药品严重不良反应上报指南——药物性肾损害
药物性肾损害李素敏ppt课件
• 可有全身表现和局部泌尿系统的表现。其中全 身表现随药物类型不同而异,急性药物性肾损 害常有发烧、皮疹、关节疼痛、血尿;慢性药 物性肾损害发展缓慢,表现不典型,容易被忽视, 而及时发现局部泌尿系统损害是早期诊断药物 性肾损害的主要方面。凡是用药后出现下列泌 尿系表现者,应怀疑药物性肾损害的可能:少尿 或无尿、蛋白尿、血尿、不明原因水肿、不明 原因的高血压。化验:尿酸增高,肾小管性蛋白 尿。
急性肾小管坏死或肾小管损伤 1
• 是药物性肾损害最常见的表现之一。 • 药物性肾损害程度较轻时，表现为急性
肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾 小管坏死。 • 同一药物引起的肾损害可以急性肾小管 损伤和急性肾小管坏死同时并存，或在 受损早期表现以急性肾小管损伤为主， 受损晚期以肾小管坏死为主。
《规范》及指导原则适用于食品药品 监管部 门对第 三类医 疗器械 批发/零 售经营 企业经 营许可 （含变 更和延 续）的 现场核 查，第 二类医 疗器械 批发/零 售经营 企业经 营备案 后的现 场核查 ，以及 医疗器 械经营 企业的 各类监 督检查
为什么肾脏易遭受药物性损害
• 第一,肾血流量丰富。肾的重量仅为人体重的 0.5%～1% ,而从心脏搏出血液的大约20%～30% 流入肾脏,致使肾脏曝露于大量的药物之下。
• 第二,肾具有尿浓缩功能,肾小球滤过的原尿随 着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。
• 第三,近曲小管存在药物转运系统及药物代谢 酶。在肾脏,药物除了从肾小球滤过外,还能从 近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收后述)。
《规范》及指导原则适用于食品药品 监管部 门对第 三类医 疗器械 批发/零 售经营 企业经 营许可 （含变 更和延 续）的 现场核 查，第 二类医 疗器械 批发/零 售经营 企业经 营备案 后的现 场核查 ，以及 医疗器 械经营 企业的 各类监 督检查
药物性肾损害课件
Hale Waihona Puke 中药相关肾损害发生机制• 1 直接导致肾小管中毒性损伤 • 2 通过影响血流动力学导致肾缺血 • 3 通过免疫机制引起过敏反应以及激活多种
途径导致肾间质纤维化等
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含马兜铃酸类成分中草药及其经配伍制成的 主要的中成药
• 1关木通：龙胆泻肝丸、排石颗粒、导赤丸、分清五淋
丸、妇科分清丸、耳聋丸、安阳精制膏、连翘败毒丸、大 黄清胃丸、跌打丸
胺甲恶唑 • J 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙
星
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导致肾损害的常见药物
• K 抗结核类：利福平、异烟肼、对氨基水杨 酸、乙胺丁醇等
• L 抗病毒类：更昔洛韦、阿昔洛韦 • M 抗真菌类：两性霉素B、灰黄霉素 • N 其他类：
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导致肾损害的常见药物
• 2 非甾体抗炎类及解热镇痛药 • 布洛芬、对氨基水杨酸、阿司匹林（近曲
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中药
• 导致肾损害的常见中药：近百种
• 1植物类：7类 • a 含生物碱类：雷公藤、昆明山海棠、草乌、川乌、山慈
菇、秋水仙、益母草、蓖麻子、毒艹覃（xu）、钩吻、麻 黄等 • b 含蛋白类：巴豆、黑豆等
• c 含苷(甙)类：强心苷类（洋地黄、夹竹桃、海木亡果等 ）、皂苷类（土牛膝、贯众等）、黄酮苷类（及己）蒽醌 苷类（芦荟）、其他苷类（ 苍耳子、鸦胆子、使君子、 铁扁担、土三七等）
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诊断
• 理论上：在患者肾组织或尿液者检出特点 药物、代谢产物、特异抗体或特定生物标 志物。
• 遗憾：药物在体内代谢反应复杂，迄今缺 乏检出药物的特异方法。
• 部分药物可通过监测血药浓度了解患者用 药是否处在安全线以内。
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诊断
• 根据与发病密切相关的服药史、 • 具有药物所致肾损害的主要临床特征、 • 停药后肾脏病变可恢复等，线索来做出临
药物性肾损害
Plasmapheresis: ✓ prednisone and cyclophosphamide治疗的补充 ✓ 指征：in the rare patient with
the interstitial nephritis seems to be induced by deposition of circulating antibodies against the tubular basement membranes
治疗原则
停用或减量肾毒性药物。 多饮水，保持尿量，调节尿pH值，增加药物的排泄。 针对ROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。 必要时以透析疗法挽救病人生命。 应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，
对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、 甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙 冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。 ACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用
mg/dL (110 和 150 µmol/L) 仅 49 % 和68% 。（it is not clear what the baseline values were）
(Rossert, J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60:804. )
mildly increased protein excretion (= 1 g/day) in most patients 重症可致急性肾衰。
病 理：
•肾间质水肿,多数嗜酸性 细胞、淋巴-单核细胞浸润, 也可有浆细胞和嗜碱性细 胞浸润。 •病程后期肾间质出现纤维 化。 • 肾小球和血管无异常病 理学改变。 • 免疫荧光检查为阴性， 但有时可见IgG及C3沿肾 小管基底膜呈线样沉积。
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准
添加标题
药品不良反应的发生 与药物种类、用药途 径、用药剂量以及患 者的个体差异等多种
因素有关。
添加标题
为了保障公众用药安全， 需要不断完善药品不良 反应监测和报告制度， 加强药品不良反应信息 收集和分析，及时采取 应对措施，减少药品不 良反应的发生和危害。
副作用：药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 毒性反应：药物引起的机体器质性损害 后遗效应：停药后机体器质性损害尚未恢复 过敏反应：个体差异引起的药物过敏反应
药品不良反应监管与处罚：加强药品不良反应监 管，对违反药品不良反应规定的单位和个人进行 处罚，维护药品市场秩序。
关联性评价：确定 药品与不良反应之 间的因果关系
严重性评价：评 估不良反应的严 重程度
普遍性评价：考虑 不良反应在同类药 品中的普遍性
风险效益评价：综 合考虑药品的治疗 效果与不良反应的 风险和效益
添加标题
添加标题
挑战分析：随着新药的不断涌现和临 床应用的广泛，药品不良反应的监测 和评价标准将面临更大的挑战和压力
应对策略：加强药品监管部门的监 管力度，提高医疗机构的监测能力， 加强公众用药安全意识教育
汇报人：
明确药品注册 申请书的目的
和意义
详细描述药品 的成分、剂型、 适应症等信息
阐述药品的安 全性和有效性
评估结果
说明药品注册 申请书撰写过 程中的注意事
项
强调药品注册 申请书的重要
性和必要性
严格遵守药品 生产法规和标
准操作规程
对原料、辅料、 确保生产设备、
包装材料等质 工艺和检验方
量进行严格把 法的准确性和
促进药品安全监管：规范药品不良反应 的监测、报告和评价，有助于及时发现 并控制药品风险，保障公众用药安全。
药物性肾损害的防治措施ppt课件
政策法规制定和执行情况回顾
政策法规制定
政府制定了一系列关于药物使用和管 理的政策法规，旨在规范药品使用， 减少药物性肾损害的发生。
执行情况回顾
通过对政策法规执行情况的回顾，分 析政策法规在减少药物性肾损害方面 的效果和不足。
社会支持网络构建和资源整合
社会支持网络构建
建立药物性肾损害患者及其家庭的社会支持网络，包括医疗、心理、经济等方面的支持 。
预后评估指标体系建立
肾功能指标
包括尿素氮、肌酐、尿酸等，用 于评估肾脏功能。
尿常规检查
包括尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞 等，用于评估肾脏损伤程度。
其他相关指标
如血压、血糖、血脂等，综合评估 患者的整体健康状况。
随访计划制定和执行情况监督
随访时间安排
根据患者的病情和医生的建议， 制定合理的随访时间安排。
02
药物性肾损害的预防措施
合理用药原则与注意事项
避免不必要的用药
注意药物相互作用
尽量减少不必要的药物使用，避免药 物滥用。
避免同时使用多种药物，特别是具有 肾毒性或相互作用的药物。
用药剂量与疗程合理
根据患者的病情和医生的建议，合理 确定用药剂量和疗程，避免超量或长 期用药。
个体化用药方案制定策略
根据患者情况制定方案
根据患者的年龄、性别、体重、肾功能状况等因素，制定个性化 的用药方案。
考虑药物的代谢特点
了解药物的代谢特点，选择适合患者的药物剂型和给药途径。
定期调整用药方案
根据患者的病情变化和肾功能监测结果，及时调整用药方案。
定期监测肾功能指标的重要性
01
02
03
及时发现肾损害
通过定期监测肾功能指标 ，及时发现肾损害的存在 症处理
药品不良反应术语使用指南(征求意见稿)
目录
（五）消化道溃疡................................................. 55 （六）消化道出血................................................. 55 （七）胰腺炎..................................................... 56 十、肝胆系统损害.................................................... 58 （一）黄疸....................................................... 58 （二）肝功能异常................................................. 58 （三）肝衰竭..................................................... 61 （四）肝坏死..................................................... 62 十一、代谢和营养障碍................................................ 62 （一）高尿酸血症................................................. 62 （二）高钙血症................................................... 63 （三）碱中毒..................................................... 64 （四）酸中毒..................................................... 65 （五）水肿....................................................... 65 （六）脱水....................................................... 66 十二、内分泌紊乱.................................................... 67 （一）低血糖..................................................... 67 （二）高血糖..................................................... 67 （三）甲状腺功能亢进............................................. 68 （四）甲状腺功能减退症........................................... 68 （五）肾上腺功能不全............................................. 69 （六）溢乳....................................................... 69 十三、心血管系统一般损害（循环系统损害）............................ 70 （一）低血压..................................................... 70 （二）房室传导阻滞............................................... 70 （三）高血压..................................................... 71 （四）脑出血..................................................... 71 （五）循环衰竭................................................... 72 （六）心绞痛..................................................... 72 （七）心律失常（房性、室性）..................................... 72 （八）心悸....................................................... 73 （九）晕厥....................................................... 74
药品不良反应报告表的填报及常见严重报告的判定标准(2020.04)
个例评价要求（24-26条）
严重: 3个工作日内审核评价 其他: 15个工作日内审核评价
严重: 7个工作日评价
死亡: 评价
二 病例报告表的填报一般性要求
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一、药品不良反应报报告告表表一审般核信息相关背景
二、关患于病者例信报息告表审核
药品信息
不良反应/事件信息
不良反应/事件分析
不规范名称 ICD-10
肾衰
肾功能衰竭
慢性支气管炎
泌尿系统感染 泌尿道感染
胃肠炎
乙肝
慢性乙型肝炎
慢性肺原性心脏病 椎间盘突出 椎间盘脱出
房性早搏
右输尿管结石 输尿管结石
风湿性心瓣膜病 心肌梗塞
慢性肾炎
慢性肾小球肾炎
大腿静脉曲张 大隐静脉曲张
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（2）关于药品相关信息的审核
药品批准注册文号是否正确？ 通用名称是否输入正确？
用法用量是否与说明书一致？ 剂型选择与用法是否一致？
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第二部分 报告表的审核要点及方法
特殊用药方法及错误用药更 应该高度关注！应有区别。
（1）关于不良反应/事件名称准确性审核
➢ 不良反应的名称填写是否规范，可参照WHO不良反应术语集。 ➢ 如不良反应名称前加有“*”号，需核对不良反应描述中的资料，
1.用药的时间与不良反应出现的时间有无合 理的先后关系？(有/无）<前提条件> 2.反应是否符合该药品已知不良反应的类型 ？ (是/否/不明）<说明书、文献报道> 3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？ (是/否/不明/未停药或未减量）
<撤药后的反应>
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4.再次使用可疑药品是否再次出现同样的反 应？ (是/否/不明/未再使用）<激发反应>
常见严重药品不良反应技术规范及评价标准
《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》过敏性休克药品不良反应判定评价标准过敏性休克是外界某些抗原性物质进入机体后，主要通过免疫机制在短时间内发生的强烈全身变态反应综合征，由于抗体与抗原结合使机体释放一些生物活性物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降达休克水平。
过敏性休克的表现与程度，依机体免疫反应强度、用药途径等的不同而存在很大差别。
通常突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。
一、过敏性休克的临床特点1、皮肤粘膜表现：往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆，包括有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现：胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现常可见血压迅速下降，收缩压降至90mmHg以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg。
病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现：头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5、消化系统表现：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。
二、药品不良反应/事件病例报告中，过敏性休克的判定标准1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1-2个指标即可判定；2、报告情况符合血压诊断标准，同时临床过程描述中有抗过敏治疗经历，如“肾上腺素、糖皮质激素”治疗后好转的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”；3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”，如不良反应过程描述欠缺多，请报告人追踪原始病例，补充报告情况。
三、关联性评价关联性评价按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。
药品不良反应报告表如何上报和填写
再次电话汇报，内容最先集中在报告技术问题上
5月 2 日 晚23时
按照群体报告还是按照个例报告 不良反应的结果怎么填：治愈、好转、有后遗症 死亡？——当时患者未好转也未死亡 如何进行关联性评价？
“齐二药”事件回放
广州省药品不良反应监测中心
5月 2日 晚10时
省中心初步分析：
亮菌甲素注射液为中山三院常用药 物，有常规治疗方案，该院以往未 发现与此类不良反应病例。 患者肾功能衰竭进展迅速，治疗效 果不佳，症状、体征和检查符合药 源性肾功能损害。 省药品不良反应中心还可检索到16 例亮菌甲素注射液的药品不良反应/ 事件报告，涉及过敏、髋关节疼痛 等，未见肾功能衰竭病例报告。 此事件具有厂家、批号的聚集性。
• 如葡萄糖注射液：原料微生物限度检查， 内毒素<5EU；不做过敏反应试验
c.同一通用名药品,不同的生产厂家,可能采 取不同的原辅料、不同的工艺，不同的设 备设施可能带来质量的差异。
d.药品生产过程中的杂质、存放过 程产生的分解产物
• 如链霉素→ 链霉素胍、链霉胺→唇周、手 足麻木 • 万古霉素→未知杂质→耳肾毒性 • 青霉素类分解→青霉烯酸→过敏
医院决定
• 全面停止使用“亮菌甲素注射液” • 向省药品监测不良反应中心和中山大学医管 处进行报告 • 成立由相关科室组成的“药物不良反应抢救 小组”，积极抢救病人
“齐二药”事件回放
广东省药品不良反应监测中心
5月 2 日 19:00
广州市药品不良 反应监测中心
电话口头汇报
广东省药品不良 反应监测中心
剂量中国人比美国人多一倍多。此外还有镇静安眠药，中
国人的起效剂量比美国人小。止痛药也有明显的种族差异， 中国人就比美国白人吸收快、代谢快、排泄快，所以每天
警钟长鸣重视药物性肾损害(上)
警钟长鸣:重视药物性肾损害（上）北京大学第一医院肾内科李晓玫苏涛--------------------------------------------------------------------------------当前临床用药品种日趋丰富，药物不良反应（ADR）与药物不良事件（ADE）日益增加。
药物性肾损害（药物相关性肾脏病）通常是指由ADR或ADE所致的药源性肾脏病，具有不同临床特征与病理类型，构成当前院内获得性急性肾损害的主要组成部分。
分型及发病情况药物性肾损害根据用药与发病的关系，可分为四种类型。
①量效关系密切型：ADR与用药种类、剂量关系密切，可以预测，虽发病率高，但采取防治措施可降低死亡率。
②量效关系不密切型：ADR与用药剂量无关，常由药物或患者个体差异造成，无法预测，虽发病率低但死亡率高；③长期用药致病型：常指药物慢性累积毒性及后遗作用等所致；④药后致病型：常指药物的生殖毒性及致癌性等。
药物性肾损害多为前三类。
药物性肾损害涉及众多药物及其剂型、品种及给药途径，文献报告的致病药物达数百种。
对近年国内ADR资料分析后表明，目前致病药物中以β内酰胺类为首的抗生素最常见（约39%~54%），其次为解热镇痛药。
喹诺酮类及中药相关性肾损害发病率的不断升高应引起医务工作者的足够重视。
此外，尚有众多中药及新型药物导致肾损害的特点尚未被认识。
临床表现药物可通过直接肾毒性造成肾缺血、免疫反应激活及形成结晶或管型阻塞肾小管等造成肾损害，最常见的临床表现为急、慢性肾损害伴明显肾小管功能障碍（肾性糖尿、肾小管酸中毒等）。
其他少见表现包括肉眼血尿、肾病综合征、尿崩症等。
除肾损害外，患者可同时出现药物热、药疹、外周血嗜酸性粒细胞增多等全身过敏反应，以及药物性肝损害、血液系统损害等肾外脏器受损表现。
慢性肾损害患者还可伴发泌尿系统肿瘤。
易感人群用药后发生肾损害既与个体差异有关，还与用药时间、剂量、患者生理状态、合并基础疾病等相关。
药品不良反应监测与报告
目前临床上还存在着大量的不合理用药现 象。特别是抗生素解热镇痛药，肾上腺皮 质激素品种滥用更是让人担忧。据WHO资 料统计抗生素不合理使用在美国达41%，澳 大利亚达48%，泰国达91%，我国不合理用 药的发生率从回顾性病例分析得到的数字 约为住院病人19.6—20%，即有20%—25%的 病人存在不合理用药现象，造成了临床上 医源性疾病和药源性疾病时有发生。
脑炎、失 人、死亡
明
110人
16种本世纪国外发生的重大要害事件
年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数
1956年 美国 三苯乙 治高脂
醇
血症
1956年1961年
1967年
欧洲、 反应停 南美、 日本
欧洲 氨苯恶 唑林
治妊娠 反应
减肥
白内障、 阳萎、脱 发 海豹样畸 形
肺动脉高 压
超过1000人 占1%
药品不良反应监测与报告-
3. 药品不良反应是个体差异与医疗行为无关的偏 见。 病人到医院看病发生了不良反应，常被认为 是个体差异，如过敏是变态反应，是过敏体质， 是疾病的转归，病人用药后致死、致残是自身的 原因，与医疗行为无关，与药品无连，用不着报 告。还有许多类似的偏见，从而引发了各种各样 的由于认识不一致或处理不当导致的由正常ADR 发展成医疗纠纷。
药品不良反应监测与报告-
《药品不良反应监测管理办法》
中国政府、卫生部、国家药品监督管理局， 在1999年国药管安401号文件中明确规定， 为加强上市的药品安全监管，保障人体用 药安全有效，出台了《药品不良反应监测 管理办法》，第一章：总则。第二章：机 构和职责。
药品不良反应监测与报告-
《药品不良反应监测管理办法》
《药品不良反应信息通报(第18期)》
《药品不良反应信息通报(第18期)》第一篇：药品不良反应信息通报（第18期）药品不良反应信息通报（第18期）警惕头孢拉定导致血尿编者按：药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。
《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报为头孢拉定安全性问题专刊。
头孢拉定是治疗呼吸道感染、泌尿生殖道感染的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于202x年9月，在第九期《通报》中对其引起血尿等不良反应情况进行了通报。
此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的血尿。
目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，头孢拉定引起血尿问题依然突出。
为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解此情况，本期以专刊再次发布信息通报，旨在提醒广大临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对头孢拉定引起血尿的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的效益/风险，及时采取有效措施，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。
国家药品不良反应监测中心将继续关注该品种的安全性问题，及时反馈相关信息，从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。
警惕头孢拉定导致血尿头孢拉定（cefradine），为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。
一、国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况202x年9月，由于头孢拉定引起血尿的病例报告日趋增多，国家药品不良反应监测中心（以下简称“国家中心”）于第九期《药品不良反应信息通报》中对头孢拉定引起血尿相关安全性问题进行通报。
（一）药品不良反应第九期信息通报时的情况1.通报时国家中心病例报告数据库情况截止到202x年6月30日，国家中心共收到有关头孢拉定的不良反应/事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告210余份，占14.50%。
《药品不良反应事件报告表》填写说明
《药品不良反应/事件报告表》填写说明1.《药品不良反应/事件报告表》应填写真实事件，报表所列患者信息及怀疑药品信息项目必须真实、完整、准确。
2.《药品不良反应/事件报告表》填写字迹要清晰，其中选择项画“√”，叙述项应准确、简明，不得有缺漏项。
3. 新的□严重□一般□（1）新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。
说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。
根据不良反应/事件损害的严重程度，不良反应/事件可能是新的严重的，也可能是新的一般的。
（2）严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1) 导致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5）导致住院或者住院时间延长；6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。
（3）一般：指新的、严重的药品不良反应以外的所有不良反应。
4. 单位名称：必须填写单位的完整全称，如日照市人民医院。
5. 部门：应填写科室的标准全称，如：消化内科、普外三科等。
6. 电话：填写报告部门（即科室）的电话。
7. 报告日期：指上交不良反应/事件报告的时间。
新的或严重的药品不良反应/事件应于发现之日起15日内报告，其中死亡病例须立即报告，其他药品不良反应应30日内报告。
有随访信息的，应当及时报告。
8. 患者姓名：填写患者真实全名。
9. 体重：以千克为单位。
如果不知道准确体重，请做一个最佳的估计。
10. 联系方式：最好填写患者的联系电话，也可填写患者的通信地址。
11.家族药品不良反应/事件及既往药品不良反应/事件情况：请选择正确选项。
如果选择“有”，则在报告的空白处清晰叙述。
12.不良反应/事件名称：应填写不良反应中最主要、最明显的症状。
13. 不良反应/事件发生时间：应填写发生不良反应/事件的确切时间。
14. 病历（门诊）号：请如实填写，便于查找病例，具体分析不良反应/事件。
药品不良反应报告方法
• 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男 女(13)
• 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及 酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄 的差异。
• WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会 有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量， 乃至停药。
ADR监测方法
• 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） • 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） • 重点医院监测（intensive hospital monitoring） • 重点药物监测（intensive medicines monitoring） • 速报制度（expedited reporting） • 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）
患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样 本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状
上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干 扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后， 血样本恢复正常。按五项标准分析：
1
2
3
4
5
+
+
+
？
－
结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应
例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那 定10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用 酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至 655μ sec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端 扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊 愈出院。
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药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
2012年KDIGO的AKI的诊断标准
防治措施
用药期间应多饮水； 碱化尿液； 采用易溶的磺胺药； 过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素 ，必要时行血液透析治疗。
抗病毒药物
以阿昔洛韦引起肾损害最多，西多福韦、阿德 福韦、替诺福韦、膦甲酸、拉米夫定和干扰素 等可导致肾小管细胞的直接损害。
阿昔洛韦静脉使用500mg/m2, 可出现肾毒性。
阿昔洛韦
2006年第11期和2009年第19期《药物不良反应 信息通报》两次通报警惕阿昔洛韦引起的肾损 害。 文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低，主要经 肾排泄，由于本品在尿中溶解度很低，在静脉 内快速或过量输注后，可引起肾小管内结晶沉 淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。 在静脉使用前充分水化和减慢药物输注时间。
非甾体类抗炎药物引起的肾损害
解热镇痛药引起的急性肾损害可能主要与 药物所致的急性肾缺血、免疫异常和代谢 产物的肾毒 性有关，而慢性肾损害则可能与其导致的 慢性肾缺血相关。
造影剂肾病
在没有其它替代原因 情况下，在血管内使 用造影剂后3天内，血 清肌酐升高值大于基 础值的25％或基础值 增加0.5mg/dl。
急性肾小管坏死
药物使用史：出现肾损害一到数天内使用 过可疑药物。部分病人可发现血管内溶血 的证据，例如与输液过程相关的寒战、发 热、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细 胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋 白。
急性肾小管坏死
肾损害表现：①急性肾损害，在48小时内 血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umol/L） 或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/kg•hr持 续超过6小时。常伴肾小管功能障碍，表现 为尿比重下降、尿钠排泄增加。②尿常规 检查阴性或可发现轻度蛋白尿和血尿，但 蛋白尿和血尿不明显，此可以与肾小球疾 病鉴别。出现上述①或②则临床可判定为 急性肾小管坏死。
慢性间质性肾炎
药物使用史：发现肾损害前较长时间内连续或间 断使用过可疑药物。 肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主，表现为 尿比重下降、肾性尿糖、肾小管酸中毒。② 慢性 肾功能损害，肾小球滤过率小于 60mL/min1.73m2持续超过3个月或血清肌酐进行 性缓慢上升。③尿液检查发现蛋白尿和血尿。一 般尿蛋白量不超过2g/d，血尿为镜下血尿。④血 液化验发现与肾功能损害不平行的贫血。符合上 述①～③并可除外其他慢性肾脏病者可临床诊断 为慢性间质性肾炎。
肾小管坏死时，肾组织病理 检查显示，肾间质有大量淋 巴细胞、单核细胞及嗜酸性 白细胞浸润，提示炎症介质、 细胞因子和多肽生长因子参 与了病变过程
发生结晶沉积堵塞肾 小管引起上皮细胞变 性，从而导致肾损害 抗癌药引起高尿酸血 症，磺胺药结晶等引 起肾脏梗阻性病变。
引起药物性肾损害的典型药品
引起药物性肾损害的典型药品
ACEI和ARB
ACEI和ARB类药物可引起肾脏出球小动脉的 相对扩张，使肾小球内滤过压下降，肾脏 低灌注，导致肾前性急性肾损伤。 可引起急性过敏性间质性肾炎。
利尿剂
氨苯蝶啶、呋塞米和噻嗪类利尿剂致肾损 害是多方面的，可引起水电解质紊乱、缺 血性肾小管坏死等、急性间质性肾炎、高 尿酸血症和低钾血症间接损害肾脏。 渗透性利尿剂甘露醇大剂量、长时间应用 ，可引起药源性肾损害。
氨基糖苷类的肾毒性
肾毒性大小与其游离氨基基团的数目有关 故新霉素（6）>阿米卡星（4）>链霉素（2）
危险因素
大剂量、较长时间（大于10日）及重复用药； 高龄； 原已存在肾脏疾病； 原已存在肝功能不全； 合并应用其他肾毒性药物；
氨基糖苷类
约90%以上以原形经肾小球滤过排出，当肾 功能减退时排泄时间显著延长； 与剂量和疗程相关； 临床特点：用药后5～7日起病，7～10日肾 毒性最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（ 2-5周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白 尿和糖尿）。
头孢菌素
主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄； Ⅰ代头孢：头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ）、头孢 噻吩钠（先锋霉素Ⅰ）、头孢孟多等肾毒性 较大，如每日剂量大于6-8克，可致ARF，头 孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用； 在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有 关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖苷类 等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒 性；一般停药后肾损害可逆转； 儿童、老年人使用应调整药物剂量；
---2005年欧洲泌尿 生殖放射协会
危险因素
原有肾功能不全 糖尿病 高血压 脱水 心衰 老年人
发病机理
CIN
肾髓质 缺氧 造影剂 CIN 造影剂
腺苷↑ 内皮素↑
肾小管 堵塞
肾小球 滤过
氧供减少 缺氧 肾血管 收缩
肾血流 缓慢
99％水分 重吸收
肾小管
造影剂肾损害预防 1. 分层 2.限量 3.选择 4.水化
药物性肾损害的判定标准
尿检异常：蛋白尿、血尿、管型尿、无菌 性白细胞尿 尿量异常
–少尿：24小时尿量少于400ml，或每小时尿量 少于17ml –无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无 尿 –尿崩：尿量多可达4～20L/d，比重常在1.005 以下
药物性肾损害的鉴别诊断
鉴别药物性肾损害与非药物性肾病的关键 要了解患者的用药史。 缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些 难度。
磺胺类药物
主要在肾脏排出，尿中 含量高，但尿内溶解度 低，可在尿路形成结晶 与血浆蛋白结合起半抗 原作用，引起过敏反应 或抗原抗体反应 G-6-PD 缺乏者溶 血性贫血 阻塞性肾损害:尿路刺激症 状、肾绞痛、血尿、少尿 或无尿，严重者引起ARF 急性间质性肾炎或 肾病综合征
血红蛋白尿，严 重时表现为ARF
（1） 在48小时内血清肌酐（Scr）上升 ≥0.3mg/dl（26.5umol/L）; （2） 已知或假定肾功能损害发生在7d 之内 ，Scr 上升至≥基础值的1. 5倍; （3） 尿量少于0.5ml/kg· hr持续超过6小时。
慢性肾损害
• 肾小球滤过率小于60mL/min1.73m2持续 超过3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。
髓袢
药物药物性肾损害的发病机制
作为外援性抗原与宿 主蛋白相互作用，改 变了宿主蛋白的结构， 触发了免疫反应介导 的肾组织病理损害过 程所致。与药物剂量 无关，（青霉胺致肾 脏的损害）的作用。
药物的细胞毒作用可能 是通过干扰细胞的氧传 递系统导致缺氧，改变 细胞膜的通透性或抑制 某些酶的功能，对肾小 管上皮细胞造成直接损 害。例如：庆大霉素。
马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy ，AAN)
马兜铃属植物约有200余种，关木通、广防己、汉防 已 、马兜铃、淮通、天仙藤、青木香、寻骨风、朱 砂莲、南木香等都含有马兜铃酸。
马兜铃酸肾病发病机制
• AAN 发病机制主要涉及肾小管上皮细胞坏 死或凋亡、肾小管上皮细胞转分化、肾小 血管缺血损伤等方面, 最终导致间质纤维化 。
药物性肾损害流行病学
肾脏易受药物损害的原因
肾脏血流丰富
• 占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量
内皮表面积大
• 与药物接触面积大，致免疫复合物沉积，造成免疫损伤
逆流倍增系统
• 使肾髓质和乳头部药物浓度增高，易导致肾乳头坏死
肾脏易受药物损害的原因
肾小管作用
• 肾小管的浓缩、重吸收、酸化功能，分别使药物浓度升高、蓄积以及 析出沉淀
药物性肾损害的临床分型 • 急性间质性肾炎
• 急性肾小管坏死
• 慢性间质性肾炎
急性间质性肾炎
药物使用史：出现肾损害2周内使用过可疑 药物。 全身过敏表现：表现为①发热、②皮疹、 ③关节痛④外周血嗜酸粒细胞增多等。出 现上述任一条则临床可判定为过敏表现。
急性间质性肾炎
• 肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主， 表现为尿比重下降、肾性尿糖、尿钠排泄 增加。②急性肾损害，在48小时内血清肌 酐上升≥0.3mg/dL（26.5umol/L）或上升 ≥50%；或尿量少于0.5mL/kg•hr持续超过6 小时。③尿液检查发现蛋白尿、血尿、无 菌性白细胞尿，一般尿蛋白量不超过2g/d 。④血液化验发现与肾功能损害不平行的 酸中毒（肾小管酸中毒）。
首都医科大学附属北京潞河医院 刘宪军 xjxianjun@
过敏性休克 肝功能损害
急性肾功能损害 严重皮肤损害
横纹肌溶解 骨髓抑制
初步框架
药物性肾损害的概念 药物性肾损害所涉及的典型药品 药物性肾损害具体表现
药物性肾损害的判定标准
鉴别诊断及救治措施
典型实例
填报ADR报表注意事项
药物性肾损害的定义 (drug-induced renal injury)
抗肿瘤药物
目前常用的有肾毒性的抗肿瘤药物有顺铂、 异环磷酰胺、甲氨蝶呤、西妥昔单抗、帕尼 珠单抗、丝裂霉素、吉西他滨和血管生成抑 制剂等。
顺铂
肾毒性呈剂量依赖性，发生机制主要是顺铂 在肾小管上皮中蓄积、损伤细胞核和线粒体 DNA，同时诱发炎症反应、加重肾损害。另 外有研究发现，氧化、硝化应激作用也可能 在顺铂所致肾损害中发挥作用。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是抗代谢药物，常规剂量一般不引 起肾毒性, 大剂量尤其在酸性尿中其代谢产物 可沉积于肾小管形成结晶, 引起肾内梗阻。临 床上常表现为非少尿型ARF。
免疫抑制剂
环孢素A、他克期使用引起肾血管收缩可导致 肾损害
环孢素A
急性肾毒性主要 促进肾小球旁细胞合成肾 素，激活肾素-血管紧张素系统，导致肾血 管收缩有关； 慢性肾毒性与环孢素A 间接促进转化生长 因子-β(TGF-β) 等多种细胞因子表达， 引起肾间质纤维化等有关。 特征为进行性肾功能减退和不可逆性间质 条状纤维化、肾小管萎缩。