_免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位
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4 免疫调节剂的分类
免疫调节剂分为免疫抑制剂与免疫增强剂，前者主要 用于自身免疫性疾病及抗移植排斥反应，后者主要用于抗 感染。常见的免疫增强剂包括微生物制剂（泛福舒、必思 添 、兰 菌 净 等 细 菌 制 剂 ，卡 介 苗 及 其 提 取 物 等 分 枝 杆 菌 类）、化学制剂（匹多莫德、左旋咪唑、咪喹莫特等）、生物制 剂（免疫球蛋白、胸腺肽、干扰素、转移因子）、中草药制剂 （黄芪等）。
关键词：反复呼吸道感染；免疫调节剂；治疗 Keywords：recurrent respiratory infections；immuno⁃
modulators；treatment
反复呼吸道感染（recurrent respiratory infections，RRI） 是指 1 年内发生的上下呼吸道感染次数频繁，超出了正常 范围的呼吸道感染疾病［1］。RRI 是儿科常见病、多发病。 病因复杂，病情反复迁延，可造成恶性循环，影响小儿生长 发育。研究发现，免疫功能低下与小儿 RRI 密切相关，而免 疫调节剂能够提高机体免疫功能，已成为治疗和预防 RRI 的重要药物。 1 RRI 诊断标准
［20］ Schaad UB. OM-85 BV，an immunostimulant in pediatric re⁃ current respiratory tract infections：a systematic review［J］. World J Pediatr，2010，6：5-12.
2012 - 10 - 15 收稿 本文编辑：郭继龙
文章编号：1005 - 2224（2013）03 - 0168 - 05
免疫增强剂在儿童反复呼吸道 感染中的治疗地位
陈 楠，赵晓东
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：C
赵晓东，教授、主任医师、博士研究 生导师。现任重庆医科大学附属儿童医 院副院长。兼任中华医学会儿科学分会 免疫学组组长、中华医学会儿科学分会 青年委员会副主任委员等。
［16］ Mora R，Dellepiane M，Crippa B，et al. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children［J］. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2007，71：257-261.
［10］ Villaroman ML，Manuel I，Trajera D，et al. Immunomodula⁃ tors in preventing recurrent respiratory tract infections （RRTI）：a meta-analysis［J］. Phil J Intern Med，2001，39： 193-200.
3 RRI 的治疗
RRI 目前治疗尚不十分规范，抗生素对部分 RRI 有效， 但不能预防感染复发，且反复使用可致耐药菌产生，可能 严重影响儿童生长发育和生活质量。因此在使用常规药 物治疗同时，辅用免疫增强剂，有望起到双向调节免疫机 能作用。随着越来越多免疫调节剂用于临床及一定数量 和质量的临床证据的积累，免疫调节剂已逐渐被认为是儿 童 RRI 的主要治疗手段之一。
［21］ Schaad UB，Mütterlein R，Goffin H，et al. Immunostimulation
with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract：a double-blind，placebo-controlled multi⁃ center study［J］. Chest，2002，122：2042-2049.
［15］ Razi CH，Harmancı K，Abacı A，et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool chil⁃ dren［J］. J Allergy Clin Immunol，2010，126：763-769.
5 免疫增强剂在 RRI 中的应用
近年研究发现免疫增强剂机制与 Toll 样受体有关，Toll 样受体对获得性免疫具有调控和识别作用，树突状细胞能 通过 Toll 样受体（Toll-like-receptors，TLR）识别（肽聚糖、脂 多糖、脂蛋白等）具有疾病相关分子模式（PAMPs）而活化成 熟，提供获得性免疫刺激性号。同时 Toll 样受体活化后能 产生细胞因子和趋化因子，从而调节机体 Th1/Th2 的平 衡。有证据表明泛福舒和左旋咪唑与 TLR2 有关［9］。免疫 增强剂不能直接作用于细菌或病毒体，而是通过增强特异 性和非特异性的细胞和体液免疫功能，促使机体自动清除 病原，提高 IgA、IgG 水平，使免疫功能恢复正常或好转，从 而 减 少 RRI 发 作 次 数 及 病 情 严 重 程 度 。 在 Del-Rio-Navarro［9］对 25 项 4060 例 6 个月至 18 岁 RRI 患儿 Meta 分析中，其中包括 25 项细菌制剂，6 项化学制剂，3 项 胸腺肽，1 项中药。结果发现接受免疫增强剂治疗患儿急 性上呼吸道感染发生率明显降低约 40%。Beber［10］进行的 Meta 中得出相似结论，使用免疫增强剂后呼吸道感染发生
［19］ Gutierrez-Taraugo MD，Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract in⁃ fections in children during 12 months［J］. Chest，2001，119： 1742-1748.
率减少约 42.64%。提示免疫增强剂治疗 RRI 有一定疗效。 5. 1 细菌溶解产物 5. 1. 1 泛福舒 提取自 8 种呼吸道常见致病菌（流感嗜血 杆菌、肺炎链球菌、肺炎和臭鼻克雷伯杆菌、金黄色葡萄球 菌、化脓性和绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌），作用机制为提 高 RRI 患儿 T 淋巴细胞反应性及抗病毒活性，通过激活黏 膜源性淋巴细胞（MALT），刺激补体及细胞活素生成及促 进唾液、气管黏膜分泌分泌型免疫球蛋白。
作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014 通信作者：赵晓东，电子信箱：zhaoxd530@yahoo.com.cn
中国实用儿科杂志 2013 年 3 月 第 28 卷 第 3 期
·169·
2 RRI 病因
本病的发病原因复杂，缺乏母乳喂养［5］、微量元素及维 生素缺乏、营养不良、低体重、被动吸烟、空气污染、社会经 济水平低下、卫生条件差等，均是呼吸道感染的危险因素 并在不同程度上决定 RRI 的发病率［6］。此外，机体免疫功 能低下也是小儿 RRI 的重要原因。Ozkan 等［7］研究发现 25%的反复上呼吸道患儿有 IgA 和或 IgG 亚类缺乏，反复肺 部 感 染 的 患 儿 占 22% ，反 复 支 气 管 炎 的 患 儿 占 12.3% 。 Benetti 等［8］研究发现，50%的 RRI 患儿的 T 细胞功能低下， 30%的患儿 NK 细胞活性低下，60%～100%的患儿中性粒 细胞功能低下。
［9］ Rozy A，Chorostowska-Wynimko J，Bacterial immunostimu⁃ lants -mechanism of action and clinical application in respirato⁃ ry diseases［J］. Pneumonol Alergol Pol，2008，76：353-359.
［17］ Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract（OM-85 BV）for upper respiratory infections［J］. Respiration，1991， 58：150-154.
［18］ Schaad UB，wk.baidu.comarine JC，Fux T. Prospective placebo-controlled double-blind study using a bacterial lysate in infections of the respiratory tract and ENT region in children［J］. Helv Paediatr Acta，1986，41：7-17.
［11］ Mauel J，Van Pham T，Kreis B，et al. Stimulation by a bacteri⁃ al extract（Broncho-Vaxom）of the metabolic and functional activities of murine macrophages［J］. Int J Immunopharmacol， 1989，11：637-645.
·168·
Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3
［7］ Villa E，Garelli V，Braido F，et al. May we strengthen the hu⁃ man natural defenses with bacterial lysates?［J］. WAO J，2010， 3：S17-23.
［8］ Braido F，Schenone G，Pallestrini E，et al. The relationship be⁃ tween mucosal immunoresponse and clinical outcome in pa⁃ tients with recurrent upper respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate［J］. J Biol Regul Homeost Agents，2011，25（3）：477-485.
［12］ Zelle-Rieser C，Ramoner R，Bartsch G，et al. A clinically ap⁃ proved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83 + immunostimulatory dendritic cells［J］. Immunol Let，2001，76：63-67.
［13］ DeBaets F，Kint J，Pauwels R，et al. IgG subclass deficiency in children with recurrent bronchitis［J］. Eur J Pediatr，1992， 151：274-278.
［14］ Aymard M，Chomel JJ，Allard JP，et al.Epidemiology of viral infections and evaluation of the potential benefit of OM-85 BV on the virologic status of children attending day-care cen⁃ ters［J］. Respiration，1994，61（Suppl 1）：24-31.
流行病学调查显示，在发展中国家，多达 25%的 1 岁以 下儿童及 18%的 1～14 岁儿童患 RRI［3］。最新数据统计显 示，5 岁以下 RRI 儿童每年死亡 1000 万例，其中发展中国家 占 90%［4］。根据年龄及潜在的原因、部位不同将反复呼吸 道感染分为反复上呼吸道感染和反复下呼吸道感染，后者 可分为反复支气管炎和反复肺炎。2007 年 9 月儿童慢性咳 嗽与反复呼吸道感染学术研讨会议制定了诊断儿童反复呼 吸道感染标准［1-2］。
免疫调节剂分为免疫抑制剂与免疫增强剂，前者主要 用于自身免疫性疾病及抗移植排斥反应，后者主要用于抗 感染。常见的免疫增强剂包括微生物制剂（泛福舒、必思 添 、兰 菌 净 等 细 菌 制 剂 ，卡 介 苗 及 其 提 取 物 等 分 枝 杆 菌 类）、化学制剂（匹多莫德、左旋咪唑、咪喹莫特等）、生物制 剂（免疫球蛋白、胸腺肽、干扰素、转移因子）、中草药制剂 （黄芪等）。
关键词：反复呼吸道感染；免疫调节剂；治疗 Keywords：recurrent respiratory infections；immuno⁃
modulators；treatment
反复呼吸道感染（recurrent respiratory infections，RRI） 是指 1 年内发生的上下呼吸道感染次数频繁，超出了正常 范围的呼吸道感染疾病［1］。RRI 是儿科常见病、多发病。 病因复杂，病情反复迁延，可造成恶性循环，影响小儿生长 发育。研究发现，免疫功能低下与小儿 RRI 密切相关，而免 疫调节剂能够提高机体免疫功能，已成为治疗和预防 RRI 的重要药物。 1 RRI 诊断标准
［20］ Schaad UB. OM-85 BV，an immunostimulant in pediatric re⁃ current respiratory tract infections：a systematic review［J］. World J Pediatr，2010，6：5-12.
2012 - 10 - 15 收稿 本文编辑：郭继龙
文章编号：1005 - 2224（2013）03 - 0168 - 05
免疫增强剂在儿童反复呼吸道 感染中的治疗地位
陈 楠，赵晓东
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：C
赵晓东，教授、主任医师、博士研究 生导师。现任重庆医科大学附属儿童医 院副院长。兼任中华医学会儿科学分会 免疫学组组长、中华医学会儿科学分会 青年委员会副主任委员等。
［16］ Mora R，Dellepiane M，Crippa B，et al. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children［J］. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2007，71：257-261.
［10］ Villaroman ML，Manuel I，Trajera D，et al. Immunomodula⁃ tors in preventing recurrent respiratory tract infections （RRTI）：a meta-analysis［J］. Phil J Intern Med，2001，39： 193-200.
3 RRI 的治疗
RRI 目前治疗尚不十分规范，抗生素对部分 RRI 有效， 但不能预防感染复发，且反复使用可致耐药菌产生，可能 严重影响儿童生长发育和生活质量。因此在使用常规药 物治疗同时，辅用免疫增强剂，有望起到双向调节免疫机 能作用。随着越来越多免疫调节剂用于临床及一定数量 和质量的临床证据的积累，免疫调节剂已逐渐被认为是儿 童 RRI 的主要治疗手段之一。
［21］ Schaad UB，Mütterlein R，Goffin H，et al. Immunostimulation
with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract：a double-blind，placebo-controlled multi⁃ center study［J］. Chest，2002，122：2042-2049.
［15］ Razi CH，Harmancı K，Abacı A，et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool chil⁃ dren［J］. J Allergy Clin Immunol，2010，126：763-769.
5 免疫增强剂在 RRI 中的应用
近年研究发现免疫增强剂机制与 Toll 样受体有关，Toll 样受体对获得性免疫具有调控和识别作用，树突状细胞能 通过 Toll 样受体（Toll-like-receptors，TLR）识别（肽聚糖、脂 多糖、脂蛋白等）具有疾病相关分子模式（PAMPs）而活化成 熟，提供获得性免疫刺激性号。同时 Toll 样受体活化后能 产生细胞因子和趋化因子，从而调节机体 Th1/Th2 的平 衡。有证据表明泛福舒和左旋咪唑与 TLR2 有关［9］。免疫 增强剂不能直接作用于细菌或病毒体，而是通过增强特异 性和非特异性的细胞和体液免疫功能，促使机体自动清除 病原，提高 IgA、IgG 水平，使免疫功能恢复正常或好转，从 而 减 少 RRI 发 作 次 数 及 病 情 严 重 程 度 。 在 Del-Rio-Navarro［9］对 25 项 4060 例 6 个月至 18 岁 RRI 患儿 Meta 分析中，其中包括 25 项细菌制剂，6 项化学制剂，3 项 胸腺肽，1 项中药。结果发现接受免疫增强剂治疗患儿急 性上呼吸道感染发生率明显降低约 40%。Beber［10］进行的 Meta 中得出相似结论，使用免疫增强剂后呼吸道感染发生
［19］ Gutierrez-Taraugo MD，Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract in⁃ fections in children during 12 months［J］. Chest，2001，119： 1742-1748.
率减少约 42.64%。提示免疫增强剂治疗 RRI 有一定疗效。 5. 1 细菌溶解产物 5. 1. 1 泛福舒 提取自 8 种呼吸道常见致病菌（流感嗜血 杆菌、肺炎链球菌、肺炎和臭鼻克雷伯杆菌、金黄色葡萄球 菌、化脓性和绿色链球菌、脑膜炎奈瑟菌），作用机制为提 高 RRI 患儿 T 淋巴细胞反应性及抗病毒活性，通过激活黏 膜源性淋巴细胞（MALT），刺激补体及细胞活素生成及促 进唾液、气管黏膜分泌分泌型免疫球蛋白。
作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014 通信作者：赵晓东，电子信箱：zhaoxd530@yahoo.com.cn
中国实用儿科杂志 2013 年 3 月 第 28 卷 第 3 期
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2 RRI 病因
本病的发病原因复杂，缺乏母乳喂养［5］、微量元素及维 生素缺乏、营养不良、低体重、被动吸烟、空气污染、社会经 济水平低下、卫生条件差等，均是呼吸道感染的危险因素 并在不同程度上决定 RRI 的发病率［6］。此外，机体免疫功 能低下也是小儿 RRI 的重要原因。Ozkan 等［7］研究发现 25%的反复上呼吸道患儿有 IgA 和或 IgG 亚类缺乏，反复肺 部 感 染 的 患 儿 占 22% ，反 复 支 气 管 炎 的 患 儿 占 12.3% 。 Benetti 等［8］研究发现，50%的 RRI 患儿的 T 细胞功能低下， 30%的患儿 NK 细胞活性低下，60%～100%的患儿中性粒 细胞功能低下。
［9］ Rozy A，Chorostowska-Wynimko J，Bacterial immunostimu⁃ lants -mechanism of action and clinical application in respirato⁃ ry diseases［J］. Pneumonol Alergol Pol，2008，76：353-359.
［17］ Paupe J. Immunotherapy with an oral bacterial extract（OM-85 BV）for upper respiratory infections［J］. Respiration，1991， 58：150-154.
［18］ Schaad UB，wk.baidu.comarine JC，Fux T. Prospective placebo-controlled double-blind study using a bacterial lysate in infections of the respiratory tract and ENT region in children［J］. Helv Paediatr Acta，1986，41：7-17.
［11］ Mauel J，Van Pham T，Kreis B，et al. Stimulation by a bacteri⁃ al extract（Broncho-Vaxom）of the metabolic and functional activities of murine macrophages［J］. Int J Immunopharmacol， 1989，11：637-645.
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Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3
［7］ Villa E，Garelli V，Braido F，et al. May we strengthen the hu⁃ man natural defenses with bacterial lysates?［J］. WAO J，2010， 3：S17-23.
［8］ Braido F，Schenone G，Pallestrini E，et al. The relationship be⁃ tween mucosal immunoresponse and clinical outcome in pa⁃ tients with recurrent upper respiratory tract infections treated with a mechanical bacterial lysate［J］. J Biol Regul Homeost Agents，2011，25（3）：477-485.
［12］ Zelle-Rieser C，Ramoner R，Bartsch G，et al. A clinically ap⁃ proved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83 + immunostimulatory dendritic cells［J］. Immunol Let，2001，76：63-67.
［13］ DeBaets F，Kint J，Pauwels R，et al. IgG subclass deficiency in children with recurrent bronchitis［J］. Eur J Pediatr，1992， 151：274-278.
［14］ Aymard M，Chomel JJ，Allard JP，et al.Epidemiology of viral infections and evaluation of the potential benefit of OM-85 BV on the virologic status of children attending day-care cen⁃ ters［J］. Respiration，1994，61（Suppl 1）：24-31.
流行病学调查显示，在发展中国家，多达 25%的 1 岁以 下儿童及 18%的 1～14 岁儿童患 RRI［3］。最新数据统计显 示，5 岁以下 RRI 儿童每年死亡 1000 万例，其中发展中国家 占 90%［4］。根据年龄及潜在的原因、部位不同将反复呼吸 道感染分为反复上呼吸道感染和反复下呼吸道感染，后者 可分为反复支气管炎和反复肺炎。2007 年 9 月儿童慢性咳 嗽与反复呼吸道感染学术研讨会议制定了诊断儿童反复呼 吸道感染标准［1-2］。