最新化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉讲学课件
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稳定性。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。
临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定 ◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
Fra Baidu bibliotek
❖ 如: 复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨
酸组成的复方制剂
甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水
制成分散片不合理。建议不批准。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的
作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和
处方研究的目的
方便(Convenience) 剂量准确 改善生物利用度 改进顺应性（口感、气味等） 降低副作用 控制释放速度
药物剂型设计考虑的因素
❖ 药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相
过程分类
药剂相
（Pharmaceutical phase）
药物动力相
(pharmacokinetic phase)
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
溶解度
❖ 对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
❖ 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性 影响
介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和 肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解
❖ 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性）
❖ 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
给药和药物释放 吸收、分布、消除 发生过程
药效相
（pharmacodinemic phase)
药物-受体在靶组织 的相互作用
优化处方和给药 改变药物的ADME
研究目的 途径
优化生物利用度
优化所需的生物效应 （疗效和副作用）
药物在体内的行为-药物动力相
制剂“三组分(three components)”：
(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
药物的理化性质
溶解度和pKa 粒径 多晶性 吸湿性 分配系数
相容性
pH-稳定性关系
最适稳定性及最终药品溶解性的要求
影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度
可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变
吸潮可影响药品的物理结构及稳定性
药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解 和溶出性质差
❖ API：特性和缺陷 ❖ 辅料：性质和局限性 ❖ 制造工艺：优点和缺点 理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配
系数、酸碱度、成盐、稳定性
药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯 度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性
药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理 学
临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用
化学药物制剂处方及工艺研 究申报资料技术要求及案例
分析李眉
一. 概 述
药物制剂设计是新药研究和开发 的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
➢ 剂型设计的目标特征
(Target Product Profile,TPP)
➢ 安全性（safety） ➢ 有效性（effectiveness） ➢ 可控性（controllability） ➢ 稳定性（stability） ➢ 顺应性（compliance） ➢ 降低成本，简化制备工艺
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加 表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山 梨酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成 微团溶解于水中，形成乳浊液 。
临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶 后得到澄明的液体…
稳定性
◎对胃肠中酸碱环境不稳定 ◎首过性代谢问题 ◎化学稳定性 ◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂 ◎生物稳定性 ◎配伍问题(复方、辅料)
Fra Baidu bibliotek
❖ 如: 复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨
酸组成的复方制剂
甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草 酸单铵盐也可溶于热水
制成分散片不合理。建议不批准。
实例2：为将难溶性药物制成粉 针剂而增加临床使用方法复杂性的
作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加 入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后 药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量 的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临 床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患， 不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和
处方研究的目的
方便(Convenience) 剂量准确 改善生物利用度 改进顺应性（口感、气味等） 降低副作用 控制释放速度
药物剂型设计考虑的因素
❖ 药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相
过程分类
药剂相
（Pharmaceutical phase）
药物动力相
(pharmacokinetic phase)
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、 安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已 不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂 和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平 低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明 显提高的。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
溶解度
❖ 对于易溶于水的药物，可以制成各 种固体或液体剂型，适合于各种给药 途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂 或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊
❖ 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更 不适合制成注射给药剂型，但给与一定条 件时，也可制成溶液剂（包括注射剂）， 但必须注意药物的重新析出，防止由此带 来的不良反应。
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性 影响
介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和 肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解
❖ 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态 下的稳定性和配伍稳定性）
❖ 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚 至可能限定剂型的选择。
给药和药物释放 吸收、分布、消除 发生过程
药效相
（pharmacodinemic phase)
药物-受体在靶组织 的相互作用
优化处方和给药 改变药物的ADME
研究目的 途径
优化生物利用度
优化所需的生物效应 （疗效和副作用）
药物在体内的行为-药物动力相
制剂“三组分(three components)”：
(1) 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质
药物的理化性质
溶解度和pKa 粒径 多晶性 吸湿性 分配系数
相容性
pH-稳定性关系
最适稳定性及最终药品溶解性的要求
影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度
可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变
吸潮可影响药品的物理结构及稳定性
药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解 和溶出性质差
❖ API：特性和缺陷 ❖ 辅料：性质和局限性 ❖ 制造工艺：优点和缺点 理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配
系数、酸碱度、成盐、稳定性
药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯 度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性
药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理 学
临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用
化学药物制剂处方及工艺研 究申报资料技术要求及案例
分析李眉
一. 概 述
药物制剂设计是新药研究和开发 的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
➢ 剂型设计的目标特征
(Target Product Profile,TPP)
➢ 安全性（safety） ➢ 有效性（effectiveness） ➢ 可控性（controllability） ➢ 稳定性（stability） ➢ 顺应性（compliance） ➢ 降低成本，简化制备工艺
目前认为不合理的改剂型： ----不稳定的药物制成水针、输液 ----不稳定的药物制成口服溶液剂
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的 体内吸收状况改变 ；