抗肿瘤药物的心脏毒性
警惕!这5类药物长期服用会导致心力衰竭,使用时要谨慎
警惕！这5类药物长期服用会导致心力衰竭，使用时要谨慎早在2016年，美国心脏协会就指出，本身患有心脏基础疾病的患者如果同时服用一些药物，会诱发或加重心力衰竭。
这些药物通过产生心肌毒性、产生负性肌力、升高血压、或者相互作用限制心衰治疗药物的作用来加重或诱发心衰。
今天，咱们就来盘点临床上长期服用后导致心力衰竭的五类药物。
一、非甾体抗炎药物
以布洛芬为代表的非甾体抗炎药物，使用过程中会引起水钠潴留，进而增加心力衰竭发生的风险。
且有研究表明，此风险和药物的剂量呈现正相关。
因此，心力衰竭的患者不建议服用非甾体抗炎药，如果不得不服用的话，建议按照最低剂量和最短疗程进行使用。
二、钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂，即我们通常所说的CCB类药物，是临床上常用的降压药物。
这类药物中大多数都有负性肌力的作用，进而引起心力衰竭患者出现失代偿，应当避免使用。
如果必须使用，可选用氨氯地平或者非洛地平。
三、抗肿瘤药物
抗肿瘤药物是把“双刃剑”，在发挥抗肿瘤治疗的同时，也会引起副作用。
其中，最常见的就是心力衰竭。
传统的化疗药物，如以阿霉素、柔红霉素为代表的蒽环类药物，会进行性诱导心室重构，导致短期的心功能障碍。
此外，以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗药物，使用过程中也会导致心功能不全。
四、降糖药物
以罗格列酮为代表的噻唑烷二酮类药物，使用过程中会引起水钠潴留和血容量扩张，进而诱发或加重心力衰竭。
五、抗真菌药物
以伊曲康唑为代表的抗真菌药物，在其说明书中明确提到服用伊曲康唑时会出现心力衰竭的可能。
尤其是在与CCB类药物同时服用时，风险会进一步增加。
中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究
中医药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【摘要】心脏毒性是抗肿瘤药物最主要的不良反应,也是肿瘤存活者死亡率增高的首要原因,直接影响抗肿瘤药物的疗效.蒽环类、烷化剂、抗细胞微管剂、抗代谢类、选择性雌激素受体调节剂以及分子靶向药物等抗肿瘤药物,均具有一定的心脏毒性,目前抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗还处于探索阶段.如何在使用抗肿瘤药物的同时预防或降低其心脏毒性,是心血管专家和肿瘤专家亟需共同面对的问题.中医学对抗肿瘤药物心脏毒性无相关记载,但根据患者临床表现,结合现代医学研究成果,属于“胸痹”“心悸”病范畴.中医药领域学者在理论、临床、基础等方面初步展开了中药防治抗肿瘤药物心脏毒性的研究,取得了一定的成果.【期刊名称】《中国中医基础医学杂志》【年(卷),期】2018(024)011【总页数】5页(P1602-1606)【关键词】肿瘤心脏病学;心脏毒性;中医药【作者】李艳阳;谢广茹;潘战宇;孙海燕;姜战胜;岳振松;王斌;李燕巍;兰岚;刘东颖;闫祝辰【作者单位】天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060;天津医科大学肿瘤医院中西医结合科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心,天津 300060【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性肿瘤的发病率与死亡率均呈持续上升趋势，成为人类最大的致死原因[1]。
蒽环类药物的心脏毒性及防治
Fe3+
右 丙 亚 胺 Fe3+ Fe3+ 蒽环类抗癌药 蒽环类抗癌药
自由基
线粒体
损伤
多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环 类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护 作用，且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。 2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究 也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病 （ALL）患者使用多柔比星所致的心肌损伤。 国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多 柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时，对由多柔 比星引起的心脏毒性保护作用明显。 《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》 中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者 具有心脏保护作用。另外，2010 年《非霍奇金 淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指 南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应 当密切监测心功能，可加用右丙亚胺作为心脏 保护剂。
其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼 汀等，也许具有心脏保护效果但他们阻止 心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最 新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没 有明显的蒽环类化疗心脏保护作用，而 DEX 可以使患者明显获益，心衰的发生率 明显降低。
一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物 诱导的心功能障碍的早期表现，因此，用 多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早 期监测心脏毒性是一个敏感的方法。
cTn（心肌肌钙蛋白）T/I：应用蒽环类药 物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心 脏舒张功能不全相关。在出现显著的LVEF 变化前，cTnT/TnI即可检测到阿霉素等阿 霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。
目前广泛应用于临床的多种无创监测方式， 主要是用于监测心功能变化，如超声心动 图、MUGA 、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、 脑钠肽等。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性
研究发现 ， 更低 的累积 剂量也会 导致 心肌 病理性损害… 。
三、 迟发 性 心 脏 毒 性
迟发性心脏毒性发生 于化疗结束 一 年以后 ， 主要包 括隐
匿性心室功能障碍 、 充血性 心力 衰竭以及 心律失常。
病 理 改 变
许多亚细胞结构参与 了蒽环类药物致心脏毒性 的病理改
变， 包括线粒 体、 细胞核 、 仁、 核 肌浆网 、 酶体 、 溶 肌纤维等 。研
维普资讯
临床肺 科杂 志
２０ ０ ８年 ３月 第 １ ３卷第 ３期
３５ ２
蒽 环 类抗 肿瘤 药 物 的 心脏 毒 性
张 竞 竞 综述
蒽环类药物是最具 活性 的抗 肿瘤药 物之一 ， 对造 血系统
孙 惠娟 审校
得心肌组 织易受到损害 。蒽 环类药物进 入心肌 细胞后 ， 其蒽 醌基 团在 多种 还原 酶及 Ｎ Ｄ Ａ Ｈ脱 氢酶 的作 用下 还原 为半醌 自由基 ， 后者பைடு நூலகம்氧作用产 生超 氧离子 （ ・ ， ・ Ｏ ） Ｏ 经歧 化酶 歧化生成 氧（ 和过氧化氢 （ ， 裂解产 生的羟 自 Ｏ） ＨＯ）ＨＯ 由基 （ Ｈ・） Ｏ 更 加 活泼 。这些 自由基 可 以引起 线粒 Ｏ 较 ・
二、 钙超载及能量代谢障碍 正常心肌 细胞 中 ｃ 大部分储存 于线粒体 、 浆网及肌 ａ 肌
抗肿瘤药的不良反应及药学监护(继教)
果和蔬菜，充分摄入液体；
缓泻剂或润肠药软化大便；
控制使用5-HT3
受体拮抗剂的次数；
必要时通过腹部CT了解肠道情况。
消化系统毒性
（四）黏 膜 炎
口腔护理
合理调整进食，避免刺激性食物。 加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。
消化系统毒性
（五）肝 毒 性
监测肝功能指标
化疗前查乙肝病毒定量 使用保肝药物
长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。
其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。
消化系统毒性
（四）黏 膜 炎
机制：影响增值活跃的黏膜组织
一般发生于化疗后5～7 天
以抗代谢与抗生素类药物多见
首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为
早期线索
易继发真菌感染
消化系统毒性
（五）肝 毒 性
肝脏损害的三种途径
更重要的是心理治疗 化疗开始前最好让患者剪短发 化疗期间尽量减少梳头次数 化疗期间头部降温会减少脱发
其他
肺毒性
神经系统毒性
总结
抗肿瘤药物常见的不良反应
局部反应
全身反应
临床药学监护要点
Thank you!
心脏毒性
注意监测患者心功能的变化。
注意化疗药物用量 联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10、维生
素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺等
泌尿系统毒性
以预防为主
监测肾功能指标
注意水化、碱化尿液
、使用解救药
环磷酰胺
顺铂
甲氨蝶呤
注意药物间的相互作用
皮肤毒性
脱 发
目前没有更好的处理脱发的方法
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
hERGIC50，孰好孰坏？
hERGIC50，孰好孰坏？作为投资⼈，我们在临床前新药项⽬中经常看到hERG的数据，不知道⼤家是怎么看待的？今天我们就掰开了揉碎了仔细来品品。
据⽂献统计[1]，抗肿瘤药物治疗的⼼脏毒性主要包括9⽅⾯：⼼功能不全与⼼⼒衰竭、冠⼼病、⼼脏瓣膜病、⼼律失常（尤其是QT间期延长）、⾼⾎压、⾎栓栓塞性疾病、周围⾎管病和卒中、肺动脉⾼压及⼼包并发症。
其中，QT间期延长的副作⽤已经成为威胁公众⽤药安全的重要问题，也是⽬前药监部门和新药研发公司⼴泛关注的药物⼼脏安全性问题。
第⼀部分：药物的⼼脏安全性数据⾸先，我们来看⼀张图，看过我们上期⽂章的读者，肯定会觉得好眼熟……没错，就是那张图，这是Kola于2004年发表的《Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates?》。
这篇⽂章统计了阿斯利康，BMS，诺华，辉瑞等欧美前10⼤的药企在1991年到2000间进⼊临床阶段的管线的开发情况。
其中，因安全性⽽导致药物研发失败的⽐重是Toxicology（21%）+Clinical safety(12%)=33% of all failures.再来看⼀张图，这是PB Watkins于2011年发表的《Drug Safety Sciences and the Bottleneck in Drug Development》。
这篇⽂章指出导致临床试验失败和已准药物撤市主要是与⼼⾎管系统和肝脏有关，其中最易导致撤市的⼼⾎管不良事件是可能致命的⼼律失常，即众所周知的尖端扭转性室性⼼动过速（TdP），现在可以通过在1期临床试验中监测⼼电图QT间期来识别。
在临床试验I-III期失败的79个药物中，⼼⾎管系统占⽐22%，肝毒性占⽐22%，中枢神经系统占⽐22%；在FDA批准后撤市的47个药物中，TdP占⽐33%，其他⼼⾎管系统占⽐12%，肝毒性占⽐32%。
再来看⼀张转⾃药渡的90年代后撤市的药物列表，其中好多药物都出⾃制药豪门，他们往往都具备顶尖的研发团队和充⾜的研发经费，但尽管如此，仍避免不了药物上市后再评价所带来的不可预计的数据和反馈。
乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点课件
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性
径引起心肌细胞钙超载【 ， ４ 进而通过 ｃ¨依赖的细 Ｊ ａ
胞损 伤途 径加重 心肌损 伤 ， 如使心 电活 动发生 改变 ，
３２ 超声 心动 图 ．
（） １ 常规超声心动图： 是临床诊断心力衰竭的常
用方法 ， 但其检查结果受超声 医师的经验影响较大 ， 并且只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时， 才
３ 心脏毒性 的监测
到氧分子问的传递 。蒽环－ 铁螯合物对心脏磷脂的
Байду номын сангаас
． 短 亲和力也很高 ， 当与心磷脂结合后会导致细胞器膜 ３ １ 心电 图 心 电 图改 变 的特点 是非特 异性 的 、 暂的、 可逆的， 具体表现前已述及 。因此它对蒽环类 功能的损伤而产生心脏毒性 Ｊ 。 １２ 钙超载 蒽环 类抗 肿 瘤 药 物 可 以通 过 多种 途 抗肿瘤药物心脏毒性的监测价值有限。 ．
一 般 是在 静脉 注 入该 药 物后
分 为急性 、 慢性 和迟 发性 。 ２ １ 急性 心脏毒 性 ．
１ 产生 机制 １１ 自由基损 伤学 说 ． 蒽 环类 抗 肿 瘤 药物 心 脏 毒 性 的产 生机制 目前 尚不 十分 明确 ， 般认 为与其 在 一 体 内形 成大量 自由基 有关 。蒽环 类药 物 中的葱醌基
认 为心 脏毒性 比其他 副 作 用更 危 险 。 因此 ， 蒽环 类 抗肿 瘤 药物 的心脏毒 性 限制 了其 在肿瘤 治疗 中的应
贾苍松
审校
性氧簇的产生 ， 同时线粒体渗透性改变 ， 释放细胞色
素 ｃ， 进心肌 细胞 凋亡 Ｌ 等等 。 促 ２ １３ 其它 可能 导致 心 脏 损 害 的机 制 硝基 化 作用 ． （ 产生 Ｏ Ｏ ， Ｎ ０一 引起 蛋 白质 损 伤 ） 抑 制 核 酸 、 白 ； 蛋 质 的形 成 ； 导致 铁代 谢失衡 ； 过多种 途径 引起心 肌 通
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展作者：齐洪涛张小涛来源：《青岛大学学报（医学版）》2021年第02期[摘要]现代治疗方案使癌症病人的生存率得到很大提高，但无论是传统的抗癌药物还是新的靶向抗癌药物都有很强的心血管毒性作用，可导致心律失常、心力衰竭、心包疾病、心肌纤维化、心肌病、冠心病、瓣膜病、高血压、血管痉挛和血栓性缺血等，甚至死亡。
近年来，抗癌药物心脏毒性的机制及防治研究取得快速发展，本文主要综述抗癌药物心脏毒性的临床表现、发生机制及防治研究的最新进展。
[关键词]心脏毒性;抗肿瘤药;综述[中图分类号]R979.1;R595.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）02-0309-05[ABSTRACT]Modern treatment strategies have greatly improved the survival rate of cancer patients， but both traditional antineoplastic agents and new targeted antineoplastic agents have the strong potential to induce cardiotoxicity， which can result in arrhythmias， heart failure，pericardial disease， myocardial fibrosis， cardiomyopathy， coronary artery disease， valvular heart di-sease， hypertension， vasospastic and thromboembolic ischemia， and even death. Recently， rapid development has been achieved for research on the mechanism， prevention， and treatment of cardiotoxicity， and this article reviews the latest advances in the clinical manifestation， mechanism， prevention， and treatment of cardiovascular toxicities.[KEY WORDS]cardiotoxicity; antineoplastic agents; review近幾年，由于抗癌药物研发的快速发展，肿瘤病人的预后得到显著改善，多种癌症的死亡率降低。
医学-抗肿瘤药物的毒性反应
神经毒性的化疗 药物——长春 新碱、长春花 碱、长春酰胺、 长春瑞滨，依 托泊苷和顺铂 及多西他赛、 米托蒽醌
7、心脏毒性
蒽环类药物(如米托蒽醌)最常见 多柔比星(阿霉素)最严重
急性毒性型 在用药后数小时至数天发生， 可逆，停药后数天至2个月内可恢复正常， 但少数可能出现心包炎
分
类 延迟性毒性型 用药1～6个月后，表现为
难逆转的心肌病变或心衰，多发生于用 药总量超过550mg/m2的患者。与本身心 脏疾病无关
预防措施
事先对患者介绍有关口 腔卫生及护理的常识
口腔炎特征
发生率约为40%
早期表现为轻度红斑和水肿， 严重的口腔炎可引起溃疡、 感染和出血
多在化疗后5~14天出现， 7~10天可愈合
预防、 护理 措施
向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 进食后30分钟用复方硼酸溶液、2·5%碳酸氢钠或 1%双氧水含漱 忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激 性食物 用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布 口腔溃疡用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布 合理调整进食，进相当于室温的高营养流质或饮食 急性期疼痛明显时可在进食前15~30分钟用抗组胺 药或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛
杨萍
2019-03-22
化学治疗 （化疗）
热 点
外科手术肿瘤放射源自疗姑息治疗根治性治疗
抗
肿
肿瘤 细胞
瘤
正常 细胞
毒性反应
心脏毒性检测方法汇总
显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感
LVEF检测估心脏损伤程度；FS和LVEF受前后负荷影响
放射性核素心室显像图（MUGA）
1类
很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能
侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感
负荷超声心动图
可检测出静息状态下掩藏的心脏异常
非常规应用
生化标记
肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具
关于临床 价值的数据比较有限
磁共振成像（MRI）
评估心肌功能与损伤的有价值的工具
价格因素限制其应用
计算机X射线断层扫描（CT）
图像质量与MRI相似
高辐射剂量，应用受限
心内膜心肌活检（EMB）
3类
提供心脏毒性的组织学证据
有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行
抗肿瘤药物心脏毒性的定义，指具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗／靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：
(1)左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；
(2)充血性心衰(CHF)相关的症状；
(3)CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；
(4)LVEF较基线降低至少5％至绝对值<55％，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10％至绝对值<55％，未伴有症状或体征。
蒽环类药物心脏毒性的监测方法：
方法
推荐
优点
缺点
心电图
2B类
常规检测
特异性低；
2023抗肿瘤药物心血管毒性及其相关风险评估研究进展(全文)
2023抗肿瘤药物，心血筐毒性及真相关凤险评估研究避展（全文）近年来，随着抗肿瘤药物研发的不断发展及综合诊治水平的提高，肿瘤患者的生存时间明显延长，但随之而来的是抗肿瘤药物相关心血管毒性发生率和致死率显著增高［1］。
另外，生活方式的改变和人口老龄化出现，患者在原萄心血管疾病基础上并发肿瘤也明显增多，导致抗肿瘤药物相关心血筐毒性更为常见［2］。
药物中目关心血管毒性可影响抗肿瘤药物的治疗疗效，降低患者总体预后及生存质量。
因此，抗肿瘤治疗前应对患者进行药物相关心血管毒性风险评估，并在治疗过程中应严密监测。
本文墓于国内外相关抗肿瘤药物心血管毒性及真相关凤险评估的近期研究，注重当前临床常用的抗肿瘤药物导致的心血筐毒性类型、11面床特点及真易患凤险因素，再助于临床合理选捧与使用药物提高抗肿瘤疗效同时，避免抗肿瘤药物导致的1心血管毒性发生。
1抗肿瘤药物心血筐毒性及类型抗肿瘤药物心血管毒性是指肿瘤治疗药物导致心室功能不全、心力衰竭、高血压、血管崖李、血栓栓塞性疾病及各种心律失常等症状及疾病的总称［1］。
2016年欧洲｜心脏病学会（ESC）发布《2016癌症治疗与心血管毒性立场声明》［坷，根据心血管毒性发生部位与特点，将心血管毒性分：1 ）心室功能不全和心衰；2）冠状动脉疾病；3）心律失常；4）高血压；5 ）血栓栓塞；6）肺动脉病变；7）心包疾病；8）周围血筐病与卒中；9)心脏瓣膜病。
临床常根据心血管毒性发病急缰可分为急性、亚急性或慢性［4］。
急性心血筐毒性是在用药期间或治疗后14天内发生，持续时间较短；亚急性心血筐毒性常发生在治疗1-2个疗程后或在完成疗程1年内发生，慢性心脏毒性则在治疗1年后发生，甚至数年后出现。
急性或亚急性心血管毒性临床特点是（1 ）心室复极异常，心电图QT间期变化和室性心律失常�2) 急性冠状动脉综合征和心包炎和／或心肌炎样综合征；（3 ）新出现的高血压或原高高血压加重。
慢性心血管毒性事件常见是无症状收缩手日／BJ,舒张性左心室功能不全、高血压、心律失常，重者则呈扩张性心肌病样改变，表现为左I心衰或全IL,＼衰。
抗肿瘤药物对老年人的心脏毒性作用及防治方法
上 。在美 国， 恶性 肿瘤 是 ６ ０ —７ ９岁老年 性 作 用 。 蒽 环 类 药 物 能 够 损 伤 线 粒 体 、 人死 亡 的主 要 原 因 Ｊ 。 老年 肿 瘤 患者 影响 Ａ Ｔ Ｐ产生 、 促进 自由基产 生 和诱导 （ 通 常指 ／ ＞６ ０岁 ） ， 由于心肺功能差 、 基础 疾病多 、 对治疗 的耐受 性差 ， 更容 易在肿 肿瘤 的正 常 治疗 过程 ， 严 重 影 响患 者 的 有效地对老年肿瘤 患者使用 具有 心脏毒
性 的抗 肿 瘤 药 物 显 得 尤 为 重 要 。 本 文 拟
细胞凋亡。蒽环类药物还通过 ｎ ｅ ｕ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ｉ ｎ 抗肿瘤药物心脏毒 性作用 通常 有 ３种 分
１ Ｂ信号通路 ， 引起肌 原纤 维紊乱 。阿霉 类 方 法 ：
瘤治疗 中发 生心 脏毒 性 不 良反应 ， 干扰 素通过干扰拓扑异构 酶 Ｉ Ｉ Ｂ引起 心脏毒 性 。阿霉素 还 显著 下 调心 肌 中赖 氨 酸 、 基酸水平 ， 可能 是其心脏 毒性 机制之 一。 紫杉类药物作用于亚 细胞器 引起 心脏毒 性， 或大量释放组 胺 ， 导致传 导障碍 和心 律失常。５ － 氟 尿嘧 啶对血 管 内皮细胞 有 直接毒性作 用 ， 并作用 于蛋 白激 酶 Ｃ ， 导 １ 抗肿瘤药物心脏毒性作用 １ ． １ 抗肿瘤 药物 （ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｔ ｉ ｃ ） 概念
包炎等。 （ ２ ） 慢性 或迟 发性 心 脏毒 性作
生活质 量 和总 生存 期 。因而 ， 如 何 安全 精氨 酸 、 Ｂ 一 丙氨酸、 缬 氨酸 、 丝氨 酸等 氨
就抗肿瘤药物对老 年人 的心脏毒 性作用 及防治进展作一综述。
用： 肿 瘤治 疗结 束后 １年 内 （ 慢性 ） 或 １ 年后 （ 迟发 性 ） 发 生的心 脏毒 性 作用 ， 如 无症 状的左 心 功 能不 全 ， 可 导致 严 重 的 充血性 心力衰竭 ， 甚至引起患者死亡 。 １ ． ４ ． ２ 根 据 心脏 毒 性 作用 是 否 可 逆分 药物 ， 尤其 是蒽 环类 药 物 、 环磷 酰 胺 、 紫
抗肿瘤药物心脏毒性
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
1
抗肿瘤药物的心脏毒性 及心脏异常的处理
吴林
北京大学第一医院心内科
2
内容
▪ 肿瘤 与心血管疾病的现状 ▪ 抗肿瘤药物与心血管疾病 ▪ 抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理 ▪ 抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理 ▪ 展望
恶性肿瘤与心血管疾病
Prevelance (%)
Mortality ( 1/100K)
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
多媒体抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治
细胞产生强烈的损伤作用。
.
5
正常情况下体内的超氧歧化酶（SOD）和谷胱 甘肽过氧化物酶（GSH-PX）可以及时催化H2O2 及过氧化脂质，使其还原为H2O和O2，从而减少 过氧化脂质的形成，减少其对膜、微粒体及线粒 体的损伤，但由于正常心肌组织中SOD水平较低， 加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌组织中 含量，因此ADM所产生的自由基及超氧化物不能 被充分清除，而损伤心肌细胞。
.
9
②接受过纵膈放疗（心脏在放射区内）者，如 使用ADM，累积量应限于400mg/m2以下。正在进 行纵膈或胸腔放射期间不宜用ADM。
③伴有冠心病、高血压病、心瓣膜病、糖尿病 心脏病者。
④近来有心肌损害史或明显心功能不全者禁用。 ⑤ADM与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素等合 用，亦可增加心脏毒性的危险。
.
18
在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如 先 用 紫 杉 醇 200mg/m2 静 滴 3 小 时 后 15 分 钟 给 ADM （60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高 于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性 的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在 ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM 静滴3小时后再给紫杉醇高30%。
给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒剂量的 阿霉素引起心脏毒性时，应用右丙亚胺均能有效地 保护该毒性，表现为心脏病灶明显减少，生存率提 高，特别对自发性高血压大鼠的心脏保护作用更著， 而该大鼠对阿霉素引起的心脏毒性特别敏感。
抗肿瘤药物的毒性研究及安全性评估
抗肿瘤药物的毒性研究及安全性评估随着现代医学技术的不断发展，对于肿瘤的治疗方案也越来越多，其中一种重要的治疗手段便是抗肿瘤药物。
这些药物作用于癌细胞，破坏其正常分裂和生长等生命活动，以达到抑制病变发展和减缓病情恶化的效果。
然而，正如一把双刃剑，这些药物同样伴随着一定的副作用和毒性。
因此，对于抗肿瘤药物的毒性研究和安全性评估显得尤为重要。
一、抗肿瘤药物的毒性研究在抗肿瘤药物的研发和应用过程中，毒性研究是一个重要的环节。
这是因为抗肿瘤药物的毒性不仅会影响病人的身体健康，还会对治疗效果产生一定的影响。
因此，对于抗肿瘤药物的毒性研究，掌握一定的科学方法和手段，选择合适的试验模型同样显得尤为重要。
1.试验模型的选择抗肿瘤药物的毒性研究需要借助一定的试验模型来进行。
常用的试验模型有：细胞模型、动物模型和人体模型。
细胞模型是最常见的一种试验模型。
其利用细胞培养技术，将肿瘤细胞、正常细胞或混合细胞等等进行处理和观察。
细胞模型可以通过细胞毒性、细胞增殖、细胞周期等指标进行判断。
动物模型亦常用于抗肿瘤药物的毒性研究。
其主要依据病人的临床症状，选择符合条件的动物模型进行试验。
比如小鼠、大鼠、猪等等。
动物模型不仅可以反映抗肿瘤药物的毒性，还能更好地了解药物对机体的整体影响。
人体模型则是在进行临床研究的过程中完成的。
其利用健康志愿者或患者作为实验对象，进行药物的安全性评估和毒性研究。
2.通过毒性的形式来判断抗肿瘤药物的毒性类型众多，其中比较常见的有以下几种：①造血系统毒性抗肿瘤药物会直接破坏骨髓细胞，抑制造血功能和减少血小板、白细胞等细胞的生成。
②神经系统毒性长期使用或过量使用抗肿瘤药物会对神经系统产生损害，且可导致治疗后神经症状的出现，如头晕、恶心、呕吐等。
③心肌毒性常见于铂类化合物和蒽环类化合物等抗肿瘤药物，其在心肌中积累会导致心脏的结构和功能受损，从而引发心脏疾病。
④消化系统毒性抗肿瘤药物会直接对胃肠道内膜细胞产生损伤，导致恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应的出现。
抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结
抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结一、抗肿瘤治疗相关的心脏毒性分为两种类型：I型心脏毒性、II型心脏毒性。
I型心脏毒性：多伴有不可逆的心肌损伤，呈剂量依赖性，更易导致心力衰竭的发生，多见于传统化疗药物如懑:环类、烷化剂、抗微血管药物治疗后。
Ⅱ型心脏毒性：可导致心肌收缩力的暂时性丧失但无超微结构异常,呈非剂量依赖性，多数为可逆性，多见于曲妥珠单抗治疗后，VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等其他靶向药物治疗后也可发生。
二、抗肿瘤药物的心血管并发症分为九大类：心肌功能障碍与心力衰竭、冠心病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压、心包疾病。
抗肿瘤药物心血管毒性三、发生机制和临床表现（一）意:环类：多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托惠能发生机制：1．氧自由基引起的DNA损伤2．铁代谢和钙信号的变化3．心肌细胞受损，抑制心肌细胞拓扑异构酶2-β临床表现：心力衰竭和冠状动脉疾病（3%-48%）；心动过缓；窦性心动过速；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；急性心肌炎。
（二）烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、顺箱、美法仑发生机制：1．直接引起内皮损伤、氧化应激、线粒体损伤2．谷胱甘肽疏基转移酶缺乏3．肉毒碱棕桐酰转移酶缺乏4．心脏脂肪酸结合蛋白的表达减少5．血小板活化和聚合临床表现：心力衰竭；心动过缓；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；肺静脉阻塞性疾病（环磷酰胺）；急性心包炎；冠状动脉疾病；缺血性卒中（顺钻I）;高血压。
（三）抗代谢药物：5-氟尿喀咤、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞昔发生机制：1．内皮细胞功能损害，一氧化氮释放减少，内皮素增加，血小板聚集和纤维蛋白形成，冠状动脉痉挛，心肌缺血2．红细胞形态改变，携氧能力下降3．氧化磷酸化减少，三磷酸腺昔减少，氧自由基增加，抗氧化酶减少，二氢咯唬脱氢酶突变，5-FU代谢产物所致的心肌毒性4．儿茶酚胺引起的心功能障碍（TakOtSUbo心肌病）5．血栓性微血管病（吉西他滨）临床表现：心肌梗死；心肌病；心律失常；心源性休克；心包疾病（阿糖胞昔）；高血压（吉西他滨）。
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Diagnosis of LQTs
▪ ECG findings: QTc, T-wave configurations
and TdP
▪ Clinical histories ▪ Family histories QTc > 430 ms in male; > 437 ms in female
QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs
药物诱发 Torsades de Pointes的发生率
Drugs Quinidine Cisapride Moxifloxacin Amiodarone
Incidence of TdP (%)
2.0 – 8.8
0.001
3 cases / ~ 7 million Rx’s
Acute: 7 published reports + 6 new cases*
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
+
+
+
++
-
-
紫杉醇，长春碱类
心律失常、高血压，CHF，缺血
+
？？
？？
-
-
环磷酰胺
神经体液的激活，二尖瓣反流
+
？？
？+
-
-
伊马替尼
心律失常, CHF, 血管性水肿
-
+
+
-
<>
<>
-
索拉菲尼 舒尼替尼 选择性雌激素受体调节剂 曲妥单抗
高血压，心律失常
-
-
-
高血压，心律失常
-
-
-
LDL/HDL调节, 血栓栓塞
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
• Cardiac: SCN5A (LQT 3)
2. Physiological
• Female gender • ↓HR • Transmural difference • Catercholamine stimulation
∆ ∆∆
∆∆
3. Acquired
• Heart failure • Post-MI “remodeled” myocytes • Hypertrophy • Hypoxia • Ischemia (amphiphiles) • Oxygen free radicals • ↑ CO2 levels • ↑ Intracellular [Ca2+]
细胞内外的 离子电流
细胞内
细胞外
Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75
药物安全性与心电生理
钠电流
钙电流
钾电流
MAP(Endo)
V1
Cha nel4
APD90 seconds
s ec onds
Chronic: = 0.7
*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 2007
19
基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高
TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. 2002;297:1333-6.
Src/Abl激酶抑制剂 达沙替尼 蛋白激酶C抑制剂 Enzastaurin
↓HERG K+、↑APD 未知
↑QTc ↑QTc
恶性室性心律失常的机制
1. 尖端扭转型室速（Torsade de
Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难
2. 单性形性室速: – 与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRS – I类抗心律失常药 (esp. IC) – SHD (ischemic, impaired cell
潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死
➢ 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血 症等增加药物危险性的因素
➢ 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 ➢ 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特
点、心率、共用药物, DNA样本等之间） ➢ 对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险
60
40
40
20
20
10
00
Cisapride (0.03 µM)
Quinidine (1 µM) Moxifloxacin (1 µM)
B. Incidence of VT
100
(6/6)
(7/7)
80
60
40
20
(0/7)
0
(1/6)
(5/11)
(0/8)
Modified from Wu, et al, JPET, 2006
75
22
引起药物致心律失常毒性增大的内在原因
IKs blockers (chromanol) (LQT1)
2.非心脏科用药： 抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺 胃肠动力药：西沙比利 抗过敏 药：特非那定、astemizole 三环类抗抑郁药：黛力新 抗精神病药：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齐拉西酮 泌尿科动力药：托特罗定，terodiline 抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱
QRS
mm Hg
20.339130 10.169565 0.000000 - 10.169565
↓IK:1.018270 0.000000 ↓IK: ↑APD ↑ QT间期 -1.018270
- 2.036540
Volts
1.12995
↓
INa 7.549125
↑QRS: 传导减慢 3.774562
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
•缺血/再灌注 •↓能量代谢 •↑直接毒性 •离子通道
•↑ROS
H/Lactate
抗肿瘤药物心脏毒性
主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）
心脏性猝死与基因多形性：Plant，et al: JCI. 2006
20
晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致
心律失常作用
L∆V MAAPPD90D((ms)ms)
Incidence fo TdP (%)
†
A. Increase in MAPD90
† 60
Drug alone ATX-II + Drug
QT间期预测心律失常
21
21
TdP发生率, %
索它洛尔 多菲力特 决奈达隆 可达龙 阿莫卡兰
80
60
40
20
0
55
55
110
70
QTc 间期延长程度, msec
Canine chronic AV node block model—Vos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135. Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.
药物类别
组蛋白去乙酰化酶 抑制剂
药物 缩肽
↓HERG K+、
临床前期作用 ↑心肌酶，↑QT/QTc
↓HERG K+、
临床心脏效应
↑QTc（14ms） 、窦性停搏、 室速、6人猝死
↑QTc：剂量相关
LAQ824
↓HERG K+、
↑QTc，剂量相关，TdP（一例）
伏立诺他
未知
非特异性心电图改变
多靶点酪氨酸激酶 抑制剂
Volts
0.000000
- 3.774562 123.88212
The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium
表4. 药物对临床抗前期肿心脏瘤标记药物和物临床的心脏心的效电应 生理作用