药物设计学(第二章药物设计原理和方法)

• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
•环的大小改变和环位置异构体对活性产生影响 •环的大小、位置、环上取代基位置影响分子的电子分布； 环位置的异构是最常见的结构优化方式。
NCX-4016是一个NO-Aspirin。NCX-4016抑制直肠癌细 胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。
理
率
分子的大小、结构、形状 （构型或构象）的不同，
•侯选药物
都会导致不同的活性。
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•二、生物电子等排取代 • 利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相 似的生物效应，也可产生相反的生物效应。 •例：哌替啶衍生物的镇痛活性
•
R
•
H
-O-Ph
-CH2-Ph
-NH-Ph
•吲哚环和环已酮环再稠合成环
昂丹司琼
西兰司琼
•活性提高10
倍
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•合环操作也可能引起活性发生质的变 化
•麻黄碱 •平喘药
•芬美曲秦 无支气管解痉作用 ，而是食欲抑制剂
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开环 环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然 活性产物的结构简化和修饰，也是确定药效团的过程 。•例1：镇痛药吗啡的修饰
•镇静作用
•强烈致畸作用
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3、只有一个对映体有药理活性 手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有 药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。
•包甲素（BGT-A）：治青光眼 •S-构型的 M受体激动wk.baidu.com性是外消 旋体的2倍
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•注意：对映体也有相同的药理活性 •作用类型、强度均相同
•分子结构相似（相对分 子量、分子式、功能基团、 分子骨架、原子类型和位 置、分子构象、范德华表 面和分子力场等）
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•相似性原理在药物设计中 应用最为广泛，形成许多
构与活性关系（SAR） 原理和假设，指导新药设
计和构效关系的研究。
•揭示 作用机 理
•提高 优化效 率
•比先导化合物具 有更好疗效、更小 /少毒副作用的新
或结构骨架
物
•评价活性，建立结
•注意的问题：
•分子的相似性与多样性， 是两个相互联系而又对 立的概念
•开始设计的化合物结构 应尽可能多样和不相似性， 这虽然很难，但非常必要
构与活性关系（SAR）
•在药物中并非含有相同
药效基团的类似物都有相
•揭示 •提高 作用机 优化效
似的生物活性。药物的生 物活性是在复杂的体系中 呈现，与生物靶标结合时，
•先导化合物的发现 •靶标的确证是新药研
•先导化合物的优化 究中众多新技术的推动
力
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药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•建立生物学模型，以筛选和评价化合物的 活性。建立的模型可有不内的层次，但均 应反映出是针对所选定的靶标的作用。
•新药设 •模型的建立
计与研究 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•对先导物结构作 化学改造和修饰， 以优化物理化学和
生物学活性
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•药物设 计的经典 原理和方 法
•相似性原理 •拼合原理 •物电子等排原 理 •前药原理 •软药原理
此外，还有导向原理、基于受体结构的设计、 基于配体分子的设计等。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •除了建立药效学模型外，还应建 •模型的建立 立评价药代动力学性质的模型。 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•在早期研究中同时评价药效和
药代性质，可降低后期开发的风
险
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•对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定 的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的 评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种 因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。
•甲氧基→丁氧基，
•与受体的亲和力（Ki）：
•850 μmol/L→17μmol/L •较大的烷基，疏水性增大，有 利于激动作用。
•3-（2-烷氧基-3-哌嗪基） -1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
•M1受体激动剂
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• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
1、对映体活性相似但强度不同 例：氧氟沙星 S-（-）-异构体对各种细菌的抑菌活性强于R-（+ ）-异构体 8-128倍。
•手性中心的甲基在母核平 面的取向不同，导致与酶 活性中心结合能力的不同， 决定了它们的抗菌效力的 差异。
•抗菌药氧氟沙星 （Ofloxacin）
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•S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为 数十至一百倍。
•芳氧丙醇胺 •β受体阻断剂
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2、对映体有不同或相反的药理活性
例：沙利度胺（ Thalidomide，反应停）：治疗关节炎和 治疗乳腺癌。 由于其致畸性，曾被认为是药物发展史上的一个悲剧。 S-（-）-异构体有强致畸作用，R-（+）-异构体即使剂量达 400mg/kg，对小鼠也无致畸作用。
•4-吡咯酮环开环
•分子的柔性增 大不利于结合
•活性降低60%
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• 四、烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体
•烃链同系化 •烃链的增长或缩短会影响： •①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性 质的变化； •②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响 分子的构象。
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立 •先导化合物的发现 •先导化合物的优化
•天然产物 •化学合成物 •生物合成物
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•先导化合物不能 直接成为药物的原 因
•靶标的确定
•作用强度或特异性不高 •药代动力学性质不适宜 •有较强的毒副作用 •化学上或代谢上的不稳定性
双季铵离子作用以及强度随亚甲基链的长度变化而改变。 当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降 低血压作用； 当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱能受体拮抗剂。
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•
第二节 拼合原理
•一、概述
•拼合原理（ Combination principles）
•苯并氮氧杂环辛烯 •开链苯乙酮化合物， •强效β受体阻断剂 活性为环状物的25%
•苯并二氢吡 喃化合物
•消除了β受体阻断作 用，为钾离子通道开 放剂，具有降压活性
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼（Ondansetron），5-HT3受体拮抗剂 ，广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐。
•NCX-4016抑制肿瘤细胞增殖的同时， 还能诱导凋亡，抑制肿瘤转移； •还用于治疗治疗动脉粥样硬化以及抗 血栓
•注意：有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
五、光学异构体和几何异构体 光学异构体：旋光性质相反，其余理化性质完全相 同 人体内：细胞膜、酶和受体具有不对称性，能“识 别”两个手性分子的差异。 光学异构体在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作 用类型和强度通常不同，因而造成药效、药代和/或毒 性差异。
•从吗啡到芬太尼 •①简化结构 ②不含手性中心 ③活性提高80倍
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
例2：雌二醇的开环类似物
•在优势构象的空间位置活性基团相对应
•C D
•雌二醇
阿仑雌酚
•雌二醇受体激动剂
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•开环的分子操作有时也会导致活性降低
例3：色满卡林开环修饰 色满卡林（Cromakalim）：钾离子通道开放剂 ，具有降压活性。
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•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
或结构骨架
物
•天然产 物的先导 物
•评价活性，建立结 构与活性关系（SAR）
•结构复杂 •合成困难 •资源有限 •疗效欠佳
•揭示 •提高
作用机 优化效
• 将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内：
①使形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减
小各自相应的毒副作用；
•②使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完
成治疗作用。
•一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•二、拼合原理的应用 •1、 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：
•烃链同系化 •烃链的增长或缩短会影响： •①化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性 质的变化； •②同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响 分子的构象。
•受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基 团
•N上的甲基→烯丙基、环丙甲基
•阿片受体激动剂→阿片受体拮抗剂
•吗啡
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•侯选药物
•相似性原理在很大程度 上不需要了解药物作用靶 标的分子结构，即使不清 楚先导物的作用机理，也 可根据一定的法则从分子 结构出发进行变换，实现 分子的优化操作。
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•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
•例：氟卡尼 •抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗 心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著 差异，因此，临床使用其消旋体。 •类似的药物： •普罗帕酮（Propafenone） •美西律（Mexiletine）
•抗疟药氯喹有（＋）、（－）之分，但二者的抗疟活性、 强度均相同。
药物设计学(第二章药物 设计原理和方法)
2020/11/26
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•药 物设 计
•药物分子设计：以理性的构思和科学的 策略方法，构建具有预期药理活性的新 化学实体（NCE）。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处 方组成、单元剂量等。
•剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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•过去谈到药物 设计研究的方 法和途径，往 往仅提后两者
•现今的新药设计与研究的起点，已 经由过去的化学驱动转变为生物学 主导。一方面是由于后基因组时代 陆续提供丰富和新颖的靶标
•新药设 计与研究
•靶标的确定 •模型的建立
•新颖的靶标意味着新的作用环节 和机理，这样的新药有较强的市 场竞争力，也要承担相当的风险
•哌替啶（杜冷丁）
•镇痛作用为哌替啶的2倍
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•苯丙醇胺的结构修饰：
•苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）：具有β受体阻断、奎 尼丁样、降压和局麻等多种作用。
•构象限制体，提高选择性
•柔性分子， 有多种低能 构象，可与 不同受体结 合的缘故。
•水 解
理
率
•例如：吗啡和局
麻药可卡因的结 构修饰和改造。
•侯选药物
•修饰/ 改造碎 片类似 物
•结构简化 •便于合成 •毒副作用更小/少 •利于工业化 •药 效 提 高 、 新 的 药 效
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•第一节 类似物
• 一、概述 •先导化合
•具有相同/相似 的药效基团和/
•结物构改 •相似性原理 造 •类似
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•4、几何异构体
•E型雌激素活性比Z型强14倍
•己烯雌酚
•雌二醇
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
•六、先导分子的碎片类似物
•B •C
•E
•吗啡
•盐酸哌替啶（杜冷丁）
•保留A、D环
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七、改变原子间的距离 如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空 间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化 ，甚至活性的翻转。
-S-Ph
相对镇痛作用
1 12 20 80 1.5
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•三、环类似物 •合环与开环 •合成环状物，或环状物开环后，分子的形状、构象 和表面积发生变化。 •①影响分子与受体的识别和结合； •②影响药代动力学性质。
药物设计学(第二章药物设计原理和 方法)
合环 将链状结构连接成环，增加分子的刚性，限制分子 的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。 此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。