第十四章 药物生物信息学
药物生物信息学的多媒体教学
实验获得 的原始数据 ，只经过简单 的归类整理 和注释 ；二级 如 Ｃ ｉ ；④ 用 Ｊｖ 、Ｊｖ ｃｉ ｈｍｅ ａ ａ ａ ａＳ ｒ ｐ等编写语 句来 动态控 制 ， ａ ａａ ｐｅ。对于第一 种方法 ，ｇｆ 式的在 多 ｉ格 数据库 由一级数据库衍生而来 ， 内容各有特色 ， 释较 全面。 注 或直 接使用 Ｊｖ ｐ ｌｔ 目前 ， 各种一级数据库 和由此派生整理 的数据库数 目超过 ５ ０ 个 画面 中切换 可以形成 动画 ， ０ 但是不能对 画面进行 实时 的修 个 ，同时也开发 了一 系列数据 比对 、搜索 、预测 等方面 的新
【 关键词】 药物生物信息学 多媒体教学 数据库 三维结构
近年来 ，随着人类基 因组计划 （ ＧＰ Ｈ ）的完成 ，破译人
Ｅ ＬＧｅｅ ａ ｋ 据库 是最常用的核酸及基因组数据库 ， ＭＢ ／ ｎ Ｂ ｎ 数 它
类及多种模式生物的遗传密码 已成为生物学领域 的重要学科 ，
同时产生了巨量的基 因组信息 。美 国人类 基因组计划 中，对 基因组信 息学有这样 的定义 ：它是一个 学科领域 。包含基 因 组信息 的获取 、处理 、储存 、分析和解释 的所 有方面 。用数 学 、物理 学的语 言来说人类基 因组计划最 终面对的是一个 由 ４个元素 串接组成 的长度为 ３ １ 维数 据链 。 ＋ ０一 在整个链上不
Ｒ ｃｒｅ 和 Ｒ Ｓｒｅ ，可 以在相关 网站下 载 ，然后 安装 。这 ｅｏｄ ｒ ＿ ｃｅｎ
药 物生物 信 息学 多媒体 教 学 的要 求
在药物生物信息学 的教学 当中最基本 的内容是①生 物信 息的收集 、 存贮和管理 ； 基因组序列信息的提取和分析 ； ② ③ 功能基因组相关信息分 析 ； 生物大分子结构模拟 和药 物设 ④ 计 ；⑤生 物信息分 析 的技术 与方法研 究 。正 如前面所 说的 ， 药物生物 信息学是 一 门发展 得非常迅速 得新兴 的交叉学科 ， 生物数据如爆炸式增长 ，大规模数 据中心随着信息 网络 的发
生物信息学在药物设计中的应用
生物信息学在药物设计中的应用生物信息学是一个结合生物学、计算机科学和统计学的交叉学科，它的发展为药物设计提供了全新的思路和工具。
通过分析、比较和解释生物信息数据，生物信息学可以帮助科学家更好地理解疾病的发生机制，并提供药物研发过程中的便利。
本文将就生物信息学在药物设计中的应用进行探讨。
一、基因组学和蛋白质组学基因组学是研究生物体基因组的学科，而蛋白质组学则是研究生物体蛋白质组的学科。
通过对基因组和蛋白质组的分析，我们可以发现与疾病相关的基因和蛋白质，从而为药物设计提供指导。
例如，通过基因组学分析，科学家们发现某些基因突变与某种癌症的易感性密切相关。
而蛋白质组学则可以帮助科学家了解蛋白质的结构和功能，从而设计出更具靶向性的药物。
二、药物靶点预测生物信息学可以通过计算和模拟技术对药物与靶点之间的相互作用进行预测。
通过对已知药物和靶点结构的比对和分析，可以找到具有相似结构和功能的新靶点，并为药物研发提供新的方向。
此外，生物信息学还可以预测药物与靶点的亲和力和选择性，帮助科学家优化药物结构，使其更具效果和减少不良反应。
三、药物转运和代谢研究药物在体内的转运和代谢过程对药效和药物副作用起着重要作用。
生物信息学可以帮助科学家对药物转运和代谢相关的蛋白质进行识别和分类，揭示其作用机制。
这对于预测药物的药动学性质、药效持久性等方面具有重要意义，有助于设计出更好的药物剂型和药物组合方案。
四、药物副作用预测药物研发过程中，药物的副作用是一个重要的考虑因素。
生物信息学可以通过整合大量的生物信息数据，预测药物的副作用。
通过分析药物与已知蛋白质的相互作用模式，可以预测药物对其他未知蛋白质的影响，并发现可能的副作用靶点。
这对于筛选出较为安全的候选物质，提高药物的研发效率具有重要意义。
总结起来，生物信息学在药物设计中的应用涵盖了基因组学、蛋白质组学、药物靶点预测、药物转运和代谢研究以及药物副作用预测等方面。
生物信息学的快速发展为药物设计提供了高效、准确和创新的手段，加速了药物研发的过程，为发现新药物和治疗疾病提供了有力的支持。
药物生物信息学 计算药物重定位
College of BioinformaticsScience and TechnologyPharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu药物适应症的未知空间2Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu主要内容⏹概念⏹主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱⏹小结⏹思考题Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu药物重定位⏹药物重定位(drug repositioning)被广泛认为是一种解决新药开发高投入低产出困境的有效方法之一.⏹它基于已有药物开发新的治疗功能,充分利用“旧”药已经有较为完备的药代动力学和毒理学信息,快速对新功能进行Ⅱ期临床实验测试,从而缩短开发周期、降低风险。
Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu配体相似性Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu副反应相似性PharmacogenomicsHarbin Medical University Jiankai Xu药物表达谱Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai XuCPI谱PharmacogenomicsHarbin Medical University Jiankai Xu通路谱⏹基本假设蛋白往往通过与其他体内组分形成蛋白复合物或 pathway 而行使其功能。
疾病往往涉及人体系统内多个生物过程的异常。
药靶与疾病相关蛋白处于同一pathway 上,通过影响与疾病相关的pathway 来达到调节该疾病状态的目的。
药物的靶点(主要治疗靶以外的靶点)信息的积累以及疾病相关蛋白数据的丰富, 使得从 pathway 层面上直接研究药物与疾病的关系成为可能。
生物信息学在药物开发中的应用
生物信息学在药物开发中的应用生物信息学是一门致力于研究生命科学中大规模数据分析和信息管理的学科。
随着科技的进步和人们对疾病治疗需求的增加，生物信息学在药物开发中扮演着越来越重要的角色。
本文将探讨生物信息学在药物开发中的应用，从药物靶点预测、药效评估、药物组合优化等方面进行阐述。
一、药物靶点预测生物信息学技术可以通过分析基因组、蛋白质组和代谢组的数据，预测潜在的药物靶点。
这种方法可以帮助科学家快速发现与疾病相关的靶标，并进行后续药物设计与开发。
例如，通过分析疾病相关蛋白质的结构，利用数据库中的结构信息、序列信息和亲和力信息，生物信息学可以预测出潜在的药物靶点。
这为药物开发提供了方向和依据，加速了新药物的研发进程。
二、药效评估除了药物靶点预测外，生物信息学在药效评估中也发挥着重要作用。
药物的有效性和安全性是药物开发过程中最关键的问题之一。
通过生物信息学技术，可以对候选药物进行计算机模拟，预测其生物活性和毒副作用。
生物信息学技术可以通过建立药物和蛋白质之间的相互作用模型，预测他们的结合能力和互动方式。
这有助于筛选出对靶点具有高选择性和亲和性的化合物，并且避免了无效药物的研发，减少了药物研发的成本和时间。
三、药物组合优化在多种疾病治疗中，单一药物的效果往往不够显著，需要进行药物组合治疗。
生物信息学技术可以通过分析多种药物的相互作用，预测药物组合的疗效和安全性。
通过建立药物和蛋白质、基因等之间的网络模型，生物信息学可以预测不同药物组合对疾病靶点的影响。
这有助于优化药物组合的选择，提高疗效，并减少不必要的副作用。
总结：生物信息学在药物开发中发挥着重要的作用，从药物靶点预测到药效评估再到药物组合优化，都提供了强有力的支持和帮助。
通过应用生物信息学技术，可以提高药物研发的效率和成功率，加速药物的上市进程，为疾病治疗带来新的希望。
值得注意的是，生物信息学在药物研发中只是一个重要的辅助工具，还需要结合实验验证和临床试验等多种手段来全面评价药物的疗效和安全性。
生物信息学在药物研究中的应用
生物信息学在药物研究中的应用随着科技的不断进步和发展，生物信息学逐渐发展成为生物学领域中一门重要的学科。
在生物信息学中，生物学与信息学的紧密结合，能够最大限度地发挥出各自的优势，充分利用信息化手段和相关分析工具，同时提升生物实验的效率和稳定性。
在药物研究领域，生物信息学也有着广泛的应用。
本文将针对生物信息学在药物研究中的应用进行阐述。
1. 基因测序技术在药物研究中的应用基因测序技术常用于药物研究过程中的基因筛选和药物设计。
在基因筛选方面，基因测序技术利用单核苷酸多态性（SNP）检测基因上特殊序列的变异，评估基因对药物反应和药物代谢的影响，确定药物治疗的个体化方法。
在药物设计方面，基因测序技术能够更准确的分析具有药理作用的潜在靶标和药物代谢途径，为药物设计提供重要参考。
2. 蛋白质组学在药物研究中的应用蛋白质组学是一种将蛋白质分析与物理化学、统计学和生物学方法相结合的信息学手段，主要用于研究细胞、组织和生物体内所有蛋白质的总体特性与功能。
在药物研究中，蛋白质组学可以用于研究药物和蛋白质相互作用，评估药物中靶标蛋白和非靶标蛋白的作用，分析药物对这些蛋白质的亲和力和效用，帮助挖掘出新的药物靶标和设计新型的药物。
3. 分子建模技术在药物研究中的应用分子建模技术是一种利用计算机对分子结构进行建模和仿真的方法，能够预测分子之间的相互作用、反应发生的机理，以及预测药物分子的亲和力和效用。
在药物研究中应用广泛，通过分子模拟手段可以设计出具有生物活性的药物分子，缩短药物的研发时间和成本，为药物研究提供新的思路和方法。
4. 基因芯片技术在药物研究中的应用基因芯片技术是利用固相合成技术将大量的核酸序列固定在芯片上，用于检测基因表达和基因突变等变化，是现代基因组学研究的重要手段之一。
在药物研究中，基因芯片技术可以用于评估药物治疗后患者基因表达和变化，探寻药物作用的分子机制和病理机制，从而为药物治疗提供更加精准和个性化的指导。
药物生物信息学进展ppt课件
❖ 现存药物研发方式 ❖ 现存药物研发方式的局限性 ❖ 药物基因组的内容 ❖ 如今国内外的研讨现状
❖ 一、现存药物研发方式 ❖ 新药研发过程包括临床前研讨和临床研
讨两大部分。
❖ 临床前研讨： ❖ ---根底研讨 ❖ ---可行性分析 ❖ ---工程研讨
根底研讨---新药发现的过程：以下途 径；靶点〔化学实体〕。
❖ 产生这种景象的缘由是由于我们运用的药物 从某种意义上说是一种统计学意义上的可以 治疗疾病的药物，这是由于药物的开发和认 证是从统计数据来证明某种药物对某种疾病 具有一定的疗效。而医生也是从临床阅历来 判别个体的用药及剂量。
❖ 因此，当一个医生对一个患者或一组患者运 用某种药物时，在剂量选择上总是介于“不 太高〞和“不太低〞之间。这样就会产生疗 效缺乏或毒性。如以下图显示：
----Ⅱ期临床实验
经过Ⅰ期临床研讨,在安康人身上得到了为到达 合理的血药浓度所需求的药品的剂量的信息, 即药代动力学数据.但是,通常在安康的人体上 是不能够证明药品的治疗作用的.
❖ 在临床研讨的第二阶段即Ⅱ期临床实验,将给药于 少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学 和排泄情况.这是由于药物在患病形状的人体内的 作用方式经常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、 和肾的药物尤其如此。
❖ 参差不齐的药物临床效果把药学家引向深层次问题 焦点----人体遗传要素。随着分子生物学、分子遗传 学与分子药理学等学科的开展，人们逐渐认识到不 同个体对同一药物反响的不同大多数源于个体基因 的差别，主要是由于药物代谢酶、药物转运蛋白、 药物作用靶点〔如受体〕等药物相关基因的多态性 和表达程度的不同呵斥。由此产生了药物基因组信 息学这门新兴学科。
然而，很少有一种药物对一切的患者都是有 效和平安的。
附录-药物生物信息学
bin/sis/htmlgen?TOXLINE)等资源也可供检索。
基于药物代谢干扰的数据库已尝试用于临床治 疗方案的优化。
七、药物基因组资源
药 物遗传效应数据库 (PharmacoGenetic Effect
Database, PharmGE，.sg/phg/)
数据主要来自文献报道，目前包含618个典型 的毒性相关蛋白，529个相应的药物，418个对应毒 性术语。可以用关键词、化学结构、蛋白质和毒性
术语等进行检索。
六、药物毒理学资源
六、药物毒理学资源
有害物质目录(/niosh/rtecs-
html)、危险物质数据库()、毒
在前述的综合性药物数据库中都有关于 药物靶点的交叉检索数据: TTD综合数据库。 .sg/group/cjttd/ttd.asp
http://www.drugbank.ca/
二、治疗靶点信息资源
NRDB(nonredundant database)由NCBI 建立，数据来自Genpept (GenBank CDS自 动翻译的数据库)、PDB序列数据库、 SWISS-PROT数据库等，是较完全且包含最 新信息的蛋白质数据库，也是检索药物靶点 的主要信息来源。
来自文献的药物作用信号通路及靶点交叉信息
(.sg/group/trmp/trmp.asp) 。 包含97个独立信号通路及11个多信号通路，对 应72种疾病和1220种药物，可用信号通路或疾病等
多种方式检索，能获得对应的靶点蛋白序列与基因
等各种相关信息，及与其他数据库的链接 。
ing/acd/)是商业药物筛选化合物库，可用结构检索。 NCBI提供化合物资源PubChem，含对应的三个子 数据库，提供化合物的结构和生物活性等信息。 剑桥结构数据库(Cambridge Structural Database,
药物生物信息学进展PPT课件
利用计算机辅助药物设计和虚拟筛选 等技术，对小分子药物进行设计和筛 选，寻找潜在的治疗靶点和候选药物。
04
药物生物信息学面临的挑 战与未来发展方向
数据整合与分析的挑战
01
02
03
数据质量
不同来源的数据可能存在 差异，如基因组、蛋白质 组、代谢组等，需要统一 标准进行整合。
数据处理速度
模型应用
如何将多尺度模型应用于实际药物研发过程中，提高药物设计和筛 选的效率和准确性，是一个亟待解决的问题。
新药发现的挑战与未来发展方向
靶点发现
随着基因组学、蛋白质组学等研究的深入，如何发现新的药物靶 点成为关键。
药物筛选
如何利用生物信息学方法快速、准确地筛选出具有潜在活性的药 物分子是重点方向。
研究蛋白质修饰对药物作用的影 响，为新药研发提供新的思路和 方法。
药物代谢组学研究进展
代谢产物的检测与分析
通过代谢组学技术检测和分析药物作用下的代谢产 物变化，揭示药物的代谢过程和调控机制。
代谢途径与药物作用关系研究
分析代谢途径对药物作用的影响，为药物的优化设 计和个体化用药提供依据。
代谢组学在药物发现中的应用
3
基因组学在药物发现中的应用
利用基因组学技术发现新的药物靶点，加速新药 研发进程。
药物蛋白质组学研究进展
01
蛋白质表达谱分析
通过蛋白质组学技术分析药物作 用下的蛋白质表达谱变化，揭示 药物的调控机制。
02
蛋白质相互作用研 究
分析药物作用下的蛋白质相互作 用网络变化，深入了解药物的调 控机制。
03
蛋白质修饰与药物 作用关系研究
利用代谢组学技术发现新的药物靶点，加速新药研 发进程。
生物信息学与药物设计
生物信息学与药物设计生物信息学是综合运用生物学、数学、物理学、信息科学以及计算机科学等学科的理论方法而形成的交叉学科，从广义上讲是指利用信息技术管理和分析生物学数据。
从基因组数据分析方面讲，生物信息学主要指核酸和蛋白质序列数据的计算机处理和分析，包含着基因组信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释的所有方面。
生物信息学以基因组DNA序列信息分析为基础，破译隐藏在DNA序列中的遗传语言，特别是非编码序列所含的大量信息，寻找这些区域的编码特征、信息调节与表达规律[2-5]；同时在发现了新基因的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测。
生物信息学的出现和发展提供了一种药物设计的新思路，为药物研发提供了新的手段，导致了药物研发模式的改变。
1 药物设计与发展1.1 传统的药物研发传统的药物的研究和开发，是基于动物的细胞、组织或器官筛选合理的药理模型从天然的矿物质、动物和植物中人工寻找，或者经过化学合成候选药物的先导物，在确定了先导化物后对先导化合物分子进行优化，然后通过候选药物临床评价，最后投入市场[4，6-7]。
这种方法虽然有效，但是时间长，费用高，在生物信息学没有诞生之前，据统计，一个新药从发现到临床应用，大约需要10年时间，所需花费5亿～10亿美元。
一个新处方药的研究和开发花费在2021年已达到8.02亿美元。
传统新药的研发缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10 000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。
1.2 计算机辅助药物设计从20世纪70年代，美国麻省理工学院霍恩贝尔教授提出了分子设计后，药物分子设计已成为目前新药发现的主要方向，而计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。
计算机辅助药物设计的原理是：首先通过X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物，计算机辅助药物设计是生物信息学在药物设计中应用的一个体现。
生物信息学在药物设计中的应用
生物信息学在药物设计中的应用生物信息学是一门研究生物学信息的科学，它通过运用数学、计算机科学和统计学等方法，从大规模的生物学数据中获取有关生物学的信息和知识。
随着生物学研究的深入，生物信息学在药物设计中发挥着重要的作用。
本文将探讨生物信息学在药物设计中的应用。
一、基因组学与药物设计基因组学研究了生物个体的基因组，包括所有基因和非编码DNA 序列。
生物信息学技术可以帮助我们分析和解读基因组数据，从而了解基因与疾病之间的关系。
通过基因表达谱和蛋白质互作网络，可以挖掘出与疾病相关的靶标基因，为药物设计提供重要依据。
二、药物代谢组学药物代谢组学研究了药物在生物体内的代谢变化，以及这些变化对药物疗效和毒性的影响。
生物信息学技术可以帮助我们分析药物代谢途径和相关的代谢产物，通过比较不同基因型之间的差异，可以预测个体对药物的反应。
这有助于优化个体化治疗方案，提高药物治疗效果。
三、药物靶标预测药物靶标是指药物与生物体内的特定蛋白质或其他分子相互作用，产生治疗效果的机制。
通过生物信息学技术，可以对潜在的药物靶标进行预测和筛选。
这种方法可以大大加快药物研发的速度，减少大量的实验步骤和资源消耗。
四、分子对接和虚拟药物筛选分子对接技术是指预测和模拟药物与靶标之间的相互作用。
生物信息学工具可以快速模拟药物与靶标的结合情况，优选出具有高亲和力的分子结构。
虚拟药物筛选则是通过计算机模拟大量的化合物，预测它们与靶标的相互作用。
这样可以快速筛选出候选药物，大大加快药物研发的速度。
五、药物副作用预测药物副作用是治疗过程中出现的与治疗目标无关的不良反应。
利用生物信息学技术，可以预测和评估药物的潜在副作用。
通过分析药物与靶标以及其他蛋白质之间的相互作用网络，可以发现潜在的不良相互作用，从而在设计阶段就避免或降低副作用的发生。
六、药物再利用药物再利用指的是将已有的药物在新的治疗领域中发挥作用。
利用生物信息学技术，可以从已有的药物数据库中筛选出在新领域中有潜在应用的药物。
药物生物信息学-全文
附录APPENDIX药物生物信息学Pharmaceutical Bioinformatics第一节治疗药物概述Section 1 Introduction to therapeutic drugs一、疾病和代谢途径的关系人体内DNA、蛋白质、激素、离子等都在进行新陈代谢，但不同物质的稳态浓度(steady-state level)和代谢速度(metabolism rate)差异很大。
如肾上腺素作用于肝细胞后很快生成环腺苷酸(cyclic adenosine mononucleotide，cAMP)，但cAMP又很快被环核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase，PDE)水解失去活性，故胞内cAMP稳态浓度很低。
相反，脂肪组织内的脂肪含量高，其脂肪分解和合成代谢的速度变化也小得多。
cAMP对细胞生理活动有很强且快速的调节作用，需对其稳态水平进行精确控制；脂肪作为储备能源物质含量高且其含量不需精确控制。
因此，人体生理活动需有效控制各种物质的新陈代谢，其中不同作用的物质其代谢速度和控制精度也不同。
体内物质代谢都有对应的代谢途径(metabolic pathway)，且常由物质转运载体、(系列)酶、所需原料等组成，每条代谢途径都有关键成分控制其进行速度。
体内任何物质的完整代谢途径不可逆，但人体物质代谢可由多组织协同完成，某个组织或细胞可只完成一部分代谢过程。
例如，很多细胞都可快速水解cAMP而精确控制胞内cAMP的稳态浓度，但cAMP彻底分解则需血液、肝脏和肾脏等参与。
尽管任何物质的合成和分解代谢都对维持其稳态水平有贡献且大部分酶催化反应可逆，但体内任何物质合成和分解的代谢途径有区分，否则其稳态水平将由反应的热力学而不是代谢速度控制。
另外，不同器官、组织、细胞功能不同，对不同物质的需求和维持其稳态的贡献也不同；随生长发育或生理节律变化，人体整体或局部对物质的需求也有变化，体内物质的局部稳态水平也应呈现对应的变化。
药物生物信息学导论
College of BioinformaticsHarbin MedicalScience and Technolo g y©Jiankai Xu2©Jiankai Xu3©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu Something HappensWhat is the mechanism of action?Why are we seeing toxicity?What biomarkers can we use?©Jiankai Xun Specific MechanismsAchieving System Level UnderstandingPhenotypes are the result of complex molecularinteractions in biological networks RESULTSCOMPOUNDAPPLIED©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuScientists are effective in reasoning about moderate numbers of interactingcomponentsBut in an experiment where tens of thousands of measurements result in hundreds or thousands of observed changes, the relevant networks areimpossibly complex©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu Global Biological Measurements Comprehension©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuThe Genstruct Platform©Jiankai XuCausal System Modeling(Capturing Knowledge)Way”to model biological systemscause and effect relationships between moleculescomprehensive than any other approachReasoning (Interrogating Data)Artificial Intelligence to interrogate hundreds of thousands of possibilitiesthe innate abilities of the biologist(Hypothesis Generation and Refinement)trained in the use of artificial intelligence and causal modeling to definemechanisms©Jiankai Xu What is Consequence? What is Cause?©Jiankai XuCausality and Biology kaof(X) Z {P@Y} catof(Z) N N →N cleaved N cleaved X tyrosinephosphorylates Z,activating its catalyticactivity Z’s catalytic activitycauses the cleavage ofprotein N These cause and effect relationships can bereadily defined emperically, and are reported inthe scientific literature along with the keyevidence supporting the findings. What is Consequence? What is Cause?©Jiankai Xu©Jiankai Xu n CausePredictive Effect©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuBiologists BiologistsBiologists AnalysisModelingand Relevance Data Analysis Causal Modeling Mechanism Discovery©Jiankai XuDoug empiricalReasoning©Jiankai Xu more Automatically generatedHypothesis Individual Hypotheses integratedinto Coherent Biological Mechanism©Jiankai Xuof the Networkincreasesconnections Metcalfe’s Law©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu The ExperimentGoal: To define the underlying mechanisms for drugefficacy for EGF inhibitorsExperiment Treat cancer cell lines with drug, and measure changes ingene expression, protein abundance, and proteinphosphorylation Build Causal System Models to define these mechanisms atthe molecular level Define the key on‐target and off‐target mechanismsn Causal Model of Cancer n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 1n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 2n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 3Blue = Drug 1Yellow = Drug 2Green = Drug 3Black = 2 of the aboveRed = All threeUnion of all 3 networks activated by EGF drugsIntersection of all 3 networks activated by EGF drugsBlue = Drug 1Yellow = Drug 2Green = Drug 3Black = 2 of the above Red = All threeKey “on-target ”effects activated by EGF drugsKey “off target ”effects of these drugs The Combined “Systems Profile ”for EGF InhibitionSystems Pharmacology of Drug 1Systems Pharmacology of Drug 2©Jiankai Xu Key Questions AnsweredWhat is the molecular mechanism that leads to drug efficacy?•ie., What is the ‘Perfect Drug’?How well does my drug fit the efficacy model?•How well does it correspond to the ‘perfect’profile?What are the key risk factors (off target effects) for the drug?•And how do they impact efficacy?What are the key biomarkers for efficacy and stratification?What do I screen against to find the ‘perfect drug’©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xuread the©Jiankai Xu©Jiankai XuModelingandtechnologyroyaltiesMarkers Parallel Drug Discovery And Development Model©Jiankai Xu Partnership SuccessesCancer Drug Mechanisms Mechanisms for efficacy,resistance and toxicityCholesterol drug efficacy mechanisms Clinical phase compoundDrug Toxicity mechanisms Support for FDA filingsDrug Efficacy Mechanisms Anti‐angiogenensis drugsDrug Rescue Mechanisms to achieve approval©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu。
生物信息学在药物合成及新药发现中的应用
生物信息学在药物合成及新药发现中的应用随着现代科技的飞速发展，人类的医药科技也在愈来愈普及和成熟。
而生物信息学的出现则为药物合成及新药发现带来了全新的视角和思路。
通过分析大量的生物信息数据，我们可以从中发现药物靶点、药物代谢途径以及药物副作用等信息，进而帮助药物的合成和新药的研发。
下面我们将探讨生物信息学在药物合成及新药发现中的应用。
一、药物设计中的分子模拟现代药物设计通常是结合分子模拟技术进行研究的，其中生物信息学提供了大量的生物数据，为研究人员提供了必不可少的基础信息。
分子模拟技术中的分子动力学方法或量子化学计算技术，都需要涉及大量的生物数据，如蛋白质、基因序列、胚胎发育研究等等。
这些数据可以帮助研究人员进一步分析药物的合成、代谢途径、活性以及毒副作用等基本信息，从而找到最优的药物结构，以此来提高药物的活性和降低药物的代谢及副作用等不良影响。
二、药物代谢组分析药物代谢组分析是一项通过分析机体内药物代谢过程中的代谢产物，来揭示生物体对药物处理的系统功能的技术。
生物信息学在药物代谢组分析中也发挥了重要作用。
给定药物代谢组学数据集，使用生物信息学技术，我们可以开发出可靠的人肝细胞和动物模型，预测代谢转化和药物效应，以辅助药物筛选。
通过分析这些数据，人们可以了解药物在机体内的代谢过程，从而增加药物疗效和降低不良反应的几率。
三、蛋白质与药物靶点药物靶点是指药物分子与生物大分子之间的相互作用，是药物分子发挥作用的必要条件。
然而几乎所有的药物分子都是在蛋白质内发挥作用的，因此蛋白质结构对于药物研发的重要性不言而喻。
可以通过生物信息学技术，研究人员可以利用蛋白质数据库，寻找相似药物靶点或提供额外信息。
利用大量的生物数据和计算机技术，可以研究蛋白质结构、活性、抑制贡献等。
分析药物与蛋白结合的位点、力学和动力学性质等生物物理性质，则可以更好地优化药物分子的作用机制。
四、药物副作用预测药物副作用可能会对病人的生命健康带来极大的风险和威胁，因此药物的副作用是药物研发和设计过程中不可忽视的重要问题。
生物信息学在药物发现中的应用加速新药研发
生物信息学在药物发现中的应用加速新药研发生物信息学是一门集合了计算机科学、数学、统计学和生物学等多学科知识的交叉学科。
它利用数学和计算机科学的方法，对生物学中的大量数据进行收集、存储、分析和模拟，从而揭示生物学现象和解决生物学问题。
随着科技的不断发展，生物信息学在药物发现中的应用变得越来越广泛，极大地加速了新药研发的进程。
一、基因组学与新药研发基因组学是生物信息学的核心领域之一，它研究的是生物体中遗传物质DNA的全套基因组信息。
通过基因组学的研究，我们可以更好地理解基因组的组成与功能，以及基因表达调控相关的机制等。
这些知识对于药物研发非常重要。
首先，基因组学可以帮助我们发现新的靶点。
通过分析人类基因组中与疾病相关的基因，我们可以找到潜在的治疗靶点。
借助生物信息学的方法，我们可以挖掘出大量的基因表达、基因调控等信息，在此基础上筛选出有潜力的靶点，为新药的研发提供了方向。
其次，基因组学可以指导药物的个体化定制。
不同个体在基因组层面上存在差异，这些差异会导致药物在不同个体中的药效和毒副作用的差别。
通过对个体基因组进行分析，我们可以发现个体特异性的药物反应和代谢差异，从而实现个体化药物治疗。
这不仅提高了药效，也减少了药物的不良反应。
二、蛋白质组学与新药研发蛋白质组学是生物信息学研究的另一个重要领域，它研究的是生物体内所有蛋白质的全套组成和结构功能。
通过蛋白质组学的研究，我们可以更好地理解蛋白质的结构和功能，以及蛋白质与疾病之间的关联，为新药的开发提供重要信息。
一方面，蛋白质组学可以帮助我们发现新的药物靶点。
通过分析疾病相关的蛋白质组，我们可以找到潜在的药物靶点，并设计出针对这些靶点的药物。
例如，通过研究病理蛋白质的结构和功能，我们可以设计出具有高选择性和高亲和力的靶向药物，极大地提高了药物的疗效和安全性。
另一方面，蛋白质组学还可以帮助我们研究药物的作用机制。
通过分析药物与蛋白质之间的相互作用，我们可以揭示药物的作用机制和靶点的功能。
生物信息学在药物开发中的应用
生物信息学在药物开发中的应用近年来，随着科技的不断发展，生物信息学的应用越来越广泛，其中在药物开发领域中的应用更是备受关注。
生物信息学是一门将计算机科学、信息学和生物学相结合的交叉学科，它能够对生物学系统进行研究和分析，为药物开发提供重要的理论支持。
本文将从基因组学、蛋白质组学和代谢组学三个方面，探讨生物信息学在药物开发中的应用。
基因组学基因组学指的是对生物体基因组进行研究和分析的学科。
利用基因组学技术，可以研究生物体中所有基因的序列、结构和功能，进而了解生物体内各个基因之间的相互作用。
在药物开发中，基因组学技术被广泛用于以下三个方面：1. 识别疾病相关基因基因组学技术可以帮助研究人员快速鉴别出与某种疾病相关的基因。
研究人员可以通过对巨量的基因组数据进行分析，并与大量的人类基因组数据库进行比对，来发现疾病相关基因。
因此，基因组学技术可以使研究人员在更短的时间内，得到更准确的基因信息，为疾病的早期检测和治疗提供依据。
2. 利用基因表达分析预测药效基因组学技术可以帮助研究人员了解药物与基因之间的相互作用。
研究人员可以通过大规模筛选，找到药物作用的基因，并通过基因表达谱分析技术，来预测药物的药效。
因此，基因组学技术可以在药物研发的早期，提供重要的数据支持，从而加快药物研发的进程。
3. 研究基因变异对药物反应的影响基因组学技术可以帮助研究人员了解基因变异对药物反应的影响。
在药物研发过程中，研究人员可以通过大规模的基因检测，来了解人群中基因变异的分布情况，并研究基因变异对药物反应的影响。
因此，基因组学技术可以在药物研发的早期，提供重要的数据支持，从而加快药物研发的进程。
蛋白质组学蛋白质组学是指研究生物体中蛋白质的种类、含量、结构、功能和互相作用的学科。
利用蛋白质组学技术，可以快速筛选出具有生物活性的蛋白质，为药物研发提供重要的信息支持。
蛋白质组学技术在药物研发中的应用主要包括以下三个方面：1. 基于蛋白质组学的药物筛选利用蛋白质组学技术，可以高通量筛选出具有生物活性的蛋白质，从而用于药物研发。
生物信息学与药物发现
生物信息学与药物发现生物信息学是近年来快速发展的一门新兴学科，它通过计算机技术和生物学的基础知识相结合，用大数据分析和模拟技术探索生命现象和生物系统的各种规律。
生物信息学的发展使得我们可以更加深入地理解生命的奥秘，不仅在基础科学领域取得了显著的成就，也在药物发现和医药研究方面取得了许多突破性进展。
药物发现是一项复杂的任务，需要从大量的化合物中筛选出具有药效的分子。
往常的做法是通过实验模拟寻找化合物与靶蛋白的结合情况，但这种方法费时费力、效率低下，因此近年来研究人员开始运用生物信息学技术辅助药物发现。
首先，生物信息学能够通过模拟和分析靶蛋白的结构和功能寻找潜在的靶点，这意味着研究人员可以更快速地确定需要攻击的蛋白分子。
其次，生物信息学还可以通过数据库中积累的历史数据及文献资料快速查找已知的药物和靶蛋白之间的关系，这为新药开发提供了更多的启示和借鉴。
在药物筛选的过程中，生物信息学最重要的贡献在于分子对接技术。
分子对接技术是指在计算机上模拟化合物、蛋白质等与分子间的互作用，进而筛选出具备药效的化合物。
相比传统实验方法，分子对接技术具有模拟快速、开销低等优势。
这种技术被广泛应用于新药的研发过程中，例如目前市面上的癌症药物阿帕替尼和格列卫，都是通过分子对接技术开发出来的。
但是，生物信息学在药物研发中仍存在着一些限制。
首先，只能依靠已知的信息来发掘新的靶点和药物，这限制了新药发现的可能性。
其次，分子对接技术虽然提高了药物研发效率，但由于蛋白质结构的复杂性，导致准确性仍有待提高。
此外，需要清晰地认识到分子对接技术仅仅是一种表观的相互作用，药物的真实作用机理并不总是能通过这种方法揭示出来。
到目前为止，生物信息学在药物发现中的应用仅仅是突破了表面，它之后的应用、科学算法还需要进一步地发展。
我相信，Covid-19的暴发和此前SARS、H1N1等疫情危机，将更加促进药物研究对生物信息学的应用，只有不断地发展和完善，我们才有机会在更广泛的范围内开发出更高效、更准确的药物，并让它们更快地应用到临床上，造福人类的健康。
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一、药物靶标概述
药物靶标（drug targets）
是生理状态下物质代谢或信号通路的关键组成部
分，也是直接参与细胞内外特定大分子、小分子
活性作用或病原微生物入侵的功能分子。
有效靶标特征
① 对影响疾病病理过程的物质代谢或信号通路有控制
作用；
② 尽可能在诱发疾病的病理过程中位于生成该物质的
最终环节，或处于与疾病密切相关的信号通路下游 关键环节；
1．小分子化合物的结构描述和模型化 连接表（connection table）是目前用计算机表示、 记录和检索化合物结构最常用的信息化手段，其可
包含分子结构的二维和三维信息。
连接表不考虑不同分子的唯一性问题，原子的序号 也不影响分子结构。
但连接表在应用中有多种文件格式，不同分子结构 模型可视化软件有自己的特殊格式，SMD、MOL和
Introduction
人体内核酸，蛋白质等大分子、小分子等内源性物 质的稳定浓度和代谢速度存在很大差异。 这些差异一定程度上决定了个体对疾病的易感性和 机体对外源性刺激和药物的反应效果。 阐明疾病易感性和药物反应与机体各分子种类和数 量关系具有重大意义。
药物生物信息学 就是在高通量大分子物质大量的定性和定量研究、
③ 尽可能不参与与疾病无关的组织或细胞生命活动所
必需的代谢过程或信号传递过程；
④ 尽可能避开多个代谢或信号通路的交叉点。
人体内源性产生及病原体入侵后产生的蛋白质是药 物靶标筛选的最重要的对象。 随着人类和大量微生物基因组测序的完成，人类蛋 白质识别、鉴定、结构分析技术的不断完善，以及 药物分子和药物靶标知识的积累，用生物信息技术 发掘药物靶标是新药发 现的基础。
生物信息学
生物信息学
第十四章
药物生物信息学
哈尔滨医科大学 徐良德
学习提纲
重点
药物靶标的识别和验证
药物靶标结构预测与软件使用
药物基因组生物标志物的发现与验证 药物基因组在新药开发的应用
难点 药物靶标结构预测与软件使用 熟悉 药物靶标相关数据库
第一节
Section 1
引言
MOL2等是通用性的结构文件格式。
甲醇的结构模型（A）和其连接表（B）、用MOL格式记录 的结构文件（C）
有多种小分子化合物模型可视化系统可用鼠标描绘
分子结构模型，其中不少是免费的，如ISIS-Draw 和ACD 等。
通常小分子化合物的结构模型可视化系统大多可对
小分子三维构象进行初步真空优化，这是建立三维 定量构效关系模型的基础。
包含来自文献的药物作用信号通路及靶标交叉信息， 也提供对应的文献来源、疾病相关情况、针对通路
中靶标的配体药物等信息。
（三）药物-蛋白互作数据资源
生物分子互作动力学数据库KDBI （kinetic data of bio-molecular interaction） 收集了来自文献实验测定的蛋白质之间、蛋白质RNA之间、蛋白质-DNA之间、蛋白质-小分子配 体之间、RNA-配体之间、DNA-配体之间的结合 反应数据。
（五）识别与证实靶标的实验设计技术
采用生物信息学方法预测的候选大分子靶标还需进 行实验验证。 通常要确认一个药物靶标的有效性，可用针对该靶 点的已有工具药物或临床药物进行验证，但对用生 物信息学预测发现的候选新靶标通常缺少这类工具
配体，只能进行多角度的交叉验证进行判断。
验证候选大分子靶标的有效性一般需要确认其具有 如下特征： ①候选靶标的功能与动物模型中疾病发生的病理学
基因组数据的直接分析常用于抗微生物药物靶标的 发现。
相对于微生物基因组，人类基因组过于庞大，通过
直接的基因组数据分析发掘候选药物靶标的难度很 大，需要在一定的线索提示下缩小分析范围。
基于基因或基因组范围的关联研究是寻找潜在的候
选靶标的有效技术。
基于同源性的功能基因组分析也是新的药物靶标发 现的常用方法。 从直系同源的角度分析基因功能，人面解析某一基 因是否属于目前常用的药物靶标蛋白家族，以此来 判断其作为药物靶标的可能性。
蛋白质-配体相互作用数据库PLID
（protein-ligand interaction database）
是基于网络的免费数据库，其收集了6295配体同从 蛋白质结构数据库中提取的蛋白质的复合物结构，
还提供配体物理化学性质、量子力学特征描述和蛋
白质活性位点接触残基等信息。
生物学相互作用通用库BioGRID
利用生物信息学技术分析小分子药物的作用规律 需识别其结构特征、性质与其药理学、毒理学特
征间的联系；
对配体（ligand）类药物进行虚拟筛选，也需描述 分子结构特征；
用先导配体（lead ligand）通过反向对接搜索潜在
药物靶标也需要描述小分子化合物的结构特点。 因此，描述小分子化学物的结构特征和性质是药 物生物信息学的必要基础。
（三）小分子配体类药物与靶蛋白的对接及虚拟筛选
分子对接的前提是需要获取靶蛋白和候选小分子配体 的三维结构。 靶蛋白结构数据可从PDB数据库下载，候选小分子 配体的.mol2格式数据可从ZINC、剑桥晶体数据库
或NCBI下载，这些数据需要利用分子结构编辑软件
进行统一规划以满足不同分析软件读入分子结构信 息的要求。
（一）小分子药物概述
广义的小分子药物指分子量小于800Da且在人体内 能发挥明确药理学作用的化合物。
狭义的小分子药物是指广义小分子药物中除多肽和
寡核苷酸之外的药物。 根据候选药物结构特征预测成药性，是利用生物信
息学技术高效识别具有药用价值候选小分子新药的
重要应用。
（二）小分子化合物的结构特征和性质描述
（一）药物靶标信息资源
DrugBank数据库（http://www.drugbank.ca/）
最权威的药物和化学信息资源
DrugBank检索界面示意
治疗靶标数据库TDD （Therapeutic Target Database）
一个以收集药物治疗靶点数据为主的公共数据库
资源。 KEGG DRUG数据库 KEGG数据库的子库，存储日、美、欧批准的 药物信息。
1．通过对接评价配体亲和力的方法 （1）基于打分函数的评价策略
目前大部分对接算法中使用的打分函数主要分为
三种类型：基于配体与靶蛋白结合物理化学相互 作用的打分函数、基于经验的打分函数和基于知
识的打分函数。
（2）机器学习方法 用已知的数据集进行训练，机器学习法能够建立 起预测化合物某种性质的模型，其中包含自组织 神经网络法、决策树、K最邻近算法等计算策略。
在表达分析基础上，对表达标签和蛋白质组学数据 的比较分析，尤其和药物蛋白质组学技术联合应用， 能快速获得有价值的信息。 将未知靶标但作用效果明确的天然物质作用于疾病 动物或细胞模型，分析药物作用下发生改变的蛋白 质，将可能发现潜在的作用靶标，并有利于研究此 物质的药理机制。
甲硫氨酸氨肽酶和Bengamide衍生物的复合物
基于分子对接寻找候选配体的方法，可用已知体
内和体外活性配体，从已知蛋白质晶体结构的数
据库中搜索对应的潜在靶蛋白，这是一种新的靶 标识别技术。 这种技术对发掘有明确药理活性天然产物的作用 靶标具有重要价值。 此技术目前已有对应的在线免费服务器和程序可 用（/tarfisdock/）
目前常用脂水分配系数 （partition coefficient，P） 作为疏水性的定量参数，即待测化合物在脂相和水相 之间分配达到平衡时的脂相浓度与水相浓度的比值。 测定脂水分配系数最常用的是正辛醇-水体系。 化合物在正辛醇-水体系的脂水分配系数同其结构具 有明显联系。同系物间脂水分配系数对取代基有累加 效应，故依据间接测定小分子化合物中常见基团的脂 水分配系数，可用于预测同系物中预期结构化合物的 脂水分配系数。
小分子化合物作用效果探索基础上，借助信息学手
段实现药物靶标识别、新的生物和化学药物开发、 药物作用效果预测、药理机制阐明、个性化给药分
析与应用的新兴领域。
第二节
药物靶标的信息学识别
Section2 Bioinformatics Technologies of Drug
Targets Discovery
2．小分子化合物的疏水性 疏水相互作用（hydrophobic interaction） 描述物质或基团与水分子相互作用的热力学性质。 小分子化合物的疏水性（hydrophobicity） 对其成药性有重要影响。 在药物研究中常通过测定小分子药பைடு நூலகம்的疏水性参 数（hydrophobic parameter）定量表征小分子的 疏水性。
（biological general repository for interaction datasets ）
收集来自常见模式生物的蛋白质及基因间的相互作 用信息。
此数据库可用于预测同类蛋白质的功能。
（四）其他重要的药物信息数据库
1. 药物蛋白质数据库 NRDB
2. 药物关联蛋白数据库 ADME
过程存在必然联系；
②细胞模型中表达的靶标功能与疾病发生的细胞病 理学过程存在必然联系； ③疾病动物模型中，配体达到有效浓度时能与靶标 发生明确的相互作用；
④靶标和药物间的体外互作数据可预测动物模型体
内的配体与靶标互作；
⑤体内靶点含量或活性与病理学过程有明确联系。
四、药物靶标的结构预测和分子模拟技术
性质差异
（1）hammett-电性参数（σ） （2）共轭效应及诱导效应 （3）解离常数（pKa） （4）分子立体结构特征和参数
常用的分子立体结构特征描述符及其参数化： ①Taft立体参数（Es） ②摩尔折射率（ME） ③范德华体积（Vw） ④多维立体参数 ⑤分子形状描述符 ⑥分子连接性指数