肝素类抗凝血药物

肝素类抗凝血药物

摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。

Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.

关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；

Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;

一.肝素的结构

肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。

[4]

只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。

二.肝素类药物抗凝血机制

肝素在体内和体外均具有较好的抗凝血作用，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）实现的[6]。因肝素含有大量的负电荷，能与AT-Ⅲ分子上带正电的赖氨酸结合，使AT-Ⅲ分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，与含有丝氨酸的凝血因子结合，使其失活，抗凝作用加强[7]。而受到抑制的凝血因子有ⅩⅡa,ⅩⅠa,ⅠⅩa,Ⅹa和Ⅱa。

[8]

上图主要说明了，普通肝素与低分子肝素作用机制的不同。从图中可以发现，拥有核心五糖，就具有抗Ⅹa的作用。由于低分子肝素的糖链较短，不能结合Ⅱa，所以不能抑制Ⅱa。

[9]

该图表现的是随着肝素分子量的增加，抗Ⅹa和Ⅱa的活性的大小变化[10]。从中可以发现，抗Ⅹa的活性不会随着肝素分子量的增加而变化，抗Ⅱa的活性随着肝素分子量的增加而增加。

三．普通肝素、低分子肝素、化学合成肝素类药物

一) 普通肝素或称未分级肝素（unfractionated heparin，UFH）

◆来源主要由猪肠中提取分离而来

◆ MW 3000-30000Da

◆平均分子量 12000，相当于45个单糖

◆抗Xa/ 抗IIa 比值约为1

◆主要用途作为制备低分子肝素的原料

历史上肝素在抗凝血方面发挥了重要作用，但在药代动力学和选择性方面存在局限性

1、药代动力学局限性与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使

肝素的抗凝效应个体差异

2、易发生出血副反应与肝素抗IIa因子活性关[11]

3、可能引发血小板减少症（HIT/HITS）

由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应[12]。多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%，具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。

二) 低分子肝素LMWH[13]

☐LMWH 是近30 年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物

☐是采用适当方法将肝素降解得到的具有较低分子量的肝素组分

☐MW 3000——8000

☐已经逐步取代了普通肝素，成为当前抗凝抗血栓的主流药物，市场份额占肝素类抗凝药物90%以上。

☐上市时间：1985年法国，1987年美国，1995年中国

☐包括：达肝素钠（Dalteparin sodium）、依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、那屈肝素钙（Nadroparin calcium）、帕肝素钠（Parnaparin sodium）和亭扎肝素钠（Tinzaparin sodium）

与普通肝素的比较低分子量肝素具有以下优点:

①抗Xa/IIa值提高（抗Xa/ 抗IIa ≥ 1.5。）

②减少出血、以及血小板减少症等副作用

③药代动力学：与其他蛋白结合少，生物利用度高，半衰期延长，抗凝活性具有可预

测性

[14]

目前应用范围最广泛的低分子量肝素：依诺肝素（Enoxaparin），它的制造工艺系从猪肠黏膜中提取的肝素钠盐，经苄酯化碱性解聚而得，平均分子量为3800-5000道尔顿[15,16]。其主要作用机制在于通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶（IIa 因子）的抑制作用[17]。但由于依诺肝素分子链较短，对抗Xa活性较强而久，对凝血酶抑制作用较弱，抗血栓形成活性强于抗凝血活性。因此与普通肝素相比，依诺肝素具有抗血栓作用强，出血危险性小的特点，另外依诺肝素具有生物利用度高，半衰期长等优点。

三) 化学合成类肝素

磺达肝癸钠是第一个人工合成的凝血酶Xa因子选择性抑制剂,它选择性作用于Xa因子，对IIa因子无作用[18], 它是在20 世纪80 年代,由Sinay, van Boeckel和Petitou等完成的一系列肝素类寡糖的合成为深入研究AT-III 特异性结合肝素寡糖片段提供了强有力的手段, 并最终促成了首个也是目前唯一一个人工合成的肝素类寡糖抗凝药物——磺达肝素(Fondaparinux, Arixtra@, GSK)的上市. 磺达肝素与近年来发展的低分子量肝素(LMWH)相比具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(15～10 h), 同时能显著降低出血风险等副作用, 且临床使用方便. 2006 年, 全球肝素类药物的销售额达到40 亿美元, 其中LMWH 占38 亿美元. 磺达肝素自从2002 年在欧美上市以来销售额逐步上升, GSK 的年报显示, 其2010 年销售额达到4.8 亿美元. 然而, 作为迄今合成步数最多(大于50 步)的上市药物, 磺达肝素也成为最贵的肝素类药物, 这极大的限制了其更为广泛的应用

与LMWH，UFH比较[19]

优点

➢只有抗Xa活性，而没有抗IIa活性，可避免出血副反应

➢选择性高选择性作用于Xa因子，而不与体内其它因子相结合，减少了血小板减少症的发生

➢单一化学实体成份,无病菌污染危险

➢靶位高度选择性

➢一天一次快速起效

➢不经肝脏代谢

➢不结合蛋白 (除凝血酶)

➢没有 HIT 发生的报道

➢老年病人无需调整剂量

缺点

化学合成很复杂,是迄今合成步数最多(大于50 步，收率约0.1%)的上市药物, 磺达

肝素也成为最贵的肝素类药物,价格是伊诺肝素的2-3倍 ,这一局限性极大的限制

了其更为广泛的应用

四．存在的问题与展望

1质量控制是难题

过去70多年来,肝素主要从猪小肠黏膜中提取。采用这种生物提取法获得的肝素,分子大小不一、结构各异,因质量较难监控曾出现致人病、死的污染问题。尤其是在2008年,肝素污染事件曾震动全球,有报道称共有254名美国人因使用问题肝素致死。出口肝素原料药物的中国企业一度成为中美药物管理部门的调查对象。

低分子肝素质量标准的一般要求：