理局 (DJ4 ) 批准与一线化疗药物合用于 进展期结直肠癌的临床治疗 ! 其通过与 :C/D 竞争 性结合相应受体 ! 抑制内皮细胞增殖及新血管生成 % 已有多项 Ⅱ 期临床试验研究贝伐单抗单药治疗卵巢
SPQ!R).> 阳性的乳腺癌 % S.0.6CEX3 等 &&’在一项Ⅱ期
临床试验中 ! 对复发性卵巢癌患者用曲妥珠单抗治 疗以观察其疗效 % 但其中仅有 ##;$@ 的患者高表达
SPQ! !F@ 的患者 JKB 为 ! 个月 % 研究表明 ! 高表达 SPQ! 的卵巢癌患者用曲妥珠单抗治疗 ! 总反应率
9
分子靶向药物治疗 分子靶向治疗是以恶性肿瘤的分子病理异常为
靶点 ! 利用某些能与这些靶分子特异性结合的 & 能够 在阻断 & 封闭或延缓肿瘤发生发展过程中起关键作 用的生长因子或激酶 ! 抑制肿瘤的生长和转移 ! 达到
作者单位 "!888## 上海 ! 复旦大学附属妇产科医院
国际妇产科学杂志 !"#! 年 $ 月第 %& 卷第 ! 期
体的异常表达 ! 且 SPQ9 *SPQ! 的过表达与疾病进 展和患者生存率降低有关 % 目前的代表药物有抗
&O’
中多种信号转导通路的异常表达与肿瘤生长 * 侵袭 * 转移!血管新生!肿瘤放疗*化疗抗性等特性密切相关%
P/KQ9 的西妥昔单抗 #1.*>U7VE, $* 抗 SPQ! 的曲妥
珠单抗 #*6E-*>W>VE, $ 和帕妥珠单抗 #5.6*>W>VE, $% 曲妥珠单抗是一种针对胞外 SPQ! 域的单克隆 抗体! 已被批准用于单药或与紫杉醇联合治疗
发病隐匿 !且缺乏有效准确的早期诊断方法 !约 =8>!
?8> 患者一经确诊已属晚期 % 尽管目前肿瘤细胞减
灭术加铂类 @ 紫杉醇联合化疗技术有所改进 ! 可暂时 缓解病情 ! 然而复发率却高达 ?A> 以上 ! 晚期卵巢癌 患者 A 年生存率仍低于 %8> % 因此 ! 迫切需要寻找特 异性强且患者可耐受的治疗卵巢癌的有效方法 % 近 年来 ! 肿瘤的靶向治疗飞速发展 % 所谓靶向治疗是指 利用肿瘤组织区别于正常组织的特征 ! 给予针对性 的治疗 ! 从而达到较好的治疗效果并将不良反应最 小化 % 随着医学分子生物学理论和技术的发展 ! 靶向 治疗又可分为分子靶向药物治疗和靶向基因治疗 % 靶向治疗已成为当今卵巢癌治疗的新趋势 %
临床缓解 !9F 例 #!$@ $ 部分缓解 !? 个月无进展生存 #562=6.--72)GH6.. ->6I7IE3 !JKB $ 率为 A?@ ! 中位生 存 期为 #?;& 个月 % 因此认为 ! 贝伐单抗联合环磷酰胺 可有效治疗复发性卵巢癌 % L62M) 等 &A’研究认为 ! 贝 伐单抗联合化疗药物紫杉醇和卡铂可作为治疗恶性 程度较高的初发性卵巢癌的一线药物 % 多项 Ⅱ 期临 床试验研究认为 ! 贝伐单抗联合化疗药物对复发性 和 # 或 $ 铂耐药卵巢癌有肯定的疗效 ! 毒性可耐受 ! 并 且优于贝伐单抗单药应用效果 %
(C D(1 ./0121 67(24’8 ! !8#!V %& "#A!W9A= )
在女性生殖器官恶性肿瘤中 ! 卵巢癌发病率居 第 % 位 ! 病死率居第 # 位 % 这是因为大多数卵巢癌
##$
靶向治疗的目的 % 分子靶向治疗在大肠癌 & 乳腺癌 & 肺癌等治疗中应用已日臻成熟 ! 卵巢癌的治疗也已 有多种方案进入临床应用 ! 且较传统治疗方式显示 出明显优势 %
Ⅱ期临床试验中 ! 西妥昔单药治疗复发性卵巢癌患
者有效率仅 ?;%@ &##’% 同时 !/+/ 联合使用西妥昔和 卡铂治疗复发性卵巢癌患者 ! 有效率为 %$;A@ &#!’% 研 究据此认为 ! 西妥昔单抗联合卡铂治疗复发性铂类 敏感的卵巢癌有效而单剂治疗作用甚微 &##’%
/E617E 等 &$’联合应用贝伐单抗和口服环磷酰胺药物 治疗 F" 例复发性卵巢癌 % 结果发现 !$$ 例 #?%@ $
耐药性仍居高不下 % 靶向治疗成为治疗卵巢癌的一种有效手段 % 靶向治疗能够增强对肿瘤细胞的杀伤力 ! 减少对正 常组织的损伤 ! 目前逐步应用于卵巢癌的临床治疗 ! 且与传统治疗方法相比显示出优势 % 从分子靶向药物治疗和靶 向基因治疗两个方面对近年来卵巢癌靶向治疗的研究现况 & 治疗应用进行总结以及展望 % * 关键词 + 卵巢肿瘤 ’ 抗体 ! 单克隆 ’ 基因疗法 ’ 遗传载体 ’ 信号传导 ’ 分子靶向治疗 ’ K4LK 抑制剂
/+/ $ 使用贝伐单抗单药治疗 ?! 例卵巢癌患者 ! 其
中 % 例患者完全缓解 !$ 例患者部分缓解 !%$ 例患者 病情稳定 ! 临床获益率 ??@ ! 中位生存期为 #8;!A 个 月 % B7CC7D>7 等 研究贝伐单抗腹腔化疗治疗晚期卵
&%’
巢癌伴明显腹水患者的可行性 ! 认为该药可用于晚 期卵巢癌伴恶性腹水患者的姑息治疗 % 目前国际上已有多个临床试验关注贝伐单抗联 合化疗药物治疗复发性或初发性卵巢癌的疗效%
明显低于曲妥珠单抗单药治疗乳腺癌 % 帕妥珠单抗 是另一个广受关注的 SPQ! 单抗 ! Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床
#;!;# :P/K 受体 #:P/KQ$ 酪氨酸激酶抑制剂 与 :P/K 单克隆抗体相比 ! 酪氨酸激酶抑制剂 #*062-7). N7)E-. 7)X7,7*26- ![\( $ 能更直接地抑制 :P/KQ 家族 #:P/KQ- $% 西地尼布 #1.C76E)7, ! 4]^!9F9 $ 是一种 口服 [\( ! 能够靶向 % 种 :P/KQ- 和干细胞因子受 体 #1GN7* $% 在一项针对复发性卵巢癌 * 腹膜癌 * 输卵 管癌的 Ⅱ 期临床试验中 ! 单用西地尼布治疗的临床 获益率为 %"T % 口服的激酶抑制剂索拉非尼 #-26EH.)7,! 商品名 ) <.UEI.6$!不但通过抑制 QEH 激酶阻滞可促进肿瘤增 生的 QE-RQEHR 丝裂原活化蛋白激酶激酶 R 细胞外信号 调节激酶 #QE-RQEHR_.NRPQ\$通路!而且阻滞 :P/KQ!* :P/KQ%*血小板源性生长因子受体 # #J^/KQG#$ 及
’ ()* +,-*.* /0).123 !45673 !89! !:23; %& !<2; !
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癌的疗效" 妇科肿瘤组#/0).1232=71 +)1232=0 /62>5!
试验均认为 ! 帕妥珠单抗对多重治疗失败的卵巢癌 有很好的耐受性 % 肿瘤组织 SPQ!RSPQ% 表达之比 高者用帕妥珠单抗可显著延长 JKB ’% 西妥昔单抗是结合胞外 P/KQ #SPQ#$ 域的单克 隆抗体 % 基于前期许多动物实验 ! 目前已在临床卵巢 癌患者中研究西妥昔单抗的抗癌作用 % 在一项 /+/
F)N 1M.I2*M.6F5.H*71 -*6F*.O7.- MFE. ,..) IFN. ! *M.6. -*733 6.IF7)- F -7O)7P71F)* 67-Q P26 6.1H66.)1. F)N 6.-7-*F)1. *2 *M.6F50; RF6O.*.N *M.6F50 ,.12I. F .PP.1*7E. I.*M2N FOF7)-* 2EF67F) 1F)1.6 ! SM71M 12H3N 7I562E. *M. F,737*0 *2 Q733 1F)1.6 1.33- F)N *2 6.NH1. *M. NFIFO. *2 )26IF3 *7--H.-; RF6O.*.N *M.6F50 MF- O6FNHF330 F5537.N *2 137)71F3 *6.F*I.)* F)N -M2S) F) FNEF)*FO. *2 *6F)N7*72)F3 2).-; RM7- 5F5.6 6.E7.S *F6O.*.N *M.6F57.- 7) 2EF67F) 1F)1.6 7) P26I 2P I23.1H3F6 *F6O.*.N F)N O.). *F6O.*.N ! 7) 26N.6 *2 Q)2S F,2H* *M. 1H66.)* -7*HF*72) F)N *M. 562-5.1*7E. 6.-.F61M 2P *M. *6.F*I.)* 7) 2EF67F) 1F)1.6;
P/KQ
家 族 #P/KQ- $ 是 一 组 跨 膜 酪 氨 酸 激 酶 受 体 ! 包 括 $ 种结构相似的酪氨酸激酶受体 )P6,L9RSPQ# !P6,L!R
#;!
信号转导通路阻滞剂
肿瘤细胞内调控体系
SPQ!!P6,L%RSPQ%!P6,L$RSPQ$% 卵巢癌中约 #8T! !8@ 有 P/KQ 基 因 扩 增 !98@ !F8@ 存 在 P/KQ 及 配
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Y4#!A 单克隆抗体 Y4#!A 是一种细胞表面 糖蛋白抗原 ! 在 &A@ 进展期非黏液性卵巢癌患者血 清中呈不同程度地升高 % Y4#!A 单克隆抗体治疗卵
巢癌的主要机制是通过形成抗原抗体复合物介导人 体免疫应答 ! 抑制肿瘤生长 % 鼠源性单克隆抗体#26.=2I2VE,!商品名)L$%;#%$! 通过特异性地结合 Y4#!A 抗原形成免疫复合物 ! 启 动经典免疫应答反应 % 目前 ! 多项 Ⅱ期临床试验研究 单 药 治 疗 卵 巢 癌 的 疗 效 % L.6.N 等
!"#$%&%’ !(%#")*%+ ,’-"./%+ *. 0-"#*". 1"./%# !" !# !$% &’()*+#,(- ./01213#4 ,(5 67(24’8’)7 9’0:#1,8 !;<5,( %! (#=230#17 !>?,()?,# @AAABB !&?#(,
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U23.1H3F6 *F6O.*.N *M.6F50 ’ K4LK 7)M7,7*26
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国际妇产科学杂志 !"#! 年 $ 月第 %& 卷第 ! 期
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! 综 述 !
卵巢癌靶向治疗的研究进展
俞 弋综述
*摘 要+
徐丛剑审校
女性生殖器官恶性肿瘤中 ! 卵巢癌病死率居第 9 位 % 尽管手术及化疗技术有所改进 ! 但是复发率和
研究了
单独使用贝伐单抗的不良反应轻微 ! 多数患者 耐受良好 ! 不良反应中最常见的是高血压 ! 发生率为
wenku.baidu.com
26.=2I2VE, 对接受肿瘤细胞减灭术和一线化疗治疗
后的卵巢癌患者的疗效 % 在随机 * 双盲的试验中 ! 患 者 被 随 机 分 为 ! 组 )26.=2I2VE, 组 #) ZF% $ 和 安 慰 剂 组 #)ZF! $! 每 #! 周给药 # 次 ! 至 ! 年或复发 % 结果显 示 !26.=2I2VE, 组患者中位生存时间为 AF;A 个月 ! 而 安慰剂组患者中位生存时间为 $O 个月 !! 组的中位 生存时间差异无统计学意义 #JZ8;!&$!26.=2I2VE, 对 晚期卵巢癌患者一线治疗后的维持治疗无显著疗效 %
9;9
单克隆抗体
肿瘤细胞表面存在一些与正常
细胞相区别的抗原及受体 ! 应用单克隆抗体靶向给 予抗癌药物能够特异性结合肿瘤表面分子 & 抑制肿 瘤血管生成 & 阻滞肿瘤的生长和转移 ’ 形成抗原 B 抗 体复合物 ! 引起抗独特型抗体的免疫反应应答 ’ 增强 治疗的针对性 ! 减少治疗的全身毒性 %
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抗药物化疗和 9&A 例标准药物化疗患者的肠穿孔发 生率 ! 认为贝伐单抗并未增加肠穿孔的风险 %
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抗表皮生长因子受体 #P/KQ $ 的单抗
抗血管内皮 生 长 因 子 (:C/D) 的 单 抗
在人
体大部分实体肿瘤 ( 结直肠癌 & 肺癌 & 乳腺癌 & 子宫内 膜癌和卵巢癌等 ) 中 ! 已发现 :C/D 的过表达和肿瘤 浸润及患者的低生存率有关 #!$% 肿瘤的生长及转移 依赖于血管生成 ! 而 :C/D 能促进新生血管生成 ! 是 调节血管生成的重要因子 % 贝伐单抗 (,.EF17GHIF, ! 商品名 "FEF-*7) ) 是一种 人源性的抗 :C/D 单克隆抗体 ! 于 !88$ 年由美国食 品和药品管理局 (DJ4 ) 批准与一线化疗药物合用于 进展期结直肠癌的临床治疗 ! 其通过与 :C/D 竞争 性结合相应受体 ! 抑制内皮细胞增殖及新血管生成 % 已有多项 Ⅱ 期临床试验研究贝伐单抗单药治疗卵巢
SPQ!R).> 阳性的乳腺癌 % S.0.6CEX3 等 &&’在一项Ⅱ期
临床试验中 ! 对复发性卵巢癌患者用曲妥珠单抗治 疗以观察其疗效 % 但其中仅有 ##;$@ 的患者高表达
SPQ! !F@ 的患者 JKB 为 ! 个月 % 研究表明 ! 高表达 SPQ! 的卵巢癌患者用曲妥珠单抗治疗 ! 总反应率
9
分子靶向药物治疗 分子靶向治疗是以恶性肿瘤的分子病理异常为
靶点 ! 利用某些能与这些靶分子特异性结合的 & 能够 在阻断 & 封闭或延缓肿瘤发生发展过程中起关键作 用的生长因子或激酶 ! 抑制肿瘤的生长和转移 ! 达到
作者单位 "!888## 上海 ! 复旦大学附属妇产科医院
国际妇产科学杂志 !"#! 年 $ 月第 %& 卷第 ! 期
体的异常表达 ! 且 SPQ9 *SPQ! 的过表达与疾病进 展和患者生存率降低有关 % 目前的代表药物有抗
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中多种信号转导通路的异常表达与肿瘤生长 * 侵袭 * 转移!血管新生!肿瘤放疗*化疗抗性等特性密切相关%
P/KQ9 的西妥昔单抗 #1.*>U7VE, $* 抗 SPQ! 的曲妥
珠单抗 #*6E-*>W>VE, $ 和帕妥珠单抗 #5.6*>W>VE, $% 曲妥珠单抗是一种针对胞外 SPQ! 域的单克隆 抗体! 已被批准用于单药或与紫杉醇联合治疗
发病隐匿 !且缺乏有效准确的早期诊断方法 !约 =8>!
?8> 患者一经确诊已属晚期 % 尽管目前肿瘤细胞减
灭术加铂类 @ 紫杉醇联合化疗技术有所改进 ! 可暂时 缓解病情 ! 然而复发率却高达 ?A> 以上 ! 晚期卵巢癌 患者 A 年生存率仍低于 %8> % 因此 ! 迫切需要寻找特 异性强且患者可耐受的治疗卵巢癌的有效方法 % 近 年来 ! 肿瘤的靶向治疗飞速发展 % 所谓靶向治疗是指 利用肿瘤组织区别于正常组织的特征 ! 给予针对性 的治疗 ! 从而达到较好的治疗效果并将不良反应最 小化 % 随着医学分子生物学理论和技术的发展 ! 靶向 治疗又可分为分子靶向药物治疗和靶向基因治疗 % 靶向治疗已成为当今卵巢癌治疗的新趋势 %
临床缓解 !9F 例 #!$@ $ 部分缓解 !? 个月无进展生存 #562=6.--72)GH6.. ->6I7IE3 !JKB $ 率为 A?@ ! 中位生 存 期为 #?;& 个月 % 因此认为 ! 贝伐单抗联合环磷酰胺 可有效治疗复发性卵巢癌 % L62M) 等 &A’研究认为 ! 贝 伐单抗联合化疗药物紫杉醇和卡铂可作为治疗恶性 程度较高的初发性卵巢癌的一线药物 % 多项 Ⅱ 期临 床试验研究认为 ! 贝伐单抗联合化疗药物对复发性 和 # 或 $ 铂耐药卵巢癌有肯定的疗效 ! 毒性可耐受 ! 并 且优于贝伐单抗单药应用效果 %
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靶向治疗的目的 % 分子靶向治疗在大肠癌 & 乳腺癌 & 肺癌等治疗中应用已日臻成熟 ! 卵巢癌的治疗也已 有多种方案进入临床应用 ! 且较传统治疗方式显示 出明显优势 %
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者有效率仅 ?;%@ &##’% 同时 !/+/ 联合使用西妥昔和 卡铂治疗复发性卵巢癌患者 ! 有效率为 %$;A@ &#!’% 研 究据此认为 ! 西妥昔单抗联合卡铂治疗复发性铂类 敏感的卵巢癌有效而单剂治疗作用甚微 &##’%
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耐药性仍居高不下 % 靶向治疗成为治疗卵巢癌的一种有效手段 % 靶向治疗能够增强对肿瘤细胞的杀伤力 ! 减少对正 常组织的损伤 ! 目前逐步应用于卵巢癌的临床治疗 ! 且与传统治疗方法相比显示出优势 % 从分子靶向药物治疗和靶 向基因治疗两个方面对近年来卵巢癌靶向治疗的研究现况 & 治疗应用进行总结以及展望 % * 关键词 + 卵巢肿瘤 ’ 抗体 ! 单克隆 ’ 基因疗法 ’ 遗传载体 ’ 信号传导 ’ 分子靶向治疗 ’ K4LK 抑制剂
/+/ $ 使用贝伐单抗单药治疗 ?! 例卵巢癌患者 ! 其
中 % 例患者完全缓解 !$ 例患者部分缓解 !%$ 例患者 病情稳定 ! 临床获益率 ??@ ! 中位生存期为 #8;!A 个 月 % B7CC7D>7 等 研究贝伐单抗腹腔化疗治疗晚期卵
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巢癌伴明显腹水患者的可行性 ! 认为该药可用于晚 期卵巢癌伴恶性腹水患者的姑息治疗 % 目前国际上已有多个临床试验关注贝伐单抗联 合化疗药物治疗复发性或初发性卵巢癌的疗效%
明显低于曲妥珠单抗单药治疗乳腺癌 % 帕妥珠单抗 是另一个广受关注的 SPQ! 单抗 ! Ⅰ 期和 Ⅱ 期临床
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癌的疗效" 妇科肿瘤组#/0).1232=71 +)1232=0 /62>5!
试验均认为 ! 帕妥珠单抗对多重治疗失败的卵巢癌 有很好的耐受性 % 肿瘤组织 SPQ!RSPQ% 表达之比 高者用帕妥珠单抗可显著延长 JKB ’% 西妥昔单抗是结合胞外 P/KQ #SPQ#$ 域的单克 隆抗体 % 基于前期许多动物实验 ! 目前已在临床卵巢 癌患者中研究西妥昔单抗的抗癌作用 % 在一项 /+/
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信号转导通路阻滞剂
肿瘤细胞内调控体系
SPQ!!P6,L%RSPQ%!P6,L$RSPQ$% 卵巢癌中约 #8T! !8@ 有 P/KQ 基 因 扩 增 !98@ !F8@ 存 在 P/KQ 及 配
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Y4#!A 单克隆抗体 Y4#!A 是一种细胞表面 糖蛋白抗原 ! 在 &A@ 进展期非黏液性卵巢癌患者血 清中呈不同程度地升高 % Y4#!A 单克隆抗体治疗卵
巢癌的主要机制是通过形成抗原抗体复合物介导人 体免疫应答 ! 抑制肿瘤生长 % 鼠源性单克隆抗体#26.=2I2VE,!商品名)L$%;#%$! 通过特异性地结合 Y4#!A 抗原形成免疫复合物 ! 启 动经典免疫应答反应 % 目前 ! 多项 Ⅱ期临床试验研究 单 药 治 疗 卵 巢 癌 的 疗 效 % L.6.N 等
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国际妇产科学杂志 !"#! 年 $ 月第 %& 卷第 ! 期
’ ()* +,-*.* /0).123 !45673 !89! !:23; %& !<2; !
! 综 述 !
卵巢癌靶向治疗的研究进展
俞 弋综述
*摘 要+
徐丛剑审校
女性生殖器官恶性肿瘤中 ! 卵巢癌病死率居第 9 位 % 尽管手术及化疗技术有所改进 ! 但是复发率和