除菌过滤系统验证方案

除菌过滤系统验证方案

1. 概述

XXX剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。

我们拟采用的工艺方案如下：

原药液→粗配液→精配液→除菌过滤→无菌灌装→成品。

为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。

1.1验证对象

液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统，

1.2验证方法

我们采取前验证方法进行验证。

1.3验证目的

除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。

2. 验证小组结构

2.1参与部门

生产部、质量保证部

2.2 参与人员

3. 验证需用的硬件、软件

3.1硬件

3.1.1过滤系统组件及设备

过滤系统组件及设备的构成如下：

3.1.2计量仪器一览表

3.2工艺验证内容及可接受标准

4. 验证过程

对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容：

a.对微生物的截留验证。

b.对有效成分的截留验证。

c.滤膜完整性验证起泡点试验。

d.可溶出成分的卫生安全性验证。

4.1对微生物的截留验证

4.1.1验证目的

用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。

4.1.2指示菌

a. 缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。

指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2

我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡

故所需指示菌量为：

7000（㎝2）×107=7×1010个

b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。

4.1.3试验压力及流量

a.0.2MPa

b.2L/min

4.1.4试验装置示意图

4.1.5试验用培养基

胰蛋白大豆肉汤培养基——由上海第二医科大学科技发展有限公司提供

4.1.6试验环境：10000级HAVC系统环境

4.1.7试验步骤

a. 将过滤系统灭菌；

b. 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；

c. 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；

d. 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上；

e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；

f. 培养观察结果；

g. 结果评价。

如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；

如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。

4.1.8试验记录及表格

4.2滤膜完整性验证

4.2.1验证目的

用于确定使用的过滤系统滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。

4.2.2试验方法

4.2.1.1滤芯的“预湿润”

为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。尽管湿润可能过增大压力强制

进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。

4.2.2.2试验装置示意图

4.2.2.3起泡点试验步骤

a.装上滤筒后关闭阀1；

b.旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器；

c.当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；

d.开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；

e.缓慢加压到0.31kg/㎝2,控制30s，观察滤器的气泡处。例如，筒体连结处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有被完全弄湿，则将有连续气泡出现，这时应检查所有所有连接处或调换O型圈或重新弄湿滤芯；

f.若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力。

4.2.2.4压力保持实验

将微孔滤膜过滤器用纯水充分浸湿后，逐步加大气体的压力至发泡点临界压力的80%，将系统密闭，在10分钟内观察并记录压力的下降情况/。继续升压，直至在过滤器下侧浸入水中的管中有稳定的气流发生。记录气泡第一次出现时压力的读数。

4.2.3压力保持试验及起泡点试验均以溶液表面的毛细管现象为基础。在压力保持试验中，一旦过滤系统进入正常测试状态，过滤膜充分湿润，加压并将系统封闭后，当系统施加一定的压力时，气体会从高压一侧缶低压一侧扩散，造成高压力的下降，这一现象与不同压力下气体在液体的溶解度不同有关。因此在压力保持试验中，规定了压力下降的范围，气体扩散问题将在下节作进一步的讨论。如在规定时间内压力下降值超过标准，则说明滤膜孔径超标或在使用过程中损坏，或系统出现其它

漏点需要采取适当措施。在压力保持试验结束后，继续升直至在过滤器下侧浸入水中的管道中有稳定的气流发生，以确认临界压力值。此外，还应用产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应把厂方的参考数据作为唯一的判别标准。

4.2.4试验记录及表格

4.3对有效成份的截留验证

4.3.1实验对象

以药物中的XX甙为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。

4.3.2可接受标准

见上面“工艺验证内容及可接受标准表”

4.3.3实验方法

见质量部XX成品检验方法。

4.3.4实验表格及记录

4.4.可溶出成分的卫生安全性验证

4.4.1实验目的

验证药液经过滤系统后，过滤系统是否会对药液的卫生安全性产生影响。用该验证来保证经该过滤系统过滤药液，是安全可靠的。

4.4.2实验方法及结果

见过滤系统厂家所提供的，符合GMP规范要求的验证文件。

4.5对过滤液体澄明度的影响

4.5.1过滤系统虽然对药液有效成份及微生物的影响各不相同，但过滤系统对液体澄明度的影响不可忽略，故本验证还包括了对过滤液体澄明度的检查。关于澄明度的指标见上面“工艺验证内容及可接受标准表”。