阿法替尼调研报告
三组研究表明阿法替尼或可治疗EGFR突变阳性肺癌
三组研究表明阿法替尼或可治疗EGFR突变阳性肺癌[导读] 2013年第15届肺癌国际会议于2013年10月27日至30日在澳大利亚悉尼举行。
由台湾大学肿瘤医学研究所的杨志新教授带来的一项报告——阿法替尼治疗异常的表皮生长因子受体（EGFR）突变的活性：阿法替尼治疗EGFR突变阳性肺癌的3个试验研究中的发现。
EGFR突变为肺癌的一种亚型，表现为对EGFR酪氨酸激酶（TKIs）极高的敏感性。
第19位外显子框内缺失（Del19）和第21位外显子的点突变（L858R）是非小细胞肺癌（NSCLC）的两个最常见的敏感EGFR突变。
2013年第15届肺癌国际会议于2013年10月27日至30日在澳大利亚悉尼举行。
由台湾大学肿瘤医学研究所的杨志新教授带来的一项报告——阿法替尼治疗异常的表皮生长因子受体（EGFR）突变的活性：阿法替尼治疗EGFR突变阳性肺癌的3个试验研究中的发现。
而大约10%的EGFR突变阳性的肿瘤隐藏着异常突变。
这些突变表现为第18-21位外显子较少发生分子改变，其致肿瘤性和对EGFR酪氨酸激酶的敏感性可能不同，目前尚未被研究过。
下面我们介绍不可逆的ErbB家族抑制剂----阿法替尼在治疗隐匿性异常EGFR突变的肿瘤患者的活性的首个数据系列。
这个分析是建立在LUX-Lung 2 （II阶段）， LUX-Lung 3和LUX-Lung 6 （后二者均为III阶段）的EGFR突变阳性的患者的数据基础上的。
在LUX-Lung 2中，EGFR突变通过直接测序鉴别。
在LUX-Lung 3和6中，EGFR突变阳性通过therascreen EGFR的RGQ-PCR 试剂盒（TheraScreen29）鉴定。
患者被分为普通突变组（包括Del19 or L858R）和异常突变组（所有其他单纯或混合型突变）。
异常突变组又分为3个亚组，包括从头合成T790M （单纯或混合其他类型突变）、第20位外显子插入突变和其他类型。
阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析
阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析魏瑜;张莉【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2017(025)012【摘要】Objective:To review the effectiveness and safety of Afatinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.Methods:Afatinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer were searched through PubMed,The Cochrane Library,Web of Science,EMbase,Wanfang data and CNKI to collect randomized controlled trials(RCTs).The bias of data was analyzed by using RevMan5.3 software,Begg's funnel plot and Egger's methods.Results:Totally 6 RCTs including 2 610 patients were analyzed.The Meta-analyses showed that Afatinib significantly prolonged thePFS(HR=0.59,95%CI:0.46~0.74,P<0.000 1).Subgroup analysis show that compared with the chemotherapyalone(HR=0.54,95%CI:0.45~0.64,P<0.000 01)and first EGFR-TKI(HR=0.79,95%CI:0.67~0.92,P=0.002),Afatinib significantly prolonged the PFS,respectively.Afatinib also significantly prolonged theOS(HR=0.90,95%CI:0.82~0.99,P=0.03).Subgroup analysis show that compared with the first EGFR-TKI(HR=0.82,95%CI:0.72~0.95,P=0.006),Afatinib significantly prolonged the OS.But showed no significantly greater in chemotherapygroup(HR=0.93,95%CI:0.78~1.10,P=0.38).The main adverse reactions werediarrhea(RR=9.99,95%CI:5.61~17.78,P<0.000 01) andstomatitis(RR=14.67,95%CI:4.72~45.56,P<0.000 01).Grade 3/4rash,fatigue,decreased appetite,nause and vomiting,the difference between the two groups had no statistical significance.Conclusion:Afatinib significantly prolonged PFS and OS of advanced NSCLC patients.The major adverse event Afatinib caused diarrhea,stomatitis,and all can be tolerated.Afatinib could be an option as first line drug for advanced non-small cell lung cancer.%目的:评价阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效及安全性.方法:通过PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase、万方数据库和中国期刊全文数据库,检索阿法替尼治疗晚期NSCLC的随机临床对照试验.提取资料,采用RevMan5.3进行Meta分析.结果:纳入6项RCT研究,2 610例患者,荟萃分析显示阿法替尼治疗可显著延长晚期NSCLC的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)(HR=0.59,95%CI:0.46~0.74,P<0.000 1).亚组分析示阿法替尼组较传统化疗组(HR=0.54,95%CI:0.45~0.64,P<0.000 01)及一代EGFR-TKI组(HR=0.79,95%CI:0.67~0.92,P=0.002)PFS改善更加明显,差异有统计学意义.同时,阿法替尼治疗亦可延长患者的总生存期(overallsurvival,OS)(HR=0.90,95%CI:0.82~0.99,P=0.03).亚组分析示阿法替尼组较一代EGFR-TKI组(HR=0.82,95%CI:0.72~0.95,P=0.006)OS改善更加明显,差异有统计学意义;而与传统化疗组(HR=0.93,95%CI:0.78~1.10,P=0.38)相比,OS改善未显示出明显优势.安全性方面,阿法替尼治疗最主要的不良反应为腹泻(RR=9.99,95%CI:5.61~17.78,P<0.000 01)和口腔炎(RR=14.67,95%CI:4.72~45.56,P<0.000 01)而皮疹、乏力、食欲下降、恶心、呕吐不良反应,两组差异均无统计学意义.结论:阿法替尼治疗可延长晚期NSCLC患者的PFS及OS,与传统化疗及一代EGFR-TKI相比有明显优势.并具有良好安全性,可作为药物治疗晚期NSCLC的优先选择.【总页数】5页(P1894-1898)【作者】魏瑜;张莉【作者单位】新疆医科大学第一附属医院内科 VIP,新疆乌鲁木齐 830054;新疆医科大学第一附属医院内科 VIP,新疆乌鲁木齐 830054【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性的Meta分析 [J], 蒋中秀;崔国元;张晓晔2.奥希替尼治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效与安全性的Meta分析 [J], 张丛惠;崔小康;彭婷婷;鹿岩;郭琳琳;刘健3.阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效与安全性的Meta分析 [J], 况春丽;李明;郑泰浩4.EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者奥西替尼联合免疫检查点阻断剂治疗与奥西替尼单药治疗使用疗效和安全性Meta分析 [J], 吴柳盛;李小强5.阿帕替尼联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析 [J], 刘志坚;刘海燕;宿抱玉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
口服阿法替尼致手足皮肤反应1例
口服阿法替尼致手足皮肤反应1例黄桃源;何敬梅;朱定衡;程庆;敖贤;何仁亮【摘要】患者男,62岁,手足干燥、疼痛伴多发溃疡2月余.患者于5月前在外院肺部病理确诊“非小细胞肺癌”,予以“阿法替尼50 mg口服,每天1次”治疗.皮肤科检查:左无名指、左拇指、右食指,双足跟,双足掌内缘可见9个大小不等溃疡面,溃疡深约1～2 mm不等,溃疡边缘较整齐,最大面积约2 cm×3 cm,最小面积约0.8 cm ×0.8 cm,部分溃疡上见少量黄白色分泌物,左无名指处溃疡上覆黑痂,双手双足皮肤干燥,手足活动无明显限制.病理示:炎症性溃疡.诊断:手足皮肤反应.【期刊名称】《皮肤性病诊疗学杂志》【年(卷),期】2016(023)004【总页数】3页(P266-268)【关键词】阿法替尼;手足皮肤反应;溃疡【作者】黄桃源;何敬梅;朱定衡;程庆;敖贤;何仁亮【作者单位】广东省皮肤病医院,广东广州 510091;中山市黄圃镇兆丰社区卫生服务站,广东中山 528429;广东省皮肤病医院,广东广州 510091;广东省皮肤病医院,广东广州 510091;广东省皮肤病医院,广东广州 510091;广东省皮肤病医院,广东广州 510091【正文语种】中文【中图分类】R758.19患者男，62岁，因“手足干燥、疼痛伴多发皮肤溃疡2月余”入院。
2月余前因“非小细胞肺癌”在外院开始口服化疗药物“阿法替尼”，左无名指、右手食指、双足跟等部位出现干燥、皲裂、刺痛及红肿，逐渐破溃形成溃疡，偶有瘙痒，余无不适。
患者自行外用药物治疗(具体不详)，效果不佳，因此至我院求进一步治疗，门诊拟诊“手足多发溃疡”收入我科。
皮肤科查体：左无名指、左拇指、右食指，双足跟，双足掌内缘可见共9个大小不等溃疡，溃疡深约1～2 mm不等，溃疡边缘较整齐，最大面积约2 cm×3 cm，最小面积约0.8 cm×0.8 cm，部分溃疡上见少量黄白色分泌物，左无名指处溃疡上覆黑痂，双手双足皮肤干燥，手足活动无明显限制(图1A、1B)。
阿法替尼的合成
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2016 Dec;24(6) 阿法替尼的合成
图 1 阿法替尼的合成路线 注：1、制备化合物 5 时，将 2 步反应合并为 1 步，简化了反应后处理； 2、制备化合物 8 时，使用 Raney-Ni 做还原剂，成本比使用钯碳还原要低很多，比用铁粉还原要好处理，且杂质较少
文献[3-7]主要报道了 4 条合成路线：线路①：以 4- 氟 -2- 氨 基 苯 甲 酸 为 原 料 经 过 环 合 、 硝 化 、 氯 化 、 取代、醚化、氢化、酰胺化、取代、成盐得到阿法替 尼。线路②：由 4-（3-氯-4-氟苯基氨基）-7-氟-6硝基喹唑啉经过醚化、氢化、酰胺化、取代、氨化成 盐得到阿法替尼。线路③：以 2-氰 基-4-[4-（N，N二 甲 基 氨 基 ）-1- 氧 基 -2- 丁 烯 -1- 基 ] 氨 基 -5-[（S）（四氢呋喃-3-基）氧基]苯 胺 为 起 始 原 料 ，与 N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，再与 4-氟-3-氯苯胺 环合后成盐生成阿法替尼。线路④：以邻乙酰氧基 乙酰苯胺为起始原料，依次经硝化、还原、成环、氧 化、氯化与水解反应制得 4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑 啉，然后经过醚化，与 4-（N，N-二甲基氨基）-2-烯丁酰氯发生酰化反应后，再与 4-氟-3-氯苯胺发生亲 核取代反应，最后经成盐得到目标产物阿法替尼。
炭回流脱色 10 min，热滤，滤液旋蒸得 237.1 g，收率 80.11%，mp 238～240 ℃。ESI-MS（m/z）：163[M-H]-。 2.2 7-氟-6-硝基-4（H）-喹唑啉酮的制备（4）
保温 10 ℃下， 在 1 L 反应瓶中将 270 mL 发烟 硝酸滴加于 270 mL 浓硫酸中，搅拌反应 0.5 h 后，分 批将 230.0 g（1.4 mol）7-氟-4-喹唑啉酮加入混合液 中，搅拌反应 0.5 h 后，加热至 100~105 ℃反应 2 h， 自然冷却至室温后倒入冰水中，析出固体，过滤，水 洗 ，烘 干 ，冰 乙 酸 重 结 晶 ，得 淡 黄 色 晶 体 192.8g，收 率 65.80%，mp>250 ℃。ESI-MS（m/z）：208[M-H]-。 2.3 N-（3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-氟-4-喹唑 啉胺的制备（5）
HER2突变的肺癌：阿法替尼
HER2突变的肺癌：阿法替尼据报道，2%-3%的非小细胞肺癌会发生HER2基因突变，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。
目前治疗HER2突变的肺癌的主要策略是HER2激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物，但是具体的疗效和预后均不确切。
阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够不可逆性地阻断EGFR（HER1）、HER2、HER4，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而治疗癌症。
阿法替尼（商品名吉泰瑞）已于今年年初在中国获批，被批准用于未接受过靶向EGFR基因突变的靶向药（比如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等）且具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，以及铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌患者，给中国广大肺癌患者带来了新的治疗希望。
目前阿法替尼治疗HER2突变的肺癌的临床数据较少，现将这部分的临床试验总结如下，为大家提供参考。
1：2012年在Lung Cancer上，首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼1-2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。
在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后，阿法替尼也能取得临床疗效。
2：2013年journal of clinical oncology发表了一篇文章，回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌，其中3例（100%）阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解，但3例应用其他HER2靶向治疗方案（拉帕替尼、masatinib）的患者均没有取得疾病缓解。
3：2015年Lung Cancer上，再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者，该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗，2个月后观察到疾病缓解，并持续10个月。
药物阿法替尼(Afatinib)合成检索总结报告
药物阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告
一、阿法替尼（Afatinib）简介
阿法替尼（Afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼（Afatinib）适应于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；也适应于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。
阿法替尼（Afatinib）分子结构式如下:
英文名称：Afatinib
中文名称：阿法替尼
本文主要对阿法替尼（Afatinib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、阿法替尼（Afatinib）合成路线
中间体7合成路线一：
中间体7合成路线二：
中间体7合成路线三：
中间体7合成路线四：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线一：阿法替尼（Afatinib）16合成路线二：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线三：
三、阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告(一) 阿法替尼（Afatinib）中间体2的合成
(二) 阿法替尼（Afatinib）中间体3的合成
(三) 阿法替尼（Afatinib）中间体5的合成。
阿法替尼(afatinib)
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研究显示 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者存在 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 ， 其 中有 ９ ０ ％ 的病例伴外 显子 １ ９缺失 或外 显子 ２ １ （ Ｌ ８ ５ ８ Ｒ） 替代 突变 中 的一种。因此 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ可以抑制肿瘤的生长。阿法替 尼能不可逆 的与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｈ Ｅ Ｒ ２酪氨 酸激酶结 合 ， 抑 制酪氨 酸激酶活性 ， 进而阻断 Ｅ ＧＦ Ｒ— ＨＥ Ｒ ２介导 的肿瘤 细胞信号 传导， 抑制肿瘤细胞的增殖与转移 ， 促进肿瘤细胞凋亡 。 项针对 阿法替尼 、 培美曲塞和顺 铂的临床试验结果 显示 ， 对于伴有 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 的 ｍｂ期 或 Ⅳ期肺 癌患 者 ， 阿法替 尼在 无进 展生存 期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） 方 面具有 优势 。接 受 阿 法 替尼治疗 的患者在 没有 出现肿瘤增 长的情 况下其 存活 时间约为 １ １ ． １ 个月 ， 而接受化疗 （ 培美 曲塞／ 顺铂治疗 ） 的 患者 ， 其无进展生存期 约为 ６ ． ９个月 。值 得重视 的是 ， 伴 有最 常见的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突 变的 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者 ， 在接受 阿法 替尼 治疗后 的 Ｐ Ｆ Ｓ为 １ ３ ． ６个月 ， 而对照组 Ｐ Ｆ Ｓ则 为 ６ ． ９个 月。 阿法替尼最常见 的不 良反应主要是腹泻 、 皮疹 和甲床炎症 （ 甲沟炎 ） 。这些不 良反应也是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ受到 抑制后可 以预 见 到的不 良事件 ， 而且与之前 的试 验结果一致 。 Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ 制 药 公 司 已经 申请 了 专 利 Ｊ Ｐ ２ ０ ０ ４ ５ １ ６ ２ ８ ３ 、 Ｕ Ｓ ２ ０ １ ０ ０ １ ０ ０ ２ ３ 、 ＷＯ ２ ０ ０ ２ ０ ５ ０ ０ ４ ３等 对该化 合
探讨贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌临床疗效观察
探讨贝伐珠单抗联合阿法替尼治疗非小细胞肺癌临床疗效观察[摘要]目的：探讨临床治疗非小细胞肺癌采用贝伐珠单抗联合阿法替尼的临床效果。
方法：选取2020年4月~2021年4月本院收治的80例非小细胞肺癌患者为研究对象，并依据随机数表法将其分成对照组（40例）、观察组（40例），对照组患者采用培美曲塞联合卡铂化疗，实验组在对照组基础上再给予贝伐珠单抗阿法替尼，对比两组患者的治疗效果，并观察两组患者治疗前后的免疫细胞功能水平变化情况。
结果：实验组治疗后的总有效率占80.0%，对照组治疗后的总有效率占62.5%，对比结果显示，实验组患者的临床疗效显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗前，两组患者的各项细胞免疫功能水平对比均无显著差异（P>0.05），治疗后，两组患者的各项免疫功能水平均明显降低，而实验组患者的免疫功能水平与对照组相比明显较高，差异显著（P<0.05）。
结论：贝伐珠单抗联合阿法替尼在治疗非小细胞肺癌中的效果较为显著，通过抑制血管细胞再生，降低肿瘤增长情况和癌细胞转移情况，通过提高患者的免疫功能降低不良反应发生，临床可持续推广使用。
[关键词]贝伐珠单抗；阿法替尼；非小细胞肺癌；临床疗效1资料与方法1.1一般资料选取2020年4月~2021年4月本院收治的80例非小细胞癌患者为研究对象，并依据随机数表法将其分成对照组（40例）、观察组（40例），其中对照组患者中男性占22例，女性占18例，年龄为29~66岁，平均年龄为（42.56±4.86）岁，根据病理类型主要分为鳞癌和腺癌，分别占35例、5例，肿瘤分期主要分为Ⅲa（15例）、Ⅲb（16例）、Ⅳ（9例）；实验组患者中男性占21例，女性占19例，年龄为28~67岁，平均年龄为（42.49±4.84）岁，根据病理类型主要分为鳞癌和腺癌，分别占36例、4例，肿瘤分期主要分为Ⅲa（14例）、Ⅲb（15例）、Ⅳ（11例）；两组患者及家属均签署同意书，试验前，经本院伦理委员会批准。
阿法替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性的研究
阿法替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性的研究罗华婷;刘锐;陈川;陈晓品;朱宇熹;向荣【期刊名称】《肿瘤药学》【年(卷),期】2015(5)6【摘要】目的：评价阿法替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的有效性与安全性。
方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CNKI、万方数据库。
两名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对，同质研究采用RevMan 5.3软件进行meta分析，对不能合并的数据采用描述性分析。
主要结局指标包括无进展生存期（Progression free survival，PFS）、总生存期（Overall survival，OS）及毒性反应。
结果纳入4篇RCT，共2144例患者，EGFR突变1007例，实验组670例，对照组307例，Meta结果显示阿法替尼可显著延长EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的PFS，差异有统计学意义（HR=0.49，95％CI：0.43～0.56，P<0.001），但对患者的OS（HR=1.07，95％CI：0.90～1.27，P=0.47）无明显改善。
对毒性反应进行meta分析，阿法替尼组增加了患者3级以上腹泻（RR=37.19，95％CI：7.42～186.32，P<0.0001）、皮疹（RR=24.28，95％CI：6.01～98.06，P<0.00001）、便秘（RR=15.42，95％CI：3.75～63.36，P=0.0001）的发生率。
结论阿法替尼可显著延长EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的PFS，无论年龄、性别、种族、EOCG评分、突变位点及吸烟史的EGFR阳性患者均可获益，但对患者的OS无明显改善，阿法替尼增加了腹泻、皮疹及便秘的发生率，副反应相对可控，严重不良反应发生率低，安全性较高，可作为晚期非小细胞肺癌患者的一线用药选择。
%Objective To review theeffectiveness and safety of Afatinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer har-bouring EGFR mutations. Methods The Cochrane Library, Pubmed, Embase, CBM, CNKI and VIP were searched. The quality of trials was evaluated by 2 reviewers independently. The randomized controlled trials (RCTs) were analyzed by RevMan 5.3 software, and those data which cannot be merged got descriptive analysis. The outcomes included progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and toxicity. Results Data of 2144 patients from four III phase trials were analyzed, totally 1007 cases of EGFR(+), 670 cases in the afatinib group, and 307 cases in the control group. Compared with chemotherapy alone, afatinib significantly prolonged the PFS (HR=0.49, 95%CI:0.43~0.56, P<0.001), but showed no significantly greater effect on the OS in patients with EGFR mutations (HR=1.07, 95%CI:0.90~1.27, P=0.47). In addition, afatinibincr eased the risk of grade≥3 diarrhoea (95%CI:7.42~186.32, P<0.0001), rash or acne (RR=24.28, 95%CI:6.01~98.06, P<0.00001), constipation (RR=15.42, 95%CI:3.75~63.36, P=0.0001). Conclusion Afatinib significantly prolonged PFS of advanced NSCLC patients with EGFR mutations, including all subgroups of sex, smoking, EOCG scores, EGFR mutation sites. But afatinib could not improve the OS of patients. The major adverse event afatinib caused were diarrhea, rash/acne, constipation, and all can be toler-ated. Afatinib could be an option as first line drug for advanced non-small cell lung cancer.【总页数】6页(P466-471)【作者】罗华婷;刘锐;陈川;陈晓品;朱宇熹;向荣【作者单位】重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆，400016;重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆，400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆，400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆，400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆，400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆，400016【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.EGFR抑制剂治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的Meta分析 [J], 张蓉;陈薇雅;甘洁民;赵虎;顾兆祥2.晚期非小细胞肺癌 EGFR敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药的疗效和安全性 [J], 曹京旭;李韧;俞立权;苏丹;徐阳;布洁3.阿法替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌剂量选择研究 [J], 温婷;刘郑生4.阿帕替尼逆转阿法替尼耐药治疗EGFR20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌1例 [J], 金兵;王俊;冉凤鸣;罗成刚5.EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者奥西替尼联合免疫检查点阻断剂治疗与奥西替尼单药治疗使用疗效和安全性Meta分析 [J], 吴柳盛;李小强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗癌新药阿法替尼临床研究进展
用 动 脉 期 图像 减 去 平 扫 图像 并 经 过 三 维 后 处 理 即 可 得 到模 拟 Ｄ Ｓ Ａ 图 像 。这 种 没 有 颅 骨 干 扰 的血 管 成 像 对 于 诊 断 动 脉 瘤 的 价值更大 ， 原 因 是其 不仅 可 以 发 现 常 见 部 位 的动 脉 瘤 ， 同 时 也 能 够 检 出靠 近 颅 骨 的动 脉 瘤 ， 因此 ， 不 必 担 心 动 脉 瘤 的漏 诊 。 １ ． ３ 在 脑 肿 瘤 方 面 的应 用 目前 ， 临 床 上 检 查 脑 肿 瘤 的 主 要 手段是 Ｃ Ｔ及 ＭＲ Ｉ 。由于 ＭＲ Ｉ 密 度 分 辨 率 高 且 能 够 去 除 颅 骨
用的一项重要检查方法 。 参 考 文 献
［ １ ］ 王波， 汪春 红 。 杨伟． ３ ２ ０排 动 态 容 积 ＣＴ在 脑 血 管 疾 病 中 的应 用 Ｆ － Ｊ ］ ． 贵州医药 ， ２ ０ １ ２ ， ３ ６ （ ３ ） ： ２ ３ ２ — ２ ３ ５ ．
颅内动脉瘤是一种高致残率 、 高致 死 率 的脑 血 管 疾 病 ， 而 由 颅 内动脉瘤 、 高 血 压 及 脑 血 管 畸 形 等 所 致 的 蛛 网 膜 下 腔 出 血 则
２ 讨 论
综上所述 ， ６ ４ ０层 动 态 容 积 Ｃ Ｔ 头 颅 一 站 式 扫 描 的 优 点 不
仅仅是检查时间短 、 图像 质 量 高 ， 而且可使 Ｃ Ｔ平 扫 、 全脑 血 流 灌注和头颅 Ｃ Ｔ Ａ、 ｃ Ｔ Ｖ 同步一 次性完 成 ， 能 够 为 临 床 提 供 丰
阿法替尼药物详情报告
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最高研发阶段 已上市
已上市
临床三期 临床三期 临床三期 临床二期 临床二期 临床二期
临床二期
临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床二期 临床一期 临床一期 临床一期
创新药
已上市（首次上市：非小细胞肺癌-美国-2 0 1 3 ）
F i l m c o a t i n g （ 薄膜包衣） Oral f o r m ulat io n （ 口服制剂） S m a l l m o l e c u l e t her apeut ic （ 小分子治疗药） Tablet f o r m ulat io n （口服片剂）
a fa ti ni b 药物报告
目录
1 、基本信息
阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾
２ ０ ０ ８ ， １ ０ ５（ ４ ） ： １ １ ２ １ － １ １ ２ ７ ．
１ ０ ． Ｋａ ｎ ａ ＢＤ ， Ｇｏ ｒ ｄ ｈ ａ ｎ ＢＧ ， Ｄｏ ｗｎ ｉ ｎ ｇ Ｋ３ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｔｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｕ ｓ ｃ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ － ｐ ｒ ｏ ｍｏ ｔ ｉ ｎ ｇ
１ ７ ６
结核病与胸部肿瘤 ２ ０ １ ４年第 ３ 期
Ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ＆Ｔ ｈ ｏ ｒ Ｔ ｕ ｍｏ ｒ ， Ｓ ｅ ｐ ｔ ２ ０ １ ４ ， Ｎ ｏ ． ３
决于 Ｍｔ ｂ复苏因子蛋 白的活性和纯度 ，因此其 质量 是 本 研 究 的关 键 ，每 批 蛋 白均需 鉴 定 其活 性 、浓 度 及纯度，以确保每批试验的质量 。 Ｂ Ａ Ｃ Ｔ Ｅ Ｃ ＭＧ Ｉ Ｔ － ９ ６ ０ 快速 培养法仪器 昂贵 ，实 验所需液体培养基价格高 ，较难在基层普及 ； 改 良 罗氏培养法 虽然价格便宜 ，但 阳性结果报告时 间长 （ ４ ０～ ６ ０ ｄ ）而 延 误 诊 断 和 治 疗 。 与上 述 两 种 方 法 比较 ，含 Ｒ ｐ ｆ 的培 养 法具 有 阳性 报告 时 间短 、 阳性 率高的特点， 方法简便安全且易于操作 ， 不需要特殊、 昂贵的仪器，价格低廉，拥有生物安全柜和 ３ ７℃恒 温 培 养 箱 的普 通 实验 室即 可 完成 试验 ，复 苏 因子 蛋 白的制 备 如能 商 业 化将 更 有 利于 该 方 法 的推 广 。 因 此 ，含复 苏 因子 Ｍｉ ｄ ｄ ｌ ｅ Ｂ ｒ ｏ ｏ ｋ ７ Ｈ１ １ 培 养 法适 于在 结 核病高发且经济不发达的地区开展 ，为结核性胸膜 炎的诊断增加新的证据。
ｆ ａ ｃ ｔ ０ ｆ ｓ ｏ ｆ Ｍｙ ｃ ｏ ｂ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｕ ｍ ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ｃ ｕ ｌ ｏ ｓ ｉ ｓ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｖ ｉ ｒ ｕ ｌ ｅ ｎｃ ｅ ａ ｎｄ
阿法替尼治疗非小细胞肺癌研究进展
阿法替尼治疗非小细胞肺癌研究进展李海琼【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)019【摘要】该文综合评价了治疗非小细胞肺癌新药阿法替尼的作用机制、药代动力学和临床研究进展.阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,可作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗药物,疗效显著,且对厄洛替尼和吉非替尼产生耐药的非小细胞肺癌患者有良好的临床疗效,提供了一种有价值的新选择.%In this paper, the mechanism, pharmacokinetics and clinical research progress of the new drug afatinib in the treatment of non-small cell lung cancer ( NSCLC ) were reviewed. Alfatinib is an irreversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase, it has significant curative effect when used as the first-line therapy for the NSCLC patients with EGFR mutations. It has good effect for treating NSCLC patients resistant to erlotinib and gefitinib, so alfatinib provides a valuable new choice for patients.【总页数】4页(P5-8)【作者】李海琼【作者单位】广西柳州钢铁集团公司医院,广西柳州 545002【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R979.1【相关文献】1.阿法替尼在非小细胞肺癌中的临床研究进展 [J], 胡兴胜;付曦;潘荣强;郭翠华;张欣平;2.Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展 [J], 王允芬;宋勇3.阿法替尼与非小细胞肺癌T790M基因的研究进展 [J], 张倩4.劳拉替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展 [J], 王秋桐;吴爽;曹婷婷;赵瑞5.阿帕替尼逆转阿法替尼耐药治疗EGFR20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌1例 [J], 金兵;王俊;冉凤鸣;罗成刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
晚期NSCLC靶向新药阿法替尼的研究进展
晚期NSCLC靶向新药阿法替尼的研究进展
陈晓丹;冯国生
【期刊名称】《实用肿瘤杂志》
【年(卷),期】2016(31)2
【摘要】肺癌是当前全球癌症相关死亡最常见的原因之一,严重威胁人类的健康-（[1]）。
肺癌以多学科综合治疗为主,经手术、化疗及放疗后,5年生存率仍〈15%。
肺癌主要组织学亚型分为小细胞和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）,后者约占肺癌患者的85%。
【总页数】4页(P107-110)
【关键词】癌,非小细胞肺/药物疗法;表皮生长因子受体/治疗应用;蛋白酪氨酸激酶类/拮抗剂和抑制剂;蛋白酪氨酸激酶类/治疗应用
【作者】陈晓丹;冯国生
【作者单位】广西壮族自治区人民医院化疗一区
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2;R730.53
【相关文献】
1.靶向BRAF基因突变晚期黑色素瘤组合治疗新药——恩考芬尼(encorafenib)与
比米替尼(binimetinib) [J], 陈本川
2.晚期非小细胞肺癌靶向治疗新药达克替尼的安全性与临床评价 [J], 吴岳桐; 陈茜; 赵华平; 曹国颖
3.BRAF突变晚期NSCLC的靶向和免疫治疗研究进展 [J], 李娜;徐艳珺;范云
4.靶向晚期肾细胞癌治疗新药——替沃扎尼(tivozanib) [J], 陈本川
5.VEGFR抑制剂在晚期NSCLC靶向治疗中的研究进展 [J], 王慧;陆舜
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阿法替尼 (Afatinib)治疗的疾病及其副作用
阿法替尼 (Afatinib)治疗的疾病及其副作用阿法替尼 (Afatinib)治疗的疾病及其副作用阿法替尼（Afatinib）是一种新一代的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），常用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。
该药物具有广谱的抗肿瘤活性，并在临床实践中显示出很好的疗效。
然而，阿法替尼治疗也伴随着一些副作用，需要患者和医生密切监测和管理。
阿法替尼是一种口服药物，可以有效抑制EGFR（表皮生长因子受体）磷酸化，进而抑制肿瘤细胞的增殖。
研究表明，EGFR基因突变是NSCLC中最常见的分子易感突变之一。
因此，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，阿法替尼是一种重要的治疗药物选择。
除了NSCLC，阿法替尼在其他肿瘤类型的治疗中也显示出一定的活性。
例如，一些研究显示，在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中，阿法替尼与曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合治疗可以提高患者的生存期和治疗反应率。
此外，阿法替尼也被用于治疗EGFR突变阳性的头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。
然而，就像其他抗肿瘤药物一样，阿法替尼也具有一系列的副作用。
最常见的副作用包括腹泻、皮疹、乏力和口干等。
这些副作用通常是轻度到中度的，并且在治疗过程中会逐渐减轻。
对于严重的副作用，如肝功能异常、间质性肺病和心血管事件等，则需要及时就医并调整治疗方案。
腹泻是阿法替尼最常见的副作用之一。
根据临床研究，大约80%的接受阿法替尼治疗的患者会经历腹泻。
腹泻的发生机制尚不明确，可能与药物对肠道的直接作用有关。
针对腹泻，患者可以通过适当调整饮食，增加膳食纤维摄入量，以及使用止泻药物来缓解症状。
皮疹是另一个常见的副作用，约有70%的患者会出现不同程度的皮肤反应。
轻度的皮疹表现为瘙痒、皮肤干燥和轻微红斑，重度的皮疹则可能伴随皮肤脱屑、疼痛和疱疹等症状。
针对皮疹，患者可以使用保湿霜、激素外用剂和避免暴露在阳光下等方式进行管理。
此外，阿法替尼还可能对肝功能产生不良影响。
HPLC法测定阿法替尼片中主药和有关物质的含量
HPLC法测定阿法替尼片中主药和有关物质的含量李赫宇;赵玲【摘要】目的:建立以高效液相色谱法测定阿法替尼片中主药和有关物质含量的方法,以控制该制剂的质量.方法:色谱柱为Kromasil C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙酸铵水溶液(30 mmol/L)-甲醇(25∶ 75),流速为1.0ml/min,紫外检测波长为254 nm,柱温30℃,进样量为20 μl.结果:阿法替尼检测浓度的线性范围为60.13～600.45μg/ml(r =0.999 6);平均回收率为99.41％,RSD为0.86％.结论:建立的检测方法简单,结果准确可靠,可用于阿法替尼片的质量控制.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2016(028)004【总页数】4页(P22-24,30)【关键词】阿法替尼;含量测定;高效液相色谱法;有关物质【作者】李赫宇;赵玲【作者单位】天津市益倍建生物技术有限公司,天津300457;武汉轻工大学生物与制药工程学院,武汉430023【正文语种】中文【中图分类】R927.2阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点抗癌新药，于2013年通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审批，用以治疗非小细胞肺癌、大肠癌、乳腺癌和头颈癌的分子靶向制剂，商品名为Tovok/Gilotrif [1]。
肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤，且肺癌患者里约85%为非小细胞肺癌，严重危害人类的生命健康，因此该药一经问世很快成为晚期非小细胞肺癌的一线治疗新药[2]。
阿法替尼属于多靶点酪氨酸激酶(TK) 抑制剂，是TK的不可逆性抑制剂，也是人类表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂[包括人类表皮生长因子受体2(HER2)、HER4两个亚族]。
阿法替尼片剂的主药以阿法替尼马来酸盐的形式存在。
《美国药典》中尚未收载阿法替尼的含量测定方法，为此，本文尝试建立高效液相色谱(HPLC)法测定阿法替尼马来酸盐和有关物质含量测定的方法，为阿法替尼片的质量控制，以及评价其质量的一致性提供可参考的依据。
HPLC法测定阿法替尼片的含量
HPLC法测定阿法替尼片的含量韩忠丽;郝贵周;陈小伟【摘要】目的：建立高效液相色谱法测定阿法替尼片含量的方法。
方法采用Phenomenex Luna C18色谱柱（4.6 mm ×250 mm，5μm），流动相为0.02 mol·L-1磷酸二氢钾（2 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH 6.0）-乙腈（50：50），柱温为30℃，检测波长为252 nm，流速为1.0 mL·min-1。
结果阿法替尼浓度在20~120μg·mL-1范围内线性关系（r＝0.9999）良好，平均回收率为100.3%，RSD为0.93%。
结论本方法专属强，准确度高，简便，快速。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2014(033)006【总页数】2页(P337-338)【关键词】高效液相色谱法;阿法替尼片;含量【作者】韩忠丽;郝贵周;陈小伟【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司,山东临沂276006;;;【正文语种】中文【中图分类】R927.2阿法替尼(afatinib)为酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药［1］，由勃林格殷格翰公司开发。
2013年7月美国FDA批准Gilotrif(阿法替尼片)用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCL)患者的治疗，EGFR基因突变可通过FDA批准的诊断试剂进行检测。
大约85%的肺癌为非小细胞肺癌，使其成为肺癌中最常见的形式。
EGFR基因突变在非小细胞肺癌中大约能占到10%，而EGFR基因突变的大多数形式是EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换［2，3］。
本文通过反复研究建立了反相HPLC法测定阿法替尼片含量的方法，结果准确可靠，可用于阿法替尼片质量控制。
1 仪器与试药Agilent 1260高效液相色谱仪;Sartorius LA120S分析天平，乙腈为色谱纯，磷酸二氢钾、氢氧化钠为分析纯，水为纯化水。
阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾
阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾陶虹;仝丽;吴洪波;史亮;刘喆;郭丽丽;唐俊舫;朱允中;徐丽艳;孟弃逸;武玮;李明智;吴卫华【摘要】Background and objective Afatinib is an irreversible ErbB-family blocker with a clinical activity in non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. hTe aim of this study is to assess the safety of afatinib in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods Patients with lung adenocarcinoma (stage IIIb or IV) with EGFR mutations were ifrst-line treated with an oral administration of afatinib (40 mg/d) until disease progression. Adverse events, effects, and survival condition were observed. Results hTe most common adverse events were diarrhea (n=5, 100%), skin rash (n=4, 80%), and mucositis/stomatitis (n=4, 80%). Moderate toxicities not exceeding grade 3 were observed. Relatively, the most serious adverse reaction was mucositis/stomatitis. Mild diarrhea occurred in all patients. hTree patients experienced temporary drug withdrawal and dose reduction because of adverse reaction. Among the four patients who were evaluated, partial response was observed in two patients (50%), one with stable disease (25%) and one with progressive disease (25%). Median progression-free survival was 9.7 months, whereas median overall survival was 18.4 months. Conclusion Afa-tinib was approved as ifrst-line treatment for patients with advanced lung adenocarcinoma. hTe most common adverse events were diarrhea andskin rash. However, mucositis/stomatitis related to afatinib should also be considered. Considering the small number of cases, the conclusion requires more trials for conifrmation.%背景与目的阿法替尼是一种新型的低分子量人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor, HER）家族抑制剂，它属于第二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs），在临床前和临床研究中显示了该药对具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）活性突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的疗效。
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阿法替尼调研报告
产品概况
阿法替尼于2013年7月经美国FDA批准上市，阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发并上市公司。
阿法替尼在全球其他主要市场的上市情况见下表：
*截止2016年8月，阿法替尼尚未在中国上市
阿法替尼作用机制：表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼的适应症：适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。
活性成分信息：马来酸阿法替尼
分子式：C24H25ClFN5O32C4H6O4
分子量：718.10
CAS号：850140-72-6（Afatinib）
850140-73-7 (Afatinib dimaleate)
化学名：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
阿法替尼剂型和推荐剂量：商品名GILOTRIF，包衣片，规格20mg/30mg/40mg/片，推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。
在餐前至少1小时或餐后2小时服用。
中国专利情况分析
阿法替尼最早的授权中国专利（CN1277822C）申请日为2001年12月12日，申请人为原研公司勃林格殷格翰。
该专利保护的是如下的喹唑啉衍生物，且在权利要求中明确
提出了阿法替尼化合物的结构。
专利分析：该专利为阿法替尼有效化合物专利，预计到期日为2021年12月12日。
在中国获得授权的还有一份阿法替尼制备专利，保护了阿法替尼的以下制备步骤方法：
专利分析：个人感觉保护的文字较为含糊，保护作用不大
在中国尚在实审阶段还有2个适用症专利，专利号分别为和。
均为2012年由原研企业申请，如被批准将对仿制药的报批产生重大影响。
小结：阿法替尼在中国申请的专利不多，且获得授权的仅有化合物和制备方法两项专利，均为原研德国勃林格殷格翰申请的。
除去驳回和视撤的专利，目前还需关注的是尚在实审阶段的两个适应症专利。
表1 阿法替尼相关中国专利列表*以上数据来自于药渡网
中国市场报批注册情况
早在2010年，原研企业德国勃林格殷格翰就已向CFDA提出阿法替尼的进口注册，但至今未获准上市，值得注意的是今年2月份，格殷格翰又向CFDA提出了NDA注册申请，其中原因值得思考。
迄今，国内已有数家企业向CFDA提出有关本品原料药和制剂的临床注册申请，详见下表。
报批企业中既包括了知名企业正大天晴、齐鲁制药、、江苏豪森、扬子江制药、江苏奥赛康、石药集团等，也包括了一些不知名的企业，报批企业数目是相当之多。
另外，在网上查到的消息称，阿法替尼于2015年分别在香港和台湾上市。
表2 阿法替尼国内注册报批情况列表*以上数据来自于药智网。