最新化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉讲学课件
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
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211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
2.1 CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2 引言 2.3 质量概述 2.4 非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾 2.6 非临床研究的文字及表格总结
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
《化学药品技术标准》规定
---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的； b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
国内原料药药学资料的要求
· 资料7：药学综述资料
· · · · · · · 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标
2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际 协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申 请文件提供了一个通用技术文件格式
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分一、技术要求：1.药物制剂处方的合理性：申报资料中应明确药物制剂的处方，并说明组分及其含量的合理性、配伍性、稳定性等。
2.工艺流程的合理性：申报资料中需详细描述工艺流程，并说明每一步的条件（温度、压力、pH值等）、反应机理、产物纯度等。
3.原材料的选择与质量要求：申报资料中需说明所使用的原材料的选择及其质量要求，包括药物活性成分、辅料、溶剂等，以及其供应商、采购标准等信息。
4.产品质量控制的技术要求：申报资料中需阐明产品的质量控制方法，包括物理性质、理化性质、药代动力学、稳定性等指标的测试方法及标准。
5.安全性评价与相关监测：申报资料中应详细描述药物制剂的毒理学研究，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性、致畸性等评价结果，并给出相关监测结果及安全性评价。
6.环境影响评价：申报资料中应对药物制剂的环境影响进行评价，包括制剂废水、废气的处理方法及标准，对环境的影响评价结果等。
7.合理性与可行性的论证：申报资料中应对药物制剂的合理性及可行性进行详细论证，包括市场需求及竞争情况、技术优势、经济效益等方面的论述。
二、案例分析：申请人申报了一种新型口服抗病毒药物制剂的研究项目，以下是其中的技术要求和案例分析：1.药物制剂处方的合理性：新制剂处方中加入了一种新型抗病毒活性成分，并对配方中各组分进行了合理、科学的配比，以提高疗效和降低副作用。
2.工艺流程的合理性：申报资料详细描述了药物制剂的工艺流程，包括固体制剂的粉碎、混合、制粒以及液体制剂的溶解、调整pH值、灭菌等步骤。
通过合理的工艺控制，保证了产品的质量和稳定性。
3.原材料的选择与质量要求：申报资料中说明了所使用的原材料的选择原则，包括药物活性成分的纯度要求、辅料的稳定性等。
在申报中还提供了原材料供应商、供应质量标准的相关证明文件。
4.产品质量控制的技术要求：申报资料中给出了产品的质量控制方法，包括物理性质、理化性质、含量测定等指标的测试方法及标准。
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析ppt课件
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
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具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
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(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
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高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变,包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。
变更贯穿于药品整个生命周期之中。
“Change is the only constant”--“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
Change may generate “risk”--变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:z变更原料药生产工艺z变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料z变更药品制剂的生产工艺z变更药品规格和包装规格z变更药品注册标准z变更药品有效期和/或贮藏条件z变更药品的包装材料和容器z改变进口药品制剂的产地z变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地z变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题地位z原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分,处于药物研发的基础,药品质量形成的重要环节。
作用z设计并打通工艺路线,制备目标化合物z优化工艺路线,提高产品质量,降低生产成本z实现从实验室研究向工业化生产转化,并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品z为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺•可行性-采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。
制剂处方及工艺(2011-05-大连)ppt
OH
OH
H OH
H
ON
N
N
OH
H
N
N
N
O
O
O O NH
L-685434
IC50=0.3 nM 细胞IC50=400 nM 水不溶解 无口服生物利用度
Indinavir IC50=0.41 nM 细胞IC50=100 nM 可离解性基团，增溶 人口服生物利用度F=60%
实例3. 增加助溶基团
O
O
HO
极低的临床前成功率（5个/5000-10000个） 极低的药品上市率（1个/5000-10000个） 从研发到上市约需 11-15年的时间 每个药品的平均研发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每10个上市的药物，只有3个能够赢利 大量专利药到期的压力
仿制药和创新药药学研究特点比较
Epothilone B易在血浆中水解。现内酯变成内酰胺，半 衰期延长
N H3C
S
O
O O HO
O
N H3C
S
O
O HO
O
Epothilone B
Ixabepilone
IC50=5 nM t1/2=1
IC50=4 nM t1/2=69 h
实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性
仿制药
化合物、剂型明确
研究周期短
风险在于质量
药学是“关键性研
究”
”
创新药 目标的不确定性 研究周期长 风险在于安全、有效 药学是“支持性研究
创新药与仿制药药学评价的 主要关注点
仿制→创新 评价目的 上市质量控制→阶段性质量控制
评价策略 终点评价→过程评价 评价思路 较单一的药学评价→多专业综合评价 评价阶段 主要在临床前完成→分阶段完成
制剂处方及工艺
而现有关物质检查方法无法证明本品的 稳定性。建议不批准。
药物生物学性质
◎吸收的速度和程度 ◎药物的治疗窗 ◎消除速度 ◎GI中不稳定性 ◎体内分布情况等 ◎毒性或刺激性等
吸收部位
对于有特定部位吸收的药品，在剂 型的选择中如果改变了药物的吸收部 位，则需要特别关注。如对于主要吸 收部位在十二指肠的药物，如果开发 为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不 了应有的疗效。
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
一相消除半衰期 约5分钟
约5小时
二相消除半衰期 20－48h
47－58h
代谢比例
代谢比例为40－ 代谢比例很低 60％
（2）临床治疗的需要
结合临床治疗需求选择剂型。
v 全身起效/局部起效 v 急症、重症 v 速效、长效？（口崩，缓释/控释） v 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口
服） v 长期用药、短期用药、一次性用药？ v 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 v 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适
临床上对以上适应症（心血管急症治 疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测。
因此，采用静脉滴注给药的依据不足。
实例2. 苯海拉明+布洛芬 缓释胶囊
❖ 制备工艺---布洛芬制成缓释小丸，盐酸苯 海拉明制成普通小丸。
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(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
药物的理化性质
溶解度和pKa 粒径 多晶性 吸湿性 分配系数
相容性
pH-稳定性关系
最适稳定性及最终药品溶解性的要求
影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度
可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变
吸潮可影响药品的物理结构及稳定性
药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解 和溶出性质差
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
❖ API：特性和缺陷 ❖ 辅料：性质和局限性 ❖ 制造工艺：优点和缺点 理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配
系数、酸碱度、成盐、稳定性
药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯 度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性
药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理 学
临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用
处方研究的目的
方便(Convenien 降低副作用 控制释放速度
药物剂型设计考虑的因素
❖ 药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相
过程分类
药剂相
（Pharmaceutical phase）
药物动力相
(pharmacokinetic phase)
❖ 如: 复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨
酸组成的复方制剂
甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水
制成分散片不合理。建议不批准。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的
作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和
化学药物制剂处方及工艺研 究申报资料技术要求及案例
分析李眉
一. 概 述
药物制剂设计是新药研究和开发 的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
➢ 剂型设计的目标特征
(Target Product Profile,TPP)
➢ 安全性（safety） ➢ 有效性（effectiveness） ➢ 可控性（controllability） ➢ 稳定性（stability） ➢ 顺应性（compliance） ➢ 降低成本，简化制备工艺
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性 影响
介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和 肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解
❖ 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性）
❖ 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
稳定性。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。
临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定 ◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
给药和药物释放 吸收、分布、消除 发生过程
药效相
（pharmacodinemic phase)
药物-受体在靶组织 的相互作用
优化处方和给药 改变药物的ADME
研究目的 途径
优化生物利用度
优化所需的生物效应 （疗效和副作用）
药物在体内的行为-药物动力相
制剂“三组分(three components)”：
溶解度
❖ 对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
❖ 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。