生物制剂使用
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bDMARD
传统治疗有效？
错过治疗时机？
逆转病变
VERA/ERA是最佳的治疗时机/治疗窗口期
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科 19
“window of opportunity” may exist within the first 12 weeks of disease
可能仅有滑膜炎 没有骨髓水肿≈≈VERA
“RA治疗的目的在于控制病情，改善关节工功能和预后。应强调早期治疗 ……” ——《类风湿关节炎诊断及治疗指南》
早期直接/初治即使用bDMARD = 早期强化治疗 快速达标、完全临床缓解 防止关节结构破坏 早期直接/初治即使用bDMARD，它带来的益处 可能比csDMARD更好
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
• MRI检查最需要治疗的关节=疼痛最严重、 肿胀最明显的关节 • 根据最需要治疗的部位 决定治疗方案
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
RAMRIS-骨髓水肿
• ① ② ③ ④ • • 骨髓水肿评分：根据骨髓水肿体积的百分比给予0-3分 0分：无骨髓水肿 1分：1-33%骨髓水肿 2分：34-66骨髓水肿 3分：67-100%骨髓水肿 第2-5掌骨头和指骨基底分别评分（最高24分 腕部：腕骨、挠骨远端、尺骨远端、掌骨基底（最高 45分）
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RAMRIS-滑膜炎
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
15
超声滑膜血管翳分级
• 超声滑膜血管翳分级：
0级：无彩色血流信号
Ⅰ级：少数点状血流信号 Ⅱ级：较多短线状及点状血流 Ⅲ级：丰富的树枝状及网状血 流信号
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
3
类风湿关节炎 生物制剂使用优势人群
生物制剂的使用指征（个人）
L/O/G/O
RA的bDMARD指征
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RA疾病活动性评估
最重要指标：关节疼痛/压痛；CRP/ESR
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
不良预后指标 存在的问题
不良预后： RA不良预后定义？：在 没有关节骨侵蚀之前出现某些征象 ，预示在不远的将来会出现骨侵蚀≈ 功能障碍＝不良预后
1. 已见到关节侵蚀（骨侵蚀）＝不良 预后（不需要预测） 2. 与不良预后有关，但往往在数年后 出现骨侵蚀（无应用价值） 3. OK（重复） 4. 在没有看到X线骨侵蚀之前无法判断 疾病进展迅速（不适合ERA）
类风湿关节炎的进展特点
• 早期治疗：症状体征消失，关节功能得到保护
开始治疗
严重程度
关节功能保护
10/1/2014
病程 --风湿免疫科 温医大附一院
临床缓解
类风湿关节炎的进展特点
延迟治疗：症状体征虽然能改善，但可能残留不可逆的关节损伤
开始治疗
严重程度
不可逆功能障碍
低疾病活动度
10/1/2014
病程 --风湿免疫科 温医大附一院
可以推荐
① MRI/US关节滑膜炎Ⅱ级+VSDAI ≥ 8分
② MRI/US关节滑膜炎Ⅲ级+VSDAI ＜8分
③ 轻中度骨髓水肿（= 1-2分）
④ MRI见明显骨侵蚀+VSDAI ≥ 8分
（ MRI见骨侵蚀但X线没有见到骨侵蚀）
⑤ ACR推荐bDMARD使用指征
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
• 患者陈某某，男，55岁 • 多关节肿痛5年，症状加重4个月
• 查体：D-WR：S++、T+、AL++；L-MCP2：S+、T+；
L-PIP2-3：S+、T+；R-MCP4：S+、T+；R-elbow： S±、T+；D-knee S++、T+、AL+（=9） • 实验室检查：RF= 87 IR/ml，A-CCP=1857 RU/ml， CRP=55.2 mg/L，ESR=80 mm/h；关节液：有核细胞 +++，分叶核88%
32
依那西普联合MTX足量 52周治疗早期RA显著改善关节功能
P<0.001
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科 33
•
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RA不良预后指标
2010 ACR RA不良预后： 1.早期见关节侵蚀 2.高滴度RF、A-CCP 3.高疾病活动度 4.疾病进展迅速
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
ACR对RA治疗推荐 存在的问题
•符合上述bDMARD使用指征的患者： – 有些是非常需要 – 有些可用可不用 •有些不符合bDMARD使用指征的患者也可以使用 早用bDMARD可能带来更大的益处
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
DAS28/SDAI/CDAI存在的问题
1. • 压痛和肿胀两个指标只计病变关节数量，不考虑其严 重程度，肿胀（≈血管翳）与疾病的活动度更相关 2. 公式中的、 和Ln（ESR）在临床上计算很不方便， 并且与DAS28-4计算值不呈线性关系 3. 对一个正常人，无关节压痛和肿胀，血沉在正常范围 之内如20mm/h，计算其DAS28-4的值为2.1，正 常人DAS的理想值应该是0 4. 病人总体评价（GH）受人为因素影响相当大，实际 上病人也是根据关节的疼痛和肿胀来地评价
2010 ACR RA不良预后： 1.早期见关节侵蚀 2.高滴度RF、A-CCP 3.高疾病活动度 4.疾病进展迅速
10/1/2014
最重要的不良预后：MRI见到骨水肿、骨炎和明显的血管翳
温医大附一院--风湿免疫科
பைடு நூலகம்
非常需要使用bDMARD的人群
强烈推荐
① MRI：重度骨髓水肿 + VSDAI ≥ 8分 （水肿体积/总体积=3分） ② MRI/US：重度滑膜炎III级+ VSDAI ≥ 8分 ③ 传统治疗（2联DMARD+NSAID+GC）3个 月后VSDAI ≥ 8分
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
ACR推荐：确诊RA+疾病高度活动（DAS28=5.4） MTX单用或联合csDMARD×3月 增加或转换 csDMARD×3月 bDMARD 有些病变关节仍处在较早期 强烈推荐初治即用bDMARD
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
27
需要使用bDMARD的人群
Singh JA, J Rheumatol 2004;31:1281-5 Raza K, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R784-95 Nell VP, Rheumatology (Oxford) 2004;43:906-14 Finckh A, Arthritis Rheum 2006;55:864-72.
American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines
Disease onset
早期
确诊期
50% to 70% 的患者在发病的头2 年出现骨破坏2,3
终末期
窗口期
1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. 10/1/2014 温医 大附一院.1995:34(suppl --风湿免疫科 2):74-78. 2. van der Heijde DM. et al. Br J Rheumatol 3. Sundy JS, St Clair EW. et al. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.
例一：
• 患者林某某，男，68岁，温州泰顺人
• 多关节肿痛5个月
• 查体：D-WR：S++、T++、AL+；D-shoulder：T+；LMCP2-4：S+、T++、AL+；R-PIP3：S++、T++ （ = 7） • 实验室检查：RF= 631 IR/ml，A-CCP=1657 RU/ml， CRP=83.1 mg/L，ESR=48 mm/h • 影像学检查：右腕关节明显滑膜炎和骨髓水肿
依那西普联合MTX对早期RA疗效显著 早期治疗 达标率更高
COMET研究分析结果显示: 依那西普+MTX治疗极早期RA，临床疗效更佳
P=0.014 P=0.004
患者比例
10/1/2014
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:6 989-992
依那西普+MTX 温医大附一院--风湿免疫科 VERA：非常早期类风湿关节炎，≤4个月；
• 短于12 周的极早期RA 可能是免疫病理的特殊阶段 • 12周前（滑膜炎）及12周后（骨髓水肿/骨侵蚀）治疗有不 同的反应：有效抑制骨侵蚀，possibly complete switching off of disease
• 早期治疗较晚期治疗放射学进展可以减少 33%
• 早期控制滑膜炎 预后改善
∆骨侵蚀 p=0.118
∆关节间隙狭窄 p=0.039
∆总Sharp评分 p=0.028
RA：类风湿关节炎 入组患者：伴预后不良因素的高活动度早期RA患者90例 治疗方案：益赛普® 25mg一周两次 + MTX或以MTX为基础的DMARD联合治疗
10/1/2014
CREMERA研究待发表数据
温医大附一院--风湿免疫科
生物制剂使用
推荐使用生物制剂的级别
• 非常需要-使用bDMARD的人群 强烈推荐 • 需要-使用bDMARD的人群 可以推荐 • 不需要-使用bDMARD的人群 不推荐 • 禁止-使用bDMARD人群 禁用
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
2
2
需要使用bDMARD的疾病
类风湿关节炎 脊柱关节炎 其他疾病
The timeline of RA: Opportunities for intervention
诊断水平的提高使我们能够确 定患者处于RA的那个阶段
Therapeutic window of opportunity 3-6 month
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
RA病变演变过程
ERA：早期类风湿关节炎，4个月-2年 入组患者：早期中重度RA患者 治疗方案：依那西普50mg每周+MTX，治疗1年
31
益赛普® 联合MTX足量 6个月治疗早期RA显著抑制放射学进展
中国CREMERA研究结果显示 益赛普®+MTX治疗6个月较传统治疗，更显著抑制早期RA患者的放射学进展
益赛普® +MTX MTX联合其他DMARD 放射学评分变化值
RA的关节破坏多发生在疾病的前2年内
“Successful treatment to limit joint damage and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents. The goal of treatment is to arrest the disease and achieve remission.” 1
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
T1WI
T2WI
ACR推荐：ERA+疾病高度活动（DAS28=5.2）+有 不良预后 可以使用bDMARD，也可以使用2-3联 csDMARD （可以用也可以不用，强烈推荐初治即 用bDMARD ）
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
25
例二：
治疗方案的选择
• 炎症程度中等 • 病程处于更早期=VERA、ERA • 病变尚可逆转
1. 先使用csDMARD二联加糖皮质激素 3个月， 如没有达标，则转换使用bDMARD 2. 可以直接/初治即使用bDMARD
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
快速达标的益处
早诊断早治疗：
早诊断，早治疗，预防关节破坏，保持关节功能
VSDAI=pain+CRP
•VSDAI＝被评价的关节疼痛或压痛的VAS评分 （最高10分）＋ 外周血CRP正常上限（8 mg/L）的倍数 如疼痛最严重的关节（腕）VAS=6分（0-10） CRP（8mg/L）=24mg/L（24/8=3） •VSDAI=6+3=9
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
传统治疗有效？
错过治疗时机？
逆转病变
VERA/ERA是最佳的治疗时机/治疗窗口期
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科 19
“window of opportunity” may exist within the first 12 weeks of disease
可能仅有滑膜炎 没有骨髓水肿≈≈VERA
“RA治疗的目的在于控制病情，改善关节工功能和预后。应强调早期治疗 ……” ——《类风湿关节炎诊断及治疗指南》
早期直接/初治即使用bDMARD = 早期强化治疗 快速达标、完全临床缓解 防止关节结构破坏 早期直接/初治即使用bDMARD，它带来的益处 可能比csDMARD更好
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
• MRI检查最需要治疗的关节=疼痛最严重、 肿胀最明显的关节 • 根据最需要治疗的部位 决定治疗方案
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
RAMRIS-骨髓水肿
• ① ② ③ ④ • • 骨髓水肿评分：根据骨髓水肿体积的百分比给予0-3分 0分：无骨髓水肿 1分：1-33%骨髓水肿 2分：34-66骨髓水肿 3分：67-100%骨髓水肿 第2-5掌骨头和指骨基底分别评分（最高24分 腕部：腕骨、挠骨远端、尺骨远端、掌骨基底（最高 45分）
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RAMRIS-滑膜炎
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
15
超声滑膜血管翳分级
• 超声滑膜血管翳分级：
0级：无彩色血流信号
Ⅰ级：少数点状血流信号 Ⅱ级：较多短线状及点状血流 Ⅲ级：丰富的树枝状及网状血 流信号
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
3
类风湿关节炎 生物制剂使用优势人群
生物制剂的使用指征（个人）
L/O/G/O
RA的bDMARD指征
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RA疾病活动性评估
最重要指标：关节疼痛/压痛；CRP/ESR
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
不良预后指标 存在的问题
不良预后： RA不良预后定义？：在 没有关节骨侵蚀之前出现某些征象 ，预示在不远的将来会出现骨侵蚀≈ 功能障碍＝不良预后
1. 已见到关节侵蚀（骨侵蚀）＝不良 预后（不需要预测） 2. 与不良预后有关，但往往在数年后 出现骨侵蚀（无应用价值） 3. OK（重复） 4. 在没有看到X线骨侵蚀之前无法判断 疾病进展迅速（不适合ERA）
类风湿关节炎的进展特点
• 早期治疗：症状体征消失，关节功能得到保护
开始治疗
严重程度
关节功能保护
10/1/2014
病程 --风湿免疫科 温医大附一院
临床缓解
类风湿关节炎的进展特点
延迟治疗：症状体征虽然能改善，但可能残留不可逆的关节损伤
开始治疗
严重程度
不可逆功能障碍
低疾病活动度
10/1/2014
病程 --风湿免疫科 温医大附一院
可以推荐
① MRI/US关节滑膜炎Ⅱ级+VSDAI ≥ 8分
② MRI/US关节滑膜炎Ⅲ级+VSDAI ＜8分
③ 轻中度骨髓水肿（= 1-2分）
④ MRI见明显骨侵蚀+VSDAI ≥ 8分
（ MRI见骨侵蚀但X线没有见到骨侵蚀）
⑤ ACR推荐bDMARD使用指征
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
• 患者陈某某，男，55岁 • 多关节肿痛5年，症状加重4个月
• 查体：D-WR：S++、T+、AL++；L-MCP2：S+、T+；
L-PIP2-3：S+、T+；R-MCP4：S+、T+；R-elbow： S±、T+；D-knee S++、T+、AL+（=9） • 实验室检查：RF= 87 IR/ml，A-CCP=1857 RU/ml， CRP=55.2 mg/L，ESR=80 mm/h；关节液：有核细胞 +++，分叶核88%
32
依那西普联合MTX足量 52周治疗早期RA显著改善关节功能
P<0.001
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科 33
•
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
RA不良预后指标
2010 ACR RA不良预后： 1.早期见关节侵蚀 2.高滴度RF、A-CCP 3.高疾病活动度 4.疾病进展迅速
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
ACR对RA治疗推荐 存在的问题
•符合上述bDMARD使用指征的患者： – 有些是非常需要 – 有些可用可不用 •有些不符合bDMARD使用指征的患者也可以使用 早用bDMARD可能带来更大的益处
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
DAS28/SDAI/CDAI存在的问题
1. • 压痛和肿胀两个指标只计病变关节数量，不考虑其严 重程度，肿胀（≈血管翳）与疾病的活动度更相关 2. 公式中的、 和Ln（ESR）在临床上计算很不方便， 并且与DAS28-4计算值不呈线性关系 3. 对一个正常人，无关节压痛和肿胀，血沉在正常范围 之内如20mm/h，计算其DAS28-4的值为2.1，正 常人DAS的理想值应该是0 4. 病人总体评价（GH）受人为因素影响相当大，实际 上病人也是根据关节的疼痛和肿胀来地评价
2010 ACR RA不良预后： 1.早期见关节侵蚀 2.高滴度RF、A-CCP 3.高疾病活动度 4.疾病进展迅速
10/1/2014
最重要的不良预后：MRI见到骨水肿、骨炎和明显的血管翳
温医大附一院--风湿免疫科
பைடு நூலகம்
非常需要使用bDMARD的人群
强烈推荐
① MRI：重度骨髓水肿 + VSDAI ≥ 8分 （水肿体积/总体积=3分） ② MRI/US：重度滑膜炎III级+ VSDAI ≥ 8分 ③ 传统治疗（2联DMARD+NSAID+GC）3个 月后VSDAI ≥ 8分
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
ACR推荐：确诊RA+疾病高度活动（DAS28=5.4） MTX单用或联合csDMARD×3月 增加或转换 csDMARD×3月 bDMARD 有些病变关节仍处在较早期 强烈推荐初治即用bDMARD
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
27
需要使用bDMARD的人群
Singh JA, J Rheumatol 2004;31:1281-5 Raza K, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R784-95 Nell VP, Rheumatology (Oxford) 2004;43:906-14 Finckh A, Arthritis Rheum 2006;55:864-72.
American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines
Disease onset
早期
确诊期
50% to 70% 的患者在发病的头2 年出现骨破坏2,3
终末期
窗口期
1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. 10/1/2014 温医 大附一院.1995:34(suppl --风湿免疫科 2):74-78. 2. van der Heijde DM. et al. Br J Rheumatol 3. Sundy JS, St Clair EW. et al. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.
例一：
• 患者林某某，男，68岁，温州泰顺人
• 多关节肿痛5个月
• 查体：D-WR：S++、T++、AL+；D-shoulder：T+；LMCP2-4：S+、T++、AL+；R-PIP3：S++、T++ （ = 7） • 实验室检查：RF= 631 IR/ml，A-CCP=1657 RU/ml， CRP=83.1 mg/L，ESR=48 mm/h • 影像学检查：右腕关节明显滑膜炎和骨髓水肿
依那西普联合MTX对早期RA疗效显著 早期治疗 达标率更高
COMET研究分析结果显示: 依那西普+MTX治疗极早期RA，临床疗效更佳
P=0.014 P=0.004
患者比例
10/1/2014
Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:6 989-992
依那西普+MTX 温医大附一院--风湿免疫科 VERA：非常早期类风湿关节炎，≤4个月；
• 短于12 周的极早期RA 可能是免疫病理的特殊阶段 • 12周前（滑膜炎）及12周后（骨髓水肿/骨侵蚀）治疗有不 同的反应：有效抑制骨侵蚀，possibly complete switching off of disease
• 早期治疗较晚期治疗放射学进展可以减少 33%
• 早期控制滑膜炎 预后改善
∆骨侵蚀 p=0.118
∆关节间隙狭窄 p=0.039
∆总Sharp评分 p=0.028
RA：类风湿关节炎 入组患者：伴预后不良因素的高活动度早期RA患者90例 治疗方案：益赛普® 25mg一周两次 + MTX或以MTX为基础的DMARD联合治疗
10/1/2014
CREMERA研究待发表数据
温医大附一院--风湿免疫科
生物制剂使用
推荐使用生物制剂的级别
• 非常需要-使用bDMARD的人群 强烈推荐 • 需要-使用bDMARD的人群 可以推荐 • 不需要-使用bDMARD的人群 不推荐 • 禁止-使用bDMARD人群 禁用
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
2
2
需要使用bDMARD的疾病
类风湿关节炎 脊柱关节炎 其他疾病
The timeline of RA: Opportunities for intervention
诊断水平的提高使我们能够确 定患者处于RA的那个阶段
Therapeutic window of opportunity 3-6 month
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
RA病变演变过程
ERA：早期类风湿关节炎，4个月-2年 入组患者：早期中重度RA患者 治疗方案：依那西普50mg每周+MTX，治疗1年
31
益赛普® 联合MTX足量 6个月治疗早期RA显著抑制放射学进展
中国CREMERA研究结果显示 益赛普®+MTX治疗6个月较传统治疗，更显著抑制早期RA患者的放射学进展
益赛普® +MTX MTX联合其他DMARD 放射学评分变化值
RA的关节破坏多发生在疾病的前2年内
“Successful treatment to limit joint damage and functional loss requires early diagnosis and timely initiation of disease modifying agents. The goal of treatment is to arrest the disease and achieve remission.” 1
10/1/2014 温医大附一院--风湿免疫科
T1WI
T2WI
ACR推荐：ERA+疾病高度活动（DAS28=5.2）+有 不良预后 可以使用bDMARD，也可以使用2-3联 csDMARD （可以用也可以不用，强烈推荐初治即 用bDMARD ）
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
25
例二：
治疗方案的选择
• 炎症程度中等 • 病程处于更早期=VERA、ERA • 病变尚可逆转
1. 先使用csDMARD二联加糖皮质激素 3个月， 如没有达标，则转换使用bDMARD 2. 可以直接/初治即使用bDMARD
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科
快速达标的益处
早诊断早治疗：
早诊断，早治疗，预防关节破坏，保持关节功能
VSDAI=pain+CRP
•VSDAI＝被评价的关节疼痛或压痛的VAS评分 （最高10分）＋ 外周血CRP正常上限（8 mg/L）的倍数 如疼痛最严重的关节（腕）VAS=6分（0-10） CRP（8mg/L）=24mg/L（24/8=3） •VSDAI=6+3=9
10/1/2014
温医大附一院--风湿免疫科