IgA肾炎的发病机制、病理和治疗

Berger J在肾移植患者中发现了一个现象，相 当多的IgA肾病患者在肾移植后原发病又复发 了。 而Silva FG却发现沉积在供肾系膜区的IgA， 当肾脏被移植到非IgA肾病的受者体内后，会 逐渐消失。
这一组现象提示IgA在肾脏 的沉积主要源于全身产生和 清除IgA的异常
粘膜－骨髓轴调节异常：
局部粘膜天然免疫功能的低下：
DC功能异常 J 链阳性的浆母细胞异常的向骨髓处聚 集而在粘膜低聚集 局部吞噬细胞表面CD89的低表达
化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋 巴细胞的表达异常 ：
CCL25的表达或CCL28和 CXCL12在扁桃体、骨髓的高表达 导致IgA阳性、J链阳性的淋巴母 细胞向骨髓聚集， 粘膜分泌IgA的减少，而骨髓却 合成分泌大量的pIgA。
ACEI/ARB 扁桃体切除 鱼油 抗血小板、抗凝 降脂治疗
ACEI/ARB:
oPraga M等在一项随机对照的研究中证实在达到相同的 血压控制目标的前提下， Enalapril 组的肾功能保护作用 明显好于非Enalapril组。 o最近完成的 COOPERATE 研究中，入选了 336 例非糖尿 病肾病患者，其中50%为IgAN，在亚组分析中发现ACEI 联合 ARB 治疗不仅能更有效的降低蛋白尿，同时还能更 明显地缓解肾功能进展。 o关于血压控制的耙目标也达成共识，对于蛋白尿>1.0g/d 的患者，BP<125/75mmHg，对于蛋白尿0.5-1.0g/d的患者 BP<130/80mmHg.
（2）生长因子，主要有转化生长因子 （TGF-β）、血小板生长因子（PDGF）、 成纤维细胞生长因子（bFGF），这些生长因 子基因水平的高表达和细胞增生、间质纤维 化正相关。 （3）黏附因子，主要有ICAM-1、ELAM-1和 VCAM-1，主要和间质淋巴细胞浸润以及基质 增生、间质纤维化相关。 （4）纤维化的相关因子，主要是ASMA（抗平 滑肌抗体），和间质纤维化平行表达。
Ⅱ 级
Ⅲ 级
Ⅳ 级
V 级
分子病理学： （1）化学趋化因子 ，
CXCR3、megsin，是系膜细胞表达的化学趋化因 子受体，能特异性结合IFN-r，诱导单核细胞的浸 润和系膜细胞的增生。 IFN-r/IL-10的比例和肾功能恶化正相关 炎症因子的表达和蛋白尿的程度正相关 IL-10的表达和小管间质损伤相关
系膜细胞和基质弥漫性中重 度增生，45％以下的肾小球 可见新月体和硬化
肾小管和肾间质病变
Ⅰ
基本正常
基本正常
Ⅱ
Ⅲ
局灶性肾小管萎缩， 肾间质局灶性水肿， 单个核细胞浸润 肾小管多灶状萎缩， 肾间质多灶单个核细 胞浸润 与Ⅳ级相似，但更严 重
Ⅳ
V
与Ⅳ级相似，但更严重 ，或 45 ％以上的肾小球 可见新月体
三个步骤：
（1）循环中致பைடு நூலகம்炎的IgA，或IgA-IC复合物的形成 （2）和系膜区相应的受体结合。 （3）介导一系列的病理生理改变，如炎性介质的激活， 炎性细胞的浸润，细胞增殖，足细胞凋亡，间 质纤维化等。
pIgA1-IC -TfR
1gA肾病的病理组织学分级(Lee，1982)
分 级
肾小球病变
基本正常，偶见局灶节 段性系膜细胞轻微增生 半数以下肾小球的系膜 细胞和基质局灶节段性 轻度增生或硬化，可见 小型新月体 系膜细胞和基质弥漫性 轻至中度增生，局灶节 段性加重，偶见球囊粘 连和小新月体
发病机制：
1.IgA异构 2.粘膜－骨髓轴异常调节 3.基因多态性 4.异构IgA介导系膜细胞增生、足 细胞凋亡、间质纤维化
IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的异常，主要表现为 Ser/Thr-O-GalNAc残端暴露，不能进一步链接为GalNAcβ1,3-Gal或GalNAc-α2,3-Neu5Ac，而暴露的GalNAc一方面 很容易自身非共价的聚集形成IgA1- IgA1多聚体，不容易被 肝脏识别并清除；另一方面，暴露的GalNAc成为新生抗原被 IgG识别形成IgA1-IC- IgG免疫复合物
4.新月体型(Cres.IgA-N) 起病较急，临床上血尿突出。常伴肉眼血尿 可持续校长时间，或镜下血尿超过 50 万 /ml。 可以合并高血压，血肌酐可以轻度升高．部分 患者ANCA可能阳性。 病理：常伴袢坏死，新月体 >15 ％，血管可 呈现纤维素样变性或坏死，Fibrin染色阳性。
5.大量蛋白尿型(MP) 尿蛋白及浮肿为主要表现， — 般无肉眼 血尿。尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血症明显， Alb<30g/l，有高脂血症，有明显浮肿。血 压正常或轻度升高，肾功能可以不正常， 病程较长。 病理：小球硬化较多见，常有基底膜病 变，小管间质病变轻-中度。
其它的危险因素：
老年男性、持续的血尿、肥胖、高尿酸血症、高甘 油三酯血症、吸烟及家族遗传史。
IgAN患者组织学的危险因素
肾小球
肾小球硬化a、系膜细胞增生、 节段坏死、新月体>30%、IgA 在毛细血管壁的沉积 明显的小管间质纤维化a、间质 炎性细胞浸润、血管硬化
小管间质
a：独立的危险因子
非免疫治疗：
治疗
免疫和非免疫治疗，目前关注的焦点主 要集中在以下3方面： 1、如何决定哪些患者需要接受治疗。 2、如何确定总的治疗方案。 3、如何个体选择免疫和非免疫治疗方案。
危险因素
独立危险因子：
肾功能的损伤、大量的蛋白尿、高血压和高尿酸血 症 Bartosik LP等研究发现，平均动脉压（MBP）超过 97mmHg的IgAN患者每增加1mmHg MBP，每年的 GFR多下降0.2ml/min 24hr尿蛋白大于200mg/d的IgAN患者，每天的蛋白 尿多200mg，每年的GFR多下降0.3ml/min。
6.高血压型(HT) 突出表现是血压持续升高，常用降压药物控 制，可有不同程度肾功能不全，也可合并一 定程度的尿检异常。孤立性肉眼血尿或持续 镜下血尿，尿蛋白<3.5g/24h。血压升高，大 于140/85mmHg，有或无其它靶器官损害。 Scr正常或升高，但<5mg/dl。 病理：慢性化病变较重，较多球性硬化，间 质病变中到重度，血管病变突出，血管透明 病变较多。 7. 终末期肾衰型(ESRD) 血肌酐大于5.0mg/dl。 病理上多见球性硬化，小管间质病变重度。
IgA肾炎的发病机制、病理和治疗
薛
骏
复旦大学附属华山医院 复旦大学肾脏病研究所
第一个特点：是发病率呈现明显的区域差异，流行 病学的资料显示，亚洲人群的发病率最高，约占肾 活检总数的30%~40%，其次为欧洲，约为20%， 北美洲最少约10%。
第二个特点是青年 男性好发，男：女 比例为2：1~6：1， 80%的患者为 16~35岁的中青年。
1gA肾病的肾小球病变的病理学分级(HAAS 1997)
I 级
轻微病变型 仅见肾小球系膜区的轻微的系膜细胞增生，无 节段性或球性硬化，无新月体
局灶节段性肾小球硬化样型 与原发性局灶节段性肾小球硬化症相似，无新月体
局灶增生型 不足 50 ％的肾小球出现细胞增生，增生的细胞可以只限于 系膜细胞，也可伴有内皮细胞增生，主要以节段性分布为 主，可以有少数新月体 弥漫增生型 超过 50 ％的肾小球出现细胞增生，增生的细胞常为系膜细 胞中度以上的增生，也可伴有内皮细胞增生，多数弥慢性 增生，部分节段性增生，可以有新月体 进行性慢性肾炎型 40 ％或超过 40 ％的肾小球呈现球性硬化，常见肾皮质的约 40％的肾小管萎缩或消失 从未硬化的肾小球，可看出由哪种类型病变演变而来
这些主要的生物活性物质的高表达结合形态学的改 变，为临床判断IgAN的病情发展提供了重要线索， 是今后形态－功能病理学发展的方向。
临床－病理新分型
1.单纯性镜下血尿型(I-H) 尿检异常：镜下血尿，无蛋白尿，无肉眼血尿。肾功 能正常，无高血压。 病理：病理改变较轻，系膜区只有IgA沉积，硬化小 球较少，无新月体，小管间质病变较轻，血管病变不明 显．电镜排除“薄基底膜肾病” 2.尿检异常型(U-ab) 起病常隐匿，确切病程不易断明，临床症状无明显特 征。镜下血尿咸肉眼血尿单次发作，尿蛋白<2.0g/24hr。 无低蛋白血症，肾功能正常，无高血压。 病理改变轻重不一，从轻度系膜增生性肾炎、FSGS到 肾小球硬化．系膜区沉积除IgA，常有IgG，可以出现在 血管袢沉积，间质病变轻到中度，但不存在广泛硬化。
3.反复发作肉眼血尿型(R-GH) 肉眼血尿反复发作，可为新鲜或陈旧，次数 >2次．发作首次数小时(不长于24小时)有前驱 性感染(上感居多，也可能是胆囊炎或腹泻)， 发作期间可有腰酸腹痛。肉眼血尿发作间期可 有持续尿检异常，但尿蛋白一般<1.5g/24h，最 多不超过2.0/24h．无明显低蛋白血症，肾功正 常或轻度异常。发病年龄多处于青年。 病理：肉眼血尿发作1月内，可见节段细胞性 新月体(<10％)，无袢坏死，小球硬化少，间质 病变较轻，无严重血管病变。
•局部粘膜天然免疫功能低下 •化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴 细胞的异常表达 •骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的储 存池 •Th1/Th2极性化在IgA肾病发病中的作用
上感
IgAN血尿加重
•各种病原体介导了局部粘膜异常 合成和分泌了过多的IgA ？ •de Fijter等将霍乱毒素B亚单位疫苗接种到 IgA肾病患者及正常对照健康人鼻粘膜下，却 发现IgA肾病患者粘膜及系统分泌的IgA明显 低于正常人群。而Roodnat等将活的伤寒疫苗 经口服接种后，也得出上述同样的结果。 这些现象提示局部粘膜免疫功能低下，导致大 量病原体不能在局部得到及时有效的清除，进 而增加了粘膜固有层及粘膜外的骨髓、扁桃体 等组织中致敏的记忆淋巴细胞的形成，为后续 大量产生异构的IgA奠定基础。
提示骨髓组织仅提供了大量异常的IgA，而进一 步的肾损害需外周淋巴组织的参与
Th1/Th2极性化在IgAN发病中的作用 :
Th1/Th2极性化在IgA肾病发病中的作用：Th1极性化，通过 ITAM途径，活化FcγR1、FcγRIII、FcγRIV受体，促进大量吞 噬细胞活化，引起肾脏严重损伤；Th2极性化，通过ITIM途径， 活化FcγRIIB受体，抑制吞噬细胞活化，减轻肾脏损伤
第三个特点是以血尿为主但临床表现跨度 很大的一类肾小球疾病
大约40%~50%患者表现为上呼吸道感染后发作 性的肉眼血尿 30%~40%的患者仅有镜下血尿，伴或不伴蛋白 尿 另外的10%患者表现为肾病综合征和进展性肾功 能损害 其中＜5%的患者表现为恶性高血压和急进性肾 功能衰竭。 因此总体来说，大多数IgA肾病患者预后良好，约 15%~20%在10年后进入肾衰竭，20%~30%的患 者在20年后出现肾功能不全。
骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的贮存池： 早发型ddY小鼠的骨髓移植到静止型的ddY小鼠 中，结果发现后者的IgA在系膜区的沉积明显增 加及大量蛋白尿 反之将静止型ddY小鼠骨髓移植到早发型的ddY 小鼠中，结果显示后者的IgA沉积明显减少，蛋 白尿明显减少 早发型ddY小鼠的骨髓移植到aly/aly小鼠中 （aly/aly小鼠是一种先天缺乏淋巴结及外周粘 膜淋巴组织的小鼠品系，是由NIK基因突变所 致），结果发现后者仅有IgA在肾脏的沉积，却 没有蛋白尿及肾损害
基因多态性 :
β1,3半乳糖转移酶活性低下是导致IgA异构的重要因素，因此其 编码基因C1GALT1及其伴侣基因C1GALT1C1的多态性与IgAN的 相关 （北京） d32-CCR5基因多态性与IgAN的预后密切相关（法国） ACE基因多态性 ：日本人群发现DD基因型和D等位基因与IgAN 进展相关 AGT基因多态性 ：日本的研究结果显示T235等位基因与IgAN的 高血压相关，而C(-20)与肾功能的恶化相关 IL-1β 等位基因 2 （ IL1β2）和 IL-1Ra 等位基因 2 （ IL1RN*2）增加 了 IgAN 发病的危险，而 TNF-α 等位基因 2 （ TNF2）降低了 IgAN 发病 的危险，同时具有IL1β2和IL1RN*2等位基因的IgAN发病危险性最高， 不过上述细胞因子的基因多态性与IgAN的发展和预后无关。