高脂血症动物模型研究进展

嘏
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主要是由于脂肪乳剂直接灌胃保证条件一致性，还
微量元素科学，２００４，１１（４）：４２－４５
斟
可以根据实际需要及时增减猪油、胆固醇等高脂成
［８３柴国禄．血脂异常及其临床分型．辽宁实用糖尿病杂志，
舞
旨
分的含量。因此在建立高脂血症动物模型方法上，
ｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，２０：３０３－３０９ （收稿日期
２００４—１１－１８）
万方数据
浙江中医学院学报２００５年７月第２９卷第４期
述，以便为科研人员提供参考。
性高脂模型主要是直接给动物饲喂含有高胆固醇高
１高脂模型动物的选择
甘油三酯的高脂食饵引起动物脂代谢紊乱从而使动
用于建立高脂血症模型的动物，在血清脂蛋白
物血清中的胆固醇和甘油三酯升高。内源性的高脂
构成上、肝脏胆固醇与脂蛋白代谢酶的调节方面，应
模型通过在食物中加入能促进肝脏合成胆固醇或甘
尽可能地与人相近［１］。所以要考虑两个关键因素：
油三酯的物质而产生高脂表现。由于此法是加速肝
①肝脏合成胆固醇的量占胆固醇总合成量的比例越
脏合成代谢所致，而不受食物中的高脂成分影响，所
成分。通过灌胃的途径复制高脂模型，需要制备脂
的高脂动物模型可分为外源性和内源性两类。外源
肪乳，其制备方法也是将猪油、胆固醇、丙二醇和胆
８８Leabharlann Baidu
万方数据
渐江中医学院学报２００５年７月第２９卷第４期
酸钠按一定比例混合加适量助溶剂（如吐温）经加热 充分混匀配制成乳液。在这两种配方中，猪油、胆固 醇等高脂物质是必不可少的，二者在饲料中含量的 变化将会影响造模效果。一般是猪油和胆固醇含量 越高，造模效果越好。在我们实践中发现，加蛋黄粉 的高脂饲料的造模效果比不加的要好。张智等口８］对 比了含胆盐和不含胆盐的两种高脂饲料对大鼠造模 效果的影响，发现含胆盐的明显优于不含胆盐者。 这主要由于大鼠无胆囊，单纯用含胆固醇的饲料不
［３］ Ｎｉｃｏｌｏｓｉ ＲＪ，Ｗｉｌｓｏｎ ＴＡ，Ｔｈｅ ａｎｔｉ－ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
易使大鼠血清胆固醇增高，加了胆盐能促进大鼠有
ｄｉｅｔａｒｙ ｓｏｙｂｅａｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ．Ｎｕｔｒ
效吸收胆固醇与脂肪，动物迅速形成高血脂症。在
用对股骨头坏死影响的动物实验．骨与关节损伤杂志， １９９９，１４（４）：２４１－２４４
［６］ Ｃｕｉ Ｑ，Ｗａｎｇ ＧＪ，Ｓｕ ＣＣ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｏｔｔｏ Ａｕｆｒａｎｃ Ａ—
ｗａｒｄ．Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｓｔｅｒｏｉｄ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ，１９９７，３４４：８－１９
浙江中医学院学报２００５年７月第２９卷第４期
高脂血症动物模型研究进展
吕建敏应华忠 徐孝平 王德军 周为民 王 辉 浙江中医学院杭州３１００５３
摘要从高脂模型动物选择、高脂血症动物模型获得途径两方面入手，列举了多种适合高脂血症造模的实验动物和造模方 法。详细介绍了目前最常用高脂模型的造模法——喂养法，并对高脂血症的转基因动物模型的研究作一概述。
１２（５）：３６５－３６７
ＥｌＯ］陈彦华，殷惠芬，王式鲁．马血清加激素诱导股骨头缺血 性坏死动物模型的实验研究．山东中医药大学学报，
２００３，２７（３）：２２２—２２３ ［１１］Ｗｏｌｆ Ｄｒｅｓｃｈｅｒ，Ｋａｒｅｎ Ｐ．Ｗｅｉｇｅｒｔ，Ｍａｔｈｉａｓ Ｈ．Ｂｒｉｎｇｅｒ，ｅｔ
ａ１．Ｆｅｍｏｒａｌ ｈｅａｄ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａ—
例的胆固醇、蛋黄粉、猪油等成分，是一种乳液。 ３．２影响喂养法造模效果的因素 高脂血症模型
皿斟露．嘏。
硬化‘引，因此也是很好的模型动物。据陈凯等报
的复制受到多种因素影响，归纳起来，有以下几点。
导［５］，给鹌鹑每天饲喂胆固醇０．０５９，其血浆总胆固
３．２．１动物的因素 动物的品种、年龄、性别的不
醇升高７．２倍，３个月后形成动脉粥样硬化典型的病
国，由于大鼠具有价廉、便于饲养、取血方便、有着明
高脂饲料主要由基础饲料、胆固醇、蛋黄粉、猪油按
确的遗传背景等优点，大鼠高脂血症的模型仍普遍
一定比例配制而成，为增强造模效果，还可加入胆酸
运用于降脂药物和保健品的研究。金黄地鼠和豚鼠
盐或丙基硫氧嘧啶等物质。脂肪乳中也含有一定比
在脂代谢方面与人有许多相似之处［３］，尤其是雄性 金黄地鼠，给予高胆固醇饲料时很容易发展成动脉
仍是复制高脂模型常用的方法。在新药研究规范和
动物喂食或灌胃高脂食饵来复制高脂动物模型的方 保健食品检验与评价技术规范中都给出了高脂饲料
法是目前最常用的方法，此法又称喂养法。
的配方。一般的配比大致为基础饲料占８０％左右，
３ 喂养法形成的高脂血症动物模型
胆固醇占１％，胆盐微量，其他就是蛋黄粉和猪油等
３．１ 喂养法高脂模型的造模方式 由喂养法形成
此外，也有利用小鼠复制高脂血症的报道。张浩军
组７．２倍，但兔在高胆固醇饲料喂养２个月时升高幅
斟蠢旨渐淳蕊瓣越窜澍阵瓤
等邙１用高脂饲料造成的小鼠高脂血症模型以ＴＣ升
度较大，为１７．７倍。与兔不同的是，鹌鹑的ＬＤＬ－Ｃ、
高的单纯性高ＴＣ血症为主要表现；梁红峰等口］通过
ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ在饲喂高脂饲料后两个半月时均显著升
同，造模效果也不尽相同。陈凯等［５］用含高胆固醇
理学变化。虽然鹌鹑个体及动脉较小，动态观察血
的饲料分别饲养兔、鹌鹑和大鼠诱发高脂血症，结果
脂变化难度较大，大体标本难以制作，但因为成本小
发现在相同条件下，鹌鹑与兔相比，在以高胆固醇饲
的优点，也较多用于抗动脉粥样硬化药物的评价。
料喂养两个半月时，血清总胆固醇升高，是基础饲料
关键词 高脂血症 动物模型 综述
高脂血症又称脂质代谢紊乱或异常，是导致脂 肪肝、动脉粥样硬化等多种疾病的重要因素。本文
综合了目前国内外复制高脂血症模型的常用动物及 造模方法，对高脂血症动物模型的研究进展作一综
组严重，空骨陷窝率更高。可见大剂量激素长期应 用对于骨坏死的影响较冲击应用更为重大［５］。
ＳＡＮＦＨ动物模型的建立时间长、成本大、成功 率低、动物死亡率高。因此造模方法的研究仍将是 长期面临的一项课题。国外学者Ｗ０１ｆ等口妇用猪研 究了ＳＡＮＦＨ早期的发病机制，Ｍｉｃｈａｅｌ等采用食火 鸟（ｅｍｕ）成功建立了股骨头缺血坏死的模型，这种两 足动物形体巨大，行动活跃，以此种动物所造的股骨 头缺血坏死模型无论早期还是晚期的病理变化均与 人类的一致，特别是后期普遍发展成塌陷［１引。这些 实验均为建立ＳＡＮＦＨ动物模型的动物选择和造模 方法提供了新的思路。 参考文献 Ｅｌｉ孙强，施裕新，张其恭，等．激素性股骨头坏死发病机制
者都是内源性的高脂模型。因此，要复制单纯的高
动物有：地鼠、豚鼠、悬猴、非洲绿猴、恒河猴、狒狒、
胆固醇或高甘油三酯血症的动物模型，可采用内源
猪等瞳］。但体型较大的动物实验期要求较长，难以
性的高脂模型复制方法。若需要前两个指标都升
用于高脂血症与动脉粥样硬化的快速研究。在我
高，一般采用饲喂高脂饲料或灌胃脂肪乳的方法。
［１］ ＦｅｒｎａｎｄｅｚＭＬ，Ｗｉｌｓｏｎ ＴＡ，Ｃｏｎｄｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈａｍｓｔｅｒｓ ａｎｄｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ ｄｉｆｆｅｒ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓ—
ｔｅｒｏｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｗｈｅｎ ｆｅｄ ｄｉｅｔｓ ｖａｒｙｉｎｇ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｐｒｏ— ｔｅｉｎ，ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｂｅｒ ｏｒ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｃｏｎｔｅｎｔ．Ｊ Ｎｕｔｒ，１９９９， １２９（７）：１３２３
ｂｉｌｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ２４ｈ ｍｅｇａｄｏｓｅ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐｉｇｓ．
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，２２：５０１－５０８ ［１２］Ｍｉｃｈａｔｌ．ｈｕｍａｎ－ｌｉｋｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒ—
ＨＤＬＣ降低‘１ ２｜。 ３．２．３高脂成分的饲喂方式 高脂养分进入动物 体内一般有两种方法，一种是将高脂成分添加到基
ｈａｍｓｔｅｒｓ；Ａｔｈｅｒｏ ｓｉｓ，１９９５，１ １４：１９５ ［５］陈凯，张雁芳，王倩，等．高胆固醇饲养兔鹌鹑和大鼠诱
发高血脂和动脉粥样硬化的特征．解放军药学学报， ２００１，１７（３）：１１７—１２０
Ｒｅｓ，１９９７，１７：１４５７
有些高脂饲料中还加入丙基硫氧嘧啶，它能使动物
［４］Ｏｔ ｔＯ Ｊ，Ｏｒｄｏｖａｓ １Ｍ，Ｓｍ ｉｔｈ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｖａｓｔａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂ—
的甲状腺功能低下，最终使ＴＣ和ＬＤＬＣ增高，
ｉｔｓ ｄｉｅｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ＦＩＢ Ｇｏ ｌｅｎ Ｓｙｒｉａｎ
给小鼠灌胃脂肪乳剂复制高脂血症动物模型，导致
高。而在相同条件下，大鼠与兔相比，血清总胆固醇
小鼠的脂肪代谢发生紊乱，出现了类似人类ＴＣ、
在饲喂高胆固醇饲料一个月也明显升高，是基础饲
ＬＤＬ－Ｃ均升高的单纯性高ＴＣ血症，因此较接近临
料组１．３倍，而兔在高胆固醇饲料喂养一个月时升
床血脂异常的ＩＩ ａ型的高脂血症日］。
［２３ Ｋｒｉｓ－Ｅｔｈｅｒｔｏｎ ＰＭ ａｎｄ Ｄ ｉｔｅｓｃｈｙ Ｊ．Ｄｅｓｉｇｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｌｏｓ— ｔｕｄｉｅｓ ｅｘａｍｉｎｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ：ｈｕｍａｎ ａｎｄ ａｎｉｍａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，１９９７，６５（ｓｕｐｐ １）：１５９４
小越好；②增加饲料中胆固醇含量不引起胆汁酸合
以是内源性的。如在正常基础饲料中加入２５％的酪
成增加，不扩充胆固醇代谢池，也不因此而抑制
蛋白经两个月后可使家兔形成高胆固醇症口叩；再如
ＬＤＬ—Ｒ活性，甚至完全抑制肝胆固醇的合成。为此
给动物饲喂高糖膳食形成的高甘油三酯血症［１¨，二
Ｋｒｉｓ—Ｅｔｈｅｒｔｏｎ和Ｄｉｅｔｓｃｈｙ建议适宜选作高脂模型的
［７３李洪涛，王心生．鸡激素性股骨头缺血性坏死动物模型 的建立．实验动物科学与管理，１９９９，１６（１）：２２—２４
［８３刘吴，董清平，刘昱，等．中药制剂（骨痛仙）治疗激素致 股骨头坏死的实验研究．中医药信息，２００３，２０（５）：５４—
５６
［９］段军，常增林，李锋，等．伤科接骨片对防治鸡激素性股 骨头缺血性坏死的实验研究．中国矫形外科杂志，２００４，
价昂贵，限制了其应用，而化学物质诱导的在国内应
目前复制高脂动物模型大多选用雄性动物。
用最为广泛，它主要包括两类，一类是利用化学试剂 ３．２．２高脂饲料和脂肪乳剂配方不同对造模效果
通过静脉或腹腔注射一次形成的模型；另一类是利
的影响如前所述，选用雄性大鼠进行喂养法造模
用高脂食饵饲喂或灌胃一段时间后形成的。通过给
础饲料中让动物自由采食，另一种是制成脂肪乳给
［６］张浩军，张冰，刘小青，等．小鼠高尿酸高脂血症复合模
加
耐
动物灌胃。众多研究表明［１ ３｜，后者的造模效果要明
型初探．北京中医药大学学报，２００１，２４（６）：２９—３０
簿
－
显好于前者，并且模型形成的时间也相对较短。这
［７］梁红峰，陈方．高脂血症模型小鼠生化指标的变化．广州
的实验研究．中国临床医学，２００３，１０（４）：４６５－４６６ ［２］魏青，杨杏芬，刘力，等．激素性股骨头坏死动物模型的
建立和评价．中国骨质疏松杂志，１９９９，５（２）：２６—２８ ［３３童培建，吴云刚，肖鲁伟，等．高凝、低纤和高脂血症在实
验性激素性股骨头坏死发生中的作用．中国骨伤，２００２， １５（６）：３４３－３４６ ［４］王婷，宋怀燕，张文明．生骨片治疗激素性股骨头坏死的 实验研究．实验动物科学与管理，２００３，２０（１）：２０—２４ Ｅ５］李雄，袁浩，贝美莲，等．大剂量激素冲击应用与长期应
高幅度较大，为１１．８倍。因此在这三种动物中，兔
２高脂血症动物模型的获得途径
最易诱发高脂血症，鹌鹑次之。此外，性别也是一个
目前高脂血症动物模型主要有先天性、转基因
很大的影响因素，由于体内激素水平的不同，一般而
和化学物质诱导３种［９］。前２种由于来源困难和代
言，雄性动物较雌性动物容易形成高脂血症。所以