药物化学1-药物结构与生物活性

代谢（ Metabolism ）
代谢是指药物在体内发生的化学变化。 药物代谢的步骤：
Ⅰ相反应：氧化、还原、水解 Ⅱ 相反应：结合
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排泄（Excretion）
排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 肾脏排泄
药物的理化性质
Lipinski五规则（类药性五规则）：一个药物分子具备以下性质 ➢ 1. 分子量小于500； ➢ 2. 氢键供体数目小于5； ➢ 3. 氢键受体数目小于10； ➢ 4. 脂水分配系数（lgP）小于5； ➢ 5. 可旋转键的数目不超过10（该项已在多种情况下删除）
S：药物的水溶解度
lgS = 0.8 – lgPow – 0.01（mp - 25） lgPow：脂水分配系数
mp：药物熔点
影响药物的溶解度的因素：药物的亲脂性、结构大小、pKa、晶格能影 响药物的溶解度。
口服药物溶解度范围：< 10 μg/mL，低水溶性；10~60 μg/mL，中等水 溶性；> 60 μg/mL，高水溶性
第一章 药物结构与生物活性
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• 构-性关系：研究药物化学结构与药物理化性质之间的关系 • 构-效关系：研究药物化学结构与生物活性之间的关系 • 构-代关系：研究药物化学结构与药物代谢之间的关系 • 构-毒关系：研究药物化学结构与药物毒性之间的关系
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药物的理化性质
影 响 药 物 吸 收 (Absorption) 、 分 布 (Distribution) 、 代 谢 (Metabolism) 和排泄( Excretion)（ADME）： ➢ 脂水分配系数（lgP） ➢ 解离常数（pKa） ➢ 药物的溶解度 ➢ 透膜性
解离常数（pKa）：化合物的可离子化能力。解离常数是水溶液中具有一 定解离度的溶质的极性参数。
酸性药物：
HA
H+ + A-
HA：未解离型药物浓度
A- ：解离型药物浓度
[H+ ][A- ] pKa = - lg
[HA ]
[HA ]
lg [A- ]
= pKa - pH
碱性药物：
HB+
H+ + B
B：未解离型药物浓度 HB+ ：解离型药物浓度
脂水分配系数（lgP）：在中性pH条件下，化合物在有机相（如正辛醇） 和水相（如缓冲液）中的分配系数，又称脂水分配系数。
lgP = lg C有机相 C水相
➢ 口服药物的最适lgP值在0~3 ➢ lgP值降低，药物极性增大，透过双脂质层的概率降低 ➢ lgP值增大，药物极性减小，水溶性降低
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药物的理化性质
药物导致的获得性长QT综合征已成为上市药物撤市的主要原因。各国新 药审批部门要求新药上市需进行hERG抑制作用的研究。
P30-P32
26
3
吸收（Absorption）
吸收是指药物自给药部位向血液循环中转运的过程。 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。
分布（ Distribution ）
分布是药物自血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物 自血浆消除的方式之一。
机体的各种屏障 血脑屏障（blood-brain-barrier 胎盘屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ）
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药物的理化性质
氢键：氢原子与电负性大、半径小的原子X(F、O、N等)以共价键 结合，若与电负性大的原子Y(与X相同的也可以)接近，在X与Y之 间以氢为媒介，生成X-H…Y形式的一种特殊的分子间或分子内相 互作用。
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药物的理化性质
氢键供体：提供氢键的官能团（如NH2, OH） 氢键受体：接受氢键的富电子的杂原子（如N原子,O原子）
药物与受体的键合作用：共价键（非可逆性） -C=CH 与 –SH，-OH
半胱氨酸
酪氨酸
与 –NH2
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构-效关系
药物与受体的键合作用：疏水作用
D145
M149 I146
W81
P82 F83
疏水性基团：烷基链或芳环 疏水性氨基酸：
苯丙氨酸
缬氨酸
亮氨酸
异亮氨酸
脯氨酸
丙氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：离子键
5EX1 22
构-效关系
Zn+
空穴1
空穴2
静电
血管紧张素I
Zn+
空穴1 空穴2 静电
琥珀酰脯氨酸
Zn+
空穴1 空穴2
静电
卡托普利 高血压
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构-效关系
官能团对药效的影响：
➢ 烃基：疏水性基团；亲脂性越大，药物代谢越慢。 ➢ 卤素：电负性强，有诱导、作用，影响电荷分布；增加脂溶性。 ➢ 羟基、巯基、磺酸基、羧基：增加水溶性；羟基和巯基易形成毒性。 ➢ 醚键：氧亲水，碳亲酯，增加透膜性。 ➢ 氨基和酰胺：形成氢键，增强活性。 ➢ 酯：脂溶性增强，易吸收和转运。
-COOH、-SO2H 与 –NH2 -COOH 、-SO2H 与
精氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：离子-偶极键 -COOH、芳环与
精氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：偶极-偶极键
芳环与芳香族氨基酸
苯丙氨酸
酪氨酸
色氨酸
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构-效关系
药物与受体的键合作用：金属离子络合 -COOH，-N=OH，氢键受体 与Fe+，Zn+等
[H+ ][B]
[B ]
pKa = - lg [HB+ ]
lg [HB+ ]
= pH - pKa
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药物的理化性质
常见药物的吸收性质：
巴比妥酸 pKa = 4.12
苯巴比妥 pKa = 7.4
茶碱 pKa = 3.5
地西泮 pKa = 3.4
氨苯砜 pKa = 1.3
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药物的理化性质
药物的溶解度：化合物在溶剂介质中与固态的药物达到平衡时的最大浓 度。
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药物的理化性质
透膜性：药物通过生物膜屏障的速度。
被动扩散 95%药物
主动吸收
内吞作用
外排作用 细胞旁路
药物的极性表面积（PSA）：药物分子中极性原子表面的总和。
> 140 Å2 难透过细胞膜，口服吸收差。 > 90 Å2 难透过血脑屏障。
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构-效关系
药物与受体的键合作用：氢键作用
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构-效关系
官能团 OH
-COOH -C(O)-N-R2
-NH2 -NH-R -CHO -C(O)-O-R -O-R
-CN
氢键供体 1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0
氢键受体 1(O) 2(2O)
2(N,O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N)
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药物的理化性质
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构-毒关系
药物对细胞色素P450（CYP）：结构和功能相关的超家族基因编码的同 工酶。这一家族有7种酶。
表1. 对CYP有抑制作用的结构片段：
可逆性抑制剂
不可逆性抑制剂
类不可逆性抑制剂
吡唑环 吡啶环
烯烃
炔烃
R-NHபைடு நூலகம்H2
呋喃或噻吩 腈类
苯并环二噁烷
胺类
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构-毒关系
药物对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）：阻断该通道引起心动 过速。