第二章 工艺研究 第三章 稳定性研究

第二节 化学制剂工艺研究
一、剂型的选择
1、药物理化性质与生物学特性 胃中不稳定：不宜开发成胃溶制剂 水中不稳定：粉针剂、口服固体。如头孢类 抗生素 肝首过：非口服给药 2、临床治疗的需要 3、临床用药的顺应性 4、生产可行性与成本
二、处方研究
（一）原辅料性质 1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究 （二）处方设计和优化 1、制剂基本性能评价：单因素、正交设计 2、稳定性评定 3、临床前和临床评价
2、制剂处方设计
（1）辅料的选择 辅料应符合药用要求，注意内服与外用； 尽可能少辅料用量下获得良好的成型性。 （2）制剂处方筛选：单因素法、正交设计、均匀 设计
3、制剂成型工艺研究
（1）基本原则 注意实验条件与中试、生产的衔接； 对单元操作或关键工艺，应进行考察 （2）评价指标：不同剂型差异较大 片剂：颗粒流动性、与辅料混合后的物性变化、物 料可压性、吸湿性等
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制法：操作步骤及参数 工艺流程：关键环节的控制指标及范围 工艺合理性研究：单因素考察、正交设计 中试资料及参考文献
第三章 新药的稳定性研究
第四章 新药的稳定性研究
第一节 稳定性研究内容
一、影响因素试验（influencing factor test）
1、高温试验：60℃，10天；发生显著变化，40℃试 验。 2、高湿度试验：25℃，相对湿度（RH） 90%±5%， 10天；吸湿增重5%以上，RH 75%±5%试验。 *饱和溶液 NaCI 75%，KCI 92.5% 3、强光照射试验：4500±500lx,10天 *均第5、第10天测定
软膏剂
乳膏剂 糊剂 凝胶剂 眼用制剂
性状、含量、均匀性、粒度、有关物质
性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、分层现象 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、乳胶剂应检查分层现象 如为溶液，应考查性状、澄明度、含量、pH值、有关物质； 如为混悬液，还应该考查粒度、在分散性；洗眼剂还应该考查无 菌度；眼丸剂应考查粒度与无菌 性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限
五、稳定性重点考察项目
剂型
原料药 片剂 胶囊剂 注射剂 栓剂
稳定性重点考查项目
性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的 考查项目 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分、软 胶囊需要检查内容物有无沉淀 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质、应考察无菌 性状、含量、软化、融变时限、有关物质
四、中试研究
1、目的：验证工艺的合理性、可行性、劳动保护、 环保、成本等。 2、中试产品用于质量标准研究、稳定性考察、药 理毒理及临床研究。 3、中试量：处方量（1000粒）10倍以上—10000 粒以上；装量≥100ml液体制剂适当扩大量。 4、生产3批，有详细记录。 5、药材购买发票、检验报告，计算转移率。
生物制品：以微生物、细胞、动物或人源组织和体 液等为原料制成。 1、生物学特点：种属差异、免疫原性、多功能性 2、理化性质： （1）生理活性强、针对性强、用量少 （2）活性物质含量低、结构复杂、稳定性低 3、工艺特点 严格无菌操作，低温操作
小 结
新药工艺研究包括以下内容：
• 制剂处方：辅料选择与用量、稳定性
丸剂ຫໍສະໝຸດ Baidu
糖浆剂
性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
五、稳定性重点考察项目
剂型
原料药 口服溶液剂
稳定性重点考查项目
性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考查项目 性状、含量、澄清度、有关物质
口服乳剂
口服混悬剂 散剂 气雾剂
性状、含量、分层现象、有关物质
二、浓缩、干燥工艺研究
常用方法：常压浓缩、减压浓缩，真空干 燥、喷雾干燥、冷冻干燥 评价指标：色泽、外观、吸湿性、有效成 分含量
三、制剂成型性研究
中药制剂要求： 三效：高效、速效、长效 三小：剂量小、毒性小、副作用小 五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便 1、剂型选择考虑因素 （1）临床需要及用药对象 （2）药物性质与处方剂量 （3）药物的安全性 （4）注射剂：特别关注安全性、有效性、质量 可控性及临床需要 （5）剂型改革：强调必要性和合理性
二、加速试验法（accelerated test）：在超 常条件下进行实验，以预测药物制剂的稳定 性。
方法：供试品3批，市售包装，40℃±2、RH 75%±5%，6个月，于0、1、2、3、6个月 末检测。若发生显著变化，则30℃±2、 RH 65%±5%同法试验6个月。 *Na2CrO4饱和溶液 64.8%
第二章 新药的工艺研究
包括制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中 试资料及参考文献。
第一节 中药天然药物制剂工艺研究
一、提取、纯化工艺研究
1、常用提取方法：水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法。 其它方法：酸水、碱水、酶解、超临界提取等。 2、提取纯化工艺参数：正交设计法、均匀设计法、单因素考察 法 醇回流因素：醇浓度、溶剂用量、次数、时间 水煎煮：次数、溶剂用量、时间 水平：3 常用：L9（34）、L9（33）表 3、提取纯化工艺评价指标 有效成分：得率、纯度 有效部位：得率、含量、主成分组成稳定 单方或复方：多成分，毒性成分
三、长期试验法（long-term test）
3批，市售包装，25℃、RH 60％，取样点第 一年每三个月一次（0，3，6，9，12）， 第二年每6个月一次（18，24），以后每年 一次（36，……）。 6个月数据可用于新药申报临床试验，12个月 数据可用于申报生产
四、上市后稳定性研究
• 上市后用生产样品继续进行长期试验； • 处方、工艺、规格、包装材料等变更后，应 进行稳定性研究。
三、制剂工艺研究
（一）工艺设计 设计几种基本合理工艺考察，注意实验与生产衔接。 （二）工艺研究 1、考察主要环节和代表项目对质量影响 2、连续生产3批，考察重现性 3、工艺研究数据 原辅料及辅料； 工艺操作步骤及参数； 关键工艺环节的控制指标及范围； 设备种类和型号； 制备规模； 样品检验报告
第三节 生物制品工艺研究