连锁不平衡原理
基于SNP的连锁不平衡分析
基于SNP的连锁不平衡分析
刘智广
药物基因组学教研室
主讲内容
一、单核苷酸多态性 二、连锁不平衡分析 三、单体型分析 四、应用举例
药物基因组学教研室
已知SNPs 突变错配扩增检验 实时定量PCR技术 焦磷酸微测序技术 荧光偏振光技术 基因芯片技术
可用于基因型的分析
SNPs分析: 基于公共数据库的方法
5 利用数据库中的大量序列信息，采用生物信息学软 件， 用计算机自动识别,是发现SNPs的新策略和重要方法。 5 与癌症和肿瘤相关的候选SNP数据库： http://cgap. ncbi. nih. gov/ GAI 5 适于生物医学研究的SNP数据库： http:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ SNP 5 人类SNP数据库： http://hgbas. cgr. ki.sei 或http//hgbase.interactiva.de /
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D’=0, r2=0
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D’=1, r2=1
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D’=0, r2=0.33
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（二）影响LD的因素 （二）影响LD的因素
6 遗传漂变：群体较小，导致群体中基因频率随机波动 的现象称为遗传漂变。 一般认为：群体越小，漂变效应越大→ LD程度↑。 6 “奠基者效应”：是一种剧烈的漂变；指一个小群体从 一个大群体中分离出来，并逐渐发展壮大的现象。 “奠基者效应” → LD程度↑ 6 人口增长：人口增长会降低遗传漂变，LD强度减弱。 群体的增长→LD程度↓； 群体的再分→LD程度↑（“奠基者效应”）。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。。。
GWAS原理和流程全基因组关联分析Linkagedisequilibrium（LD）连锁不。
GWAS⼊门必看教程：名词解释和基本问题：关联分析：就是AS的中⽂，全称是GWAS。
应⽤基因组中数以百万计的单核苷酸多态；SNP为分⼦遗传标记，进⾏全基因组⽔平上的对照分析或相关性分析，通过⽐较发现影响复杂性状的基因变异的⼀种新策略。
在全基因组范围内选择遗传变异进⾏基因分析，⽐较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异，统计分析每个变异与⽬标性状之间的关联性⼤⼩，选出最相关的遗传变异进⾏验证，并根据验证结果最终确认其与⽬标性状之间的相关性。
连锁不平衡：LD，P（AB）= P（A）*P（B）。
不连锁就独⽴，如果不存在连锁不平衡——相互独⽴，随机组合，实际观察到的群体中单倍体基因型 A和B 同时出现的概率。
P (AB) = D + P (A) * P (B) 。
D是表⽰两位点间LD程度值。
曼哈顿图：在⽣物和统计学上，做频率统计、突变分布、GWAS关联分析的时候，我们经常会看到⼀些⾮常漂亮的manhattan plot，能够对候选位点的分布和数值⼀⽬了然。
位点坐标和pvalue。
map⽂件⾄少包含三列——染⾊体号，SNP名字，SNP物理位置。
assoc⽂件包含SNP名字和pvalue。
haploview即可画出。
SNP的本质属性是什么？⼴义上讲是变异：most common type of genetic variation，平级的还有indel、CNV、SV。
Each SNP represents a difference in a single DNA building block, called a nucleotide. 狭义上讲是标记：biological markers，因为SNP是单碱基的，所以SNP⼜是⼀个位点，标记了染⾊体上的⼀个位置。
⼤部分⼈的基因组，99%都是⼀模⼀样的，还有些SNP的位点，就是⼀些可变的位点，在⼈群中有差异。
GWAS专题之连锁不平衡
GWAS专题之连锁不平衡连锁不平衡这个概念在GWAS中非常重要，决定了关联分析的精度和所选用标记的数量、密度以及试验方案。
利用连锁不平衡原理进行GWAS分析的好处就在于:没有严格要求我们必须得到每一个SNP 位点的分型结果，只要保证每个单体型模块中都有SNP的分型信息，就会得到比较全面的GWAS的结果。
首先，什么是连锁不平衡？自然群体的基因组中存在数目庞大的多态性，由于连锁的存在及群体形成过程中突变、重组和选择等因素的影响，多态位点的等位基因间存在广泛的非随机关联，即连锁不平衡（Linkage Disequilibrium），由于多个基因座的等位基因间的LD形成了一系列的单倍型（haplotype），因此，单倍型的大小取决于LD的衰减水平，衰减越高，形成的单倍型越小。
那么如何去衡量连锁不平衡的程度呢？假设两个基因座上分别存在两个等位基因（A、a和B、b），其频率分别表示为p(A)、p(a)、p(B)和p(b)，两个基因座的不同等位基因能够组成四种单倍型，分别为AB、Ab、Ba和ab，单倍型基因频率表示为p(AB)、p(Ab)、p(Ba)和p(ab)。
以Hardy-Weiberg假设平衡原理，p(AB)=p(A)(B)为标准。
一般用D值来衡量两位点间是否处在连锁不平衡，D=p(AB)-p(A)p(B)。
当D=0时，表示两位点处于连锁平衡状态；当D>0时，两位点处于连锁不平衡状态；当D=1时，两位点处于完全连锁不平衡状态。
LD衡量的指标很多，其中D’和r2最常用，一般我们会采用D’或r2值大于0.8这个阈值来进行单体型分析。
关联不关联怎么看？我们在进行全基因组关联分析的时候，往往会得到大量显著的SNP标记位点，事实上，控制我们所关注性状的功能基因在其中只占有很小的部分，造成这种结果的原因就是与功能基因连锁的标记也会通过GWAS分析达到统计学上的显著水平。
如果所分析的分子标记恰为引起表型变异的位点，这种关联称之为直接关联；如果通过标记与QTL形成单倍型定位QTL，则称之为间接关联，即我们平时所讲的marker。
孟德尔随机化连锁不平衡参数设置
孟德尔随机化连锁不平衡参数设置1. 背景介绍孟德尔遗传定律是基因遗传规律的首创性发现，其对遗传学和生物学科学的发展具有重要意义。
孟德尔遗传原理将连锁不平衡引入了遗传学的研究中，而随机化连锁不平衡参数设置则是在孟德尔遗传原理的基础上进一步推导和研究的结果。
2. 随机化连锁不平衡参数设置的定义随机化连锁不平衡参数设置是指在遗传连锁不平衡的情况下，通过统计学的方法来设置参数，以准确描述遗传连锁不平衡的程度和影响。
3. 随机化连锁不平衡参数设置的重要性在遗传学研究中，连锁不平衡是遗传连锁的一种情况，其对基因型和表现型的分离和组合产生了影响。
了解和设置连锁不平衡的参数，对于理解基因的遗传规律和特征具有重要意义。
随机化连锁不平衡参数设置可以帮助研究者更准确地分析遗传数据，推断基因的亲缘关系和遗传规律。
4. 随机化连锁不平衡参数设置的方法与步骤a. 收集遗传数据：首先需要收集一定数量的遗传数据，包括基因型和表现型的数据。
b. 分析数据：利用统计学的方法对收集的遗传数据进行分析，计算连锁不平衡的参数。
c. 设置参数：根据分析得到的结果，设置随机化连锁不平衡的参数。
d. 验证参数：通过实验或模拟验证设置的参数是否符合实际情况，对参数进行修正和完善。
5. 随机化连锁不平衡参数设置的应用随机化连锁不平衡参数设置在遗传学和生物学领域有着广泛的应用。
它可以用于遗传资源的保护和开发，遗传疾病的研究与诊断，作物育种和改良等方面。
通过合理设置连锁不平衡的参数，可以更好地理解遗传现象，指导实践工作。
6. 随机化连锁不平衡参数设置的挑战与展望在应用随机化连锁不平衡参数设置的过程中，仍然存在着一些挑战。
采集遗传数据的难度和成本，统计分析方法的完善和改进等。
但随着科学技术的不断发展，这些问题将得到解决，随机化连锁不平衡参数设置的研究也将取得更多的突破。
7. 结语随机化连锁不平衡参数设置作为孟德尔遗传原理的延伸和发展，为遗传学和生物学研究提供了重要的理论和方法支持。
植物基因组中的连锁不平衡
连锁不平衡的理论基础11连锁不平衡的概念连锁不平衡linkageld亦被称disequilibrium为配子相不平衡gameticphasedisequilibrium配子不平衡gameticdisequilibrium位基因关联allelicassociation指的是一个群体内不同座位等位基因之间的非随机关联包括两个标记间或两个基因qtl间或一个基因qtl与一个标记座位间的非随机关联连锁不平衡与连锁是相关但完全不同的两个概念
有两个值得注意的问题是: 某些自交物种如大 麦[14]虽然是由同质个体组成, 但在群体水平却具有 很高的遗传多样性。另外, 自然进化进程和人为介 入可改变某物种的杂交类型。如栽培大豆的异交率 为 1％, 而其祖先的异交率高达 13％[15]。异交率的 改变将影响群体的 LD 水平。
2.2 群体特性
LD 作图利用的是自然群体中的自然变异, 即通 过分析自然群体中标记与紧密连锁 QTL 间的 LD 关 系来鉴定和定位 QTL, 而且可以鉴定由 QTL 所代表 的真正与被研究目的性状相关联的基因。LD 的一个 明显特性是群体依赖性。即使来自同一物种的不同 群体也可能有明显不同的 LD 特性。影响群体大小 的瓶颈效应将致使仅仅少数等位基因组合能够传递 到后代中, 而低频率多态性则丧失掉, 因此其 LD 水 平大大增加。但在没有其他减轻因素(比如群体亚结 构)的情况下, 这种影响是短期的[16]。选择的群体不 同, 其 LD 水平显著不同。多样性较高的群体包括更 多不同来源的研究个体, 因此其 LD 水平较低; 而当 所用群体来源有限时, 其 LD 将维持在一个较高水 平。如玉米中, 地方品种在 600 bp 范围内存在 LD 衰减[17]; 不同育种自交系在 2 000 bp 范围内存在 LD
关联分析
1
1
F
2
1
…
2
2
1
M
2
2
…
1
3
0
F
1
2
…
2
4
1
F
1
1
…
2
5
0
M
0
-9
…
1
sample id case/control
genotypes
三、关联检验
❖2、关联检验的模型
假定： 某个SNP位点有两个基等位A、a， 形成三个基因型：AA、Aa、aa。
开始检测之前A、a地位相同，我们假定A为 minor allele，对两个等位加以区别。
1、理解连锁与连锁不平衡
连锁，是位于同一条染色体上的基因（或位点）连在一起的伴同遗传的现象 与连锁相对应的概念是交换。 连锁不平衡，是不同座位上等位基因连锁状态的描述，指这些等位基因在 同一条染色体上出现的频率大于随机组合的预期值 与连锁不平衡相对应的概念是连锁平衡。
二、连锁与连锁不平衡的关系
3、连锁分析与关联分析简介
❖2、关联检验的模型
（1）Genotypic Model
❖ Hypothesis: all 3 different genotypes have different effects
AA vs. Aa vs. aa
三、关联检验
Genotypic Model的卡方检验: Null Hypothesis: Independence
注：连锁分析与关联分析的区别： 连锁分析中，连锁描述两个位点的位置关系，
可通过重组率来度量，需要重组的数据，因此需 要家系资料。
关联分析的基础—连锁不平衡,描述的是群体 中两个位点上的等位基因的关联性，需要群体数 据。
遗传病的遗传不平衡与连锁不平衡效应
遗传病的遗传不平衡与连锁不平衡效应遗传病是由基因突变引起的疾病，在人类进化过程中一直存在。
遗传病的发生涉及到不平衡遗传和连锁不平衡两种遗传机制。
本文将分析遗传病的遗传不平衡和连锁不平衡效应，并探讨它们对人类群体的影响。
一、遗传不平衡遗传不平衡是指基因频率的偏离不符合硬韧平衡（Hardy-Weinberg 平衡）理论的状况。
在理想情况下，如果一个群体中没有发生突变、迁移、选择、基因漂变和非随机交配等因素的干扰，基因频率将保持稳定。
遗传不平衡的产生往往与这些因素的作用有关。
1.突变突变是遗传不平衡的一个主要推动因素。
突变可能引起基因型和基因频率的变化，并增加遗传病的风险。
例如，某种突变导致了遗传病A的发生，在该群体中这一突变的频率会显著偏离平衡状态，从而产生遗传不平衡。
2.选择选择是指由于某种基因具有适应性优势而在群体中被选择的过程。
在存在遗传病的情况下，一些基因型可能增加个体抗病能力，从而在进化中获得优势。
这种选择作用会使得遗传病相关基因的频率偏离平衡状态，形成遗传不平衡。
二、连锁不平衡效应连锁不平衡是指不同基因或位点之间的联系性，即它们的遗传状态与频率之间存在相关性。
连锁不平衡是遗传不平衡的一种特殊形式，在遗传病的发生与传播中起到重要作用。
1.遗传连锁遗传连锁是指位于同一染色体上的基因之间存在不断遗传的关系。
当遗传病基因与其他基因在同一染色体上时，由于它们之间的连锁关系，当该基因的频率变化时，其他与之连锁的基因的频率也会随之改变。
2.连锁不平衡连锁不平衡是指不同染色体上的基因之间存在相关性。
遗传病基因与其他非相关基因之间的连锁不平衡效应，可以使得遗传病的发生与传播受到影响。
连锁不平衡在人类群体中普遍存在，对遗传病的传播具有重要影响。
遗传病的遗传不平衡和连锁不平衡效应是导致遗传病在人类群体中存在和传播的重要原因。
遗传不平衡主要由突变和选择两个因素驱动，而连锁不平衡则是由遗传连锁和连锁不平衡引起的。
基于SNP的连锁不平衡分析
D’=0, r2=0
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D’=1, r2=1
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D’=0, r2=0.33
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（二）影响LD的因素 （二）影响LD的因素
6 遗传漂变：群体较小，导致群体中基因频率随机波动 的现象称为遗传漂变。 一般认为：群体越小，漂变效应越大→ LD程度↑。 6 “奠基者效应”：是一种剧烈的漂变；指一个小群体从 一个大群体中分离出来，并逐渐发展壮大的现象。 “奠基者效应” → LD程度↑ 6 人口增长：人口增长会降低遗传漂变，LD强度减弱。 群体的增长→LD程度↓； 群体的再分→LD程度↑（“奠基者效应”）。
AC、AT、GC、GT
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LD存在，实际上只存在少数几个常见的单体型：
6 例如，在一段含有6个SNPs区域中，理论上应有26=64 种单体型, 实际上只有3种常见的单体型(频率90%)。 6 对1和2: 4种单体型中实际只有AC和GT是常见的。
1 2 3 4 5 6 …A…C…A…T…G…T …A…C…C…G…C…T …G…T…C…G…G…A … 其 他 …
1. 基于LD 的关联分析原理
比较遗传标记差异：
患者-正常人
致病基因-遗传标记 强 LD
致病基因在疾病 发生中相对危险度
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基于SNP的LD分析原理
SNP1(A/G) 强 LD
当SNP1A与 疾病易患性有关 观察到 SNP2C频率 患病群体高于对照群体
SNP2(C/T)
等位基因A: 与该疾病相关 单体型AC: 确定了与疾病相关的风险因子
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3. SNPs的基因型
5 人体除性染色体外，每个染色体都有两份，个体所 拥有的一对等位基因的类型称作基因型。 5 例如，一SNPs(A/G)，则个体在该位点的基因型则：
LD值 D' R2 计算
D=PAB-PA*PB
虽然D能够很好的表达LD的基本含义，但是由于其严格依赖于等位基因频率（allele frequency），故不适合应用于表述实际的LD强度尤其是进行不同研究的LD值的相互比较。
LD值 D' R2 计算
2011-01-25 13:54
几个遗传学基本概念
1. 连锁不平衡
2. linkerd dimorphisms
3. 单倍型
4. 基因型的频率是如何计算的？（公式）
5. 等位基因的频率如何计算出来的？（公式）
连锁不平衡分析在连锁不平衡程度的评估，复杂疾病精细定位以及研究人类的历史和迁移中得到了越来越广泛的应用。连锁不平衡又称等位基因关联（allelic association），其原理其实很简单。假定两个紧密连锁的位点1，2，各有两个等位型（A，a；B，b），那么在同一条染色体上将有四种可能的组合方式：A—B，A—b，a—B，和a—b。假定等位型A的频率为Pa，B的频率为Pb，那么如果不存在连锁不平衡（如组成单倍型的等位型间相互独立，随机组合）单倍型A—B的频率就应为PaPb。而如果A与B是相关联的，单倍型A—B的频率则应为PaPb＋D，D是表示两位点间LD程度的值。如果位点2上的等位型B与疾病易患性有关，那么将会观察到等位型A的频率在病人群体中高于对照群体。换句话说，等位型A与该疾病性状相关。事实上，可以检测遍布基因组中的大量遗传标记位点，或者候选基因附近的遗传标记来寻找到因为与致病位点距离足够近而表现出与疾病相关的位点，这就是等位基因关联分析或连锁不平衡定位基因的基本思想。
【word】人类基因组中的连锁不平衡方式
人类基因组中的连锁不平衡方式第25卷第3期2005年6月国外医学?生理,病理科学与临床分册ForeignMedicalSciences?SectionofPathophysiologyandClinicalMedicine V0I.25NO.3June.20D5人类基因组中的连锁不平衡方式梁云综述周韧审校(浙江大学病理学与法医学研究所,浙江杭州310006)摘要:连锁不平衡(1inkagedisequilibrium,LD)伴随突变的多态性出现,由于位点间重组,LD程度逐渐下降.对于一个特定群体而言影响LD的因素很多,一系列人口历史因素起着重要的作用.LD程度的度量,目前常用的两种配对检验方法为D和r2.在染色体的部分区域存在一系列重组热点分割的单倍型块.目前LD主要应用于关联研究中以定位复杂的疾病基因.关键词:连锁不平衡;单倍型块;关联分析中图分类号:Q75文献标识码:A文章编号:1001?1773(2005)03-0247-04 随着人类全基因组高精度序列图的完成,越来越多的人开始把目光转向多基因疾病的基因定位, 克隆,诊断和治疗.过去对符合孟德尔遗传规律的单基因病的研究主要采用连锁分析,其数据来源于对受累家系的分析,而多基因病是受多个微效基因与某些环境因素共同影响所致.Risch等¨认为,在多基因疾病中若应用连锁分析定位微效基因,其所需要的家系数目将大得惊人,故提出了关联分析(testofassociation)的方法,其中基于连锁不平衡(1inkagedisequilibrium,LD)的关联分析在定位复杂疾病基因上显示出强大的功能.LD是基因定位的基础,因此有必要深入了解LD的本质,结构及不同人种在基因组不同部位的延伸程度.1LD的本质LD是相邻基因座位上等位基因的非随机性相关,当位于某一基因座位上的特定等位基因与同一条染色体另一基因座位上的某等位基因同时出现的几率大于人群中因随机分布而使两位点同时出现的几率时,就称这两个位点处于LD状态.LD的概念最初是用一等式来描述和衡量的:假设存在相邻基因座位1和2,座位1的等位基因为A,a,其频率为P,P;座位2的等位基因为B,b,其频率为P,P.等位基因A和B在同一染色体上同时出现的频率,即它们组成的单倍型频率为P则连锁不平衡值D =PAB—PA×PB.LD的产生可以简单地理解为由突变产生的多态性形成的.在染色体某一特定等位基因附近有新的突变产生时则LD出现,之后由于重组的发生,两位点间LD程度逐渐降低.理论上说,人群中LD强度将随着时间和重组距离而减弱,但实际上对于较短距离的LD,随机因素可能起着更重要的作用.另外,虽然也有数据显示随着距离的增加LD有减弱的趋势,但靠得很近的标记并非总呈现出LD_2;相反,亦有数据显示对于距离相当远的标记也存在LD[.2影响LD的因素突变和重组对LD起着极其重要的作用,但其他因素也影响了LD的程度和分布,人口历史因素就是其中最重要的方面.2.1遗传漂变这种现象指群体中世代间基因频率的随机变化最终会导致一个等位基因的固定或丢失,成为某个等位基因的纯合子.这种由于群体较小和偶然事件而造成的基因频率随机波动,在任何一个隔离的人类自然群体中,只要与其他群体间没有基因的交流都会发生这样的过程.一般认为在一个小而稳定(人数不增加)的群体中遗传漂变会使LD程度增加,单倍型种类减少.遗传漂变的另一种形式是”奠基者效应”,即一个小群体从一个大群体中分离出去并在此基础上逐渐发展起来,这是一种剧烈的漂变.2.2人口增长与群体结构快速的人口增长会降低遗传漂变,从而减弱了LD的强度.群体结构收稿日期:2004-12-06修回日期:2005-04.21作者简介:梁云(1977-),男,山西临汾人,硕士研究生,主要从事肿瘤病理研究.基金项目:浙江省自然科学基金(M303818),浙江省卫生厅科研基金(2002ZX010)247第3期国外医学?生理,病理科学与临床分册第25卷的很多方面都会影响LD,群体的增长可引起LD程度的降低,在长期增长的群体中此现象更为明显.相反,群体的再分则会增加LD的程度.2.3重组率的变化在基因组的不同位置重组率不同.由于重组是打断LD的主要原因,因此LD 程度与重组率呈反比.目前已知重组在很大程度上局限于热点区域.因此LD主要发生在非重组区,在重组热点区断裂.’2.4突变率的变化一些单核苷酸多态性位点(singlenucleotidepolymorphism,SNP)尤其是位于CpG岛上的SNP有很高的突变率,与邻近位点的标记几乎不表现出LD.2.5基因转换基因转换是指染色体的部分片段在减数分裂的过程中转移到另一片段的过程.类似重组或突变,基因转换也可打断LD.现已证明人类基因转换的发生率较高,并且对紧密相邻标记的LD影响较大.从以上可以看出,人口的历史因素对LD的影响是复杂的.当人类最初”走出非洲”后,世界上不同地域的群体经历了不同程度的迁移,混合或遗传漂变.大量的实验数据也证实了对于不同人群其LD程度不同.欧洲人群较之非洲人群其核苷酸多样性程度较低,而LD程度较高J.一般认为这是由于欧洲人群在其发展历史中经历了”奠基者效应”,从而形成强的LD效应.另外,LD程度在基因组的不同区域也不相同.曾有报道,在相对距离超过100kb的标记间仍有LD,相反亦有相当多的研究显示在很短距离的标记间只存在弱的LD.Abe. casis等认为物理距离对于LD变化的影响不超过50%,遗传漂变等人口历史因素可能起着更重要的作用.3LD的度量对于LD的度量已有多种不同的方法,其中大多数都是应用于双等位基因的配对检验.目前常用的两种配对检验方法为连锁不平衡系数(coefficient oflinkagedisequilibrium,D)和r.它们的取值范围都是从0(连锁平衡)到l(完全连锁不平衡).但它们的意义不同.3.1连锁不平衡系数D当两个基因座位上的等位基因频率确定后,D等于D除以D的最大可能值Dmax.连锁不平衡系数D的意义如下:D=1称为完全连锁不平衡(completeLD),说明两个位点间没有发生重组,在这种情况下由这两个位点构成248的4种单倍型在所选的样本中至多只能出现3种. 如果D<l则说明这两个位点间发生过重组(新发生的突变也会引起D<l,但对于SNP来说突变的概率较重组要小的多),这种情况下4种单倍型均可出现,但这时D值相对大小的意义就很模糊了(如D=0.3或D0.7,二者的区别就很模糊),因此如果D的计算结果接近于l,则提示两位点间历史上发生重组的可能性很小,但如果D处于中间值则不可用该数值来比较两位点LD程度的差别.而且,在小样本中D值会显着增加,这对于有少见等位基因(两个等位基因中频率较低的一个频率<5%)的SNP来说尤其明显,因此这时即使两个标记已达连锁平衡亦可能出现较高的D值.3.2rr代表两位点在统计学上的关系,在某种程度上可看作D的补充.r等于D除以两位点上4种等位基因频率的积.r等于l说明两位点没有被重组分开,且等位基因频率相同.在这种情况下由两位点构成的4种单倍型在所选样本中只出现2种(即AB,ab).r的数值表示一个位点可反映另一位点信息量的程度,r等于l称为完美连锁不平衡(perfectLD),这时只观察一个标记即可提供另一标记的全部信息.相比较而言D等于l时两位点等位基因频率并不需要相同,D等于1只是反映最近一次突变发生后突变位点与临近多态性位点的关系.另外,r在小样本中亦不会显着增加.目前r主要用于关联分析中¨….以上两种方法都是针对配对位点的LD强度测量.但有时需要知道包含有多个多态性位点的某区段的LD强度,或是不同群体间LD的差异,这就需要用到P测量法.对于估计P值大小计算方法的研究是现在的一个热点¨,在此不再详述.4单倍型块的概述2001年Daly等¨发现位于染色体5q3l的一个长约500kb区段上的单倍型结构可以分割成一系列彼此分离的单倍型块(haplotypeblock),其大小为3～92kh.这些单倍型块被重组热点所分割,在单倍型块内重组率很低,对应于某一区段的单倍型块,只有少数几种单倍型(平均2～4种).Jeff-reys等发现,MHC.I1类分子基因重组局限于一狭窄的热点范围内.基于以上研究结果,遗传学家提出了基因组可以分割为一系列由重组热点分割的高LD区域.根据这一假说,如果单倍型块样的结构普遍存在,那么在关联研究中所需的SNP数量将大大第3期梁云,等:人类基因组中的连锁不平衡方式第25卷减少.此后一些大范围的序列研究也证实,基因组可以分割为一系列高D或低单倍型种类的区域¨. 在已发现的单倍型块中,最长的单倍型块位于欧洲人群的22号染色体,该单倍型块延伸约804kb¨.当然.这只是特例,绝大多数报导的单倍型块长度在5～20kb之间.4.1单倍型块的定义染色体在一代代的传递中同源片段发生重组,多代之后祖先染色体片段的原有排布已被打乱.那些没有被重组打破的区域相互间被重组区域隔开,这些区域就是单倍型块.定义单倍型块的方法很多,但目前大多数学者更倾向于利用配对连锁不平衡系数D以确认重组热点,因为测量重组似乎更符合单倍型块的本质,而且利用配对连锁不平衡系数D更适合用于双等位基因.在此基础上,Reich等提出了以LD半衰期作为单倍型块的界限,所谓LD半衰期(LDhalf-life)是指平均D降低至0.5以下.Reich等用配对D在尼13利亚(约鲁巴人)人群中分析19个平均长度为160kb 区段上的272个高频SNP,根据LD半衰期作为单倍型块界限的原则发现了长为6～155kb不等的单倍型块.Gabriel等则定义单倍型块为有重组迹象的SNP对小于5%的区段.估计一对SNP在历史上是否发生过重组可通过D估计,但D会因样本量小而上升,故需使用D的可信区间(而非对某一点的估计)来计算重组,并定义Dl的可信区间上游小于9.0为重组依据.4.2标签SNP引入单倍型块概念在于只用少量的标签SNP(haplotypetagsSNP,htSNP)就能代表某一区段绝大多数的常见单倍型种类.htSNP是指位于染色体某一区段的单倍型结构能够用少量关键的标记代表,而无需找出该单倍型上的所有标记,用少量的几个标记代表的单倍型结构即可与其他单倍型相区别.Daly等..在250个欧洲人中应用103个常见SNP(频率大于5%,平均密度1SNP/5kb)寻找染色体5q31上长约500kb范围内的单倍型结构, 该研究显示只需少量的htSNP即可确定大小从10～100kb的单倍型块,并且2～4个单倍型就能够代表该区段中90%以上的单倍型种类.4.3单倍型块的特点到目前为止,对单倍型块的理解可归纳为以下几点:①并非染色体的所有区段都以单倍型块的方式存在,Gabriel等对欧裔美国人,非裔美国人,东亚人和非洲人等4种人群的研究显示,只有不到一半的序列以单倍型块的方式存在,并且对于不同人群单倍型块的大小亦不相同,在非洲和非裔美国人中单倍型块约22kb左右,在欧洲和亚洲人群中单倍型块约44kb左右.②对于已明确的单倍型块只需少量的多态标记即可得到绝大多数的单倍型种类,而要想确定一个区段是否为单倍型块则需要在一个足够大的样本中确定高密度的多态性标记,因为在一个只有较少标记的区段中可能会探测不到一些小的单倍型块.③目前绝大多数学者认为单倍型块模型以一种简单而有效的途径代表了LD的主要特点¨.4.4单倍型块的应用由于只用少量的htSNP就能代表一个单倍型块内的绝大多数单倍型种类, 故htSNP是寻找致病基因的一条捷径.如果某个单倍型块在特定疾病人群中更为普遍,那么在此单倍型块内可找到疾病相关的基因.通过这种方法可以发现心脏病,糖尿病等多基因疾病的致病基因,并可找到不同个体对相同药物具有不同反应的原因.5连锁不平衡和关联研究将LD应用到大规模的关联研究中,可定位复杂的疾病基因.在关联研究中,如果某一因素可增加某种疾病的发生风险,而该因素在疾病人群中的频率比在正常人群中高,就可认为该因素与疾病相关联.在关联分析中,主要关注基于LD的间接关联分析,其基本原理为:如果某致病基因座与遗传标记(多态性的等位基因)存在强的LD,那么就可以通过比较遗传标记在患者与正常个体间的差异,最终得到该致病基因座在疾病发生中的相对危险度.一般认为,影响关联分析效力的因素有以下几点:①所研究疾病位点的危险度;②疾病位点等位基因的频率;③标记位点等位基因的频率;④两者之间的LD强度.必须指出,在群体关联分析的实验设计中,各个环节都有可能影响数据分析的结果和准确性,其中以所研究群体的选择最为重要.在社会人群中,由于奠基者效应,种族差异以及性别比例和年龄结构不同等诸多因素,使得用于群体关联分析的标本在病例组和对照组不能保持匹配,出现所谓的”群体分层”,造成病例组和对照组多态性位点差异具有显着性,从而得出该位点与疾病相关的假阳性结果.因此,在实验设计时应尽可能选择相对同源的群体.参考文献01RischN,MerikangasK.Thefutu~ofgeneticstudiesofcomplexhu. mandiseases[J].Science,1996,273(5281):1516.1517.249第3期国外医学?生理,病理科学与临床分册第25卷02ArdlieK,”I卜Co~emSN,EberleMA,eta1.Lowerthanexpected linkagedisequilibriumbetweentighdylinkedma~ersinhumanssug- gestsaroleforgeneconversion[J].AmJHumGenet,2001,69(3):582-589.03StephensJC,SchneiderJA,TanguayDA,eta1.Haplotypevariation andlinkagedisequilibriumin313humangenes[J].Sc/ence,2001,293(5529):489-493.04FrisseL,HudsonRR,BartoszewiczA,eta1.Geneconversionand differentpopulationhistoriesmayexplmnthecontrastbetweenpoly? morphismandlinkagedisequilibriumlevels[J].AmJHumGenet, 2001,69(4):8313.05G~dardKA,HopkinsPJ,HallJM,eta1.Linkagedisequilibrium andallele—frequencydistributionsfor114sin~e—nucleotidepolymor- phismsinfivepopulations[J].AmJHumGenet,2000,66(1):2l6-234.06NakaiimaT,JordeLB,IshigamiT,cta1.Nucleotidediversityand haplotypestructureofthehumanangiotensinogengeneintwopopula- tions[J].AmJHumGenet,2002,70(1):108.123.07AbecasisGR,NoguchiE,HeinzmannA,eta1.Extentanddistribu. tionoflinkagedisequilibriuminthreegenomicregions[J].AmJ HumGenet,2001,68(1):191.197.08PritchardJK,PrzeworskiM.Linkagedisequilibriuminhumans: modelsanddata[J].AmJHumGenet,2001,69(1):1.14.09ArdlieKG,KruglyakL.SeielstadM.Patternsoflinkagedisequilib- riuminthehumangenome[J].NatRevGenet,2002,3(4):299.3o9.10WeissKM,ClarkAG.Linkagedisequilibriumandthemappingof complexhumantraits[J].TrendsGenet,2002,l8(1):19-24.121415McV eanG,AwedaliaP,FearnheadP.Acoalesc ent’basedmethed fordetectingandestimatingrecombinationfromgenesequences[J]. Genet/cs,2002,160(3):1231?1241.DalyMJ,RiouxJD,SchaffnerSF,eta1.High?resolutionhaplotype structureinthehumangenome[J].NatGenet,2001,29(2):229. 232.JeffreysAJ,KanppiL,NeumannR.Intenselypunctatemeioticre? combinationintheclassIIregionofthemajorhistocompatibilitycom? plex[J].NatGenet,2001,29(2):217-222.PhillipsMS,LawrenceR,SachidanandamR,eta1.Chromosome. widedistributionofhaplotypeblocksandtheroleofrecombinationhotspots[J].NatGenet,2003,33(3):382-387.DawsonE,AbeeasisGR,BumpsteadS,eta1.Afirst—generation linkagedisequilibriummapofhumanchromosome22[J].Nature, 2002,418(6897):544.54816ReichDE,CargillM,BolkS,eta1.Linkagedisequilibriuminthe humangenome[J].Nature,2001,411(6834):199-204.17GabrielSB,SchaffnerSF,NguyenH,eta1.Thestructureofhaplo. typeblocksinthehumangenome[J].Sc/ence,2002,296(5576):2225-2229.18CarlsonCS,EbedeMA.RiederMJ.eta1.AdditionalSNPsand linkage?disequilibriumanalysesarenecessaryforwhole.genomeas$o- ciationstudiesinhumans[J].NatGenet,2003,33(4):518-521.19WallJD,PritchardJK.Hapbtypeblocksandlinkagedisequilibrium inthehumangenome[J].NatRevGenet,2003,4(8):587397.20ZondervanKT.CardonLR.Thecomplexinterplayamongfactors thatinfluenceallelicassociation[J].NatRevGenet,2004,5(2):89.1o0250。
连锁不平衡原 理
连锁不平衡原理
连锁不平衡（linkage disequilibrium）是指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的频率。
计算这种不平衡的方法为：D=P（AB）－P(A) * P（B）。
连锁不平衡又称等位基因关系（allelic association），其原理可以简单理解为：假定两个紧密连锁的位点1，2，各有两个等位型（A，a；B，b），那么在同一条染色体上将有四种可能的组合方式：A—B，A—b，a—B，和a—b。
如果不存在连锁不平衡（如组成单倍型的等位型间相互独立，随机组合），单倍型AB 的频率就应为PaPb。
而如果A与B是相关联的，单倍型AB的频率则应为PaPb+D，D是表示两位点间LD程度的值。
连锁不平衡原理在遗传学、医学等领域有广泛的应用。
[2018-2019年整理教学资料]医学三基考试（血型和临床输血学）名词解释题及答案
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医学三基考试（血型和临床输血学）名词解释题及答案1.RhD阴性：是一种Rh血型的表型,指个体红细胞上不表达RhD抗原。
2.连锁不平衡：由于各基因座的等位基因随机组合构成单体型,则某一单体型型别的出现频率应等于该单体型各基因频率的乘积。
但HLA各基因并非完全随机地组成单体型,某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起,这就是连锁不平衡。
3.微量淋巴细胞毒试验：微量淋巴细胞毒试验的基本原理是:淋巴细胞上的HLA抗原,与相应的抗体结合后,在补体存在的情况下,可以破坏细胞膜。
经过染色,染料进人细胞而着色;如果抗原抗体未结合,则细胞膜完整,染料无法进人。
在倒置相差显微镜下估计着色细胞的百分数,如死细胞(即着色细胞)比例高于⒛%,一般认为是阳性反应,即存在相应的抗原。
4.PCR,,,,,SSP,,,,,PCRss：即序列特异性引物聚合酶链反应技术,基本原理是3′错配原则(3′,,,,,mismatch,,,,,principle),因此只有模板链是特定的等位基因时,才会检测出特异性的扩增条带,通过琼脂糖电泳直接判断有无扩增产物来确定基因的多态性。
5.血小板特异性抗原：特异性抗原由血小板特有的抗原决定簇组成,表现出血小板独特的遗传多态性,在其他细胞和组织上不能发现。
6.血小板相关抗原：相关抗原主要与红细胞ABO血型系统以及人类白细胞抗原(HLA)有关。
7.新生儿溶血病：一般是指母婴血型不合而引起的胎儿或新生儿免疫性溶血性疾病。
8.(新生儿溶血病)释放试验：是一种检测新生儿红细胞上致敏的血型抗体的方法。
该方法首先将血型抗体从红细胞上放散下来,然后对抗体进行检测。
9.不规则抗体：是指抗A和抗B以外的血型抗体:10.少白细胞悬浮红细胞：将采集到多联袋内的全血中大部分白细胞、血小板及血浆在全封闭的条件下去除后,向剩余的部分加人红细胞添加液制成的红细胞成分血定义为少白细胞悬浮红细11.单采血小板：采用血细胞分离机在全封闭条件下,自动将全血中血小板分离出并悬浮于一定量血浆内制成的单采成分血定义为单采血小板。
QTL定位的原理和方法报告
QTL定位的原理和方法报告一、原理：QTL定位的原理基于连锁不平衡和基因连锁遗传定律。
当两个基因位点之间存在连锁时，它们会以特定的方式一起传递给下一代。
如果一个基因位点与其中一性状存在关联，说明该基因可能对该性状有影响。
通过分析基因位点和性状之间的相关性，可以确定QTL位置，研究基因与性状之间的关系。
二、方法：1.连锁分析：连锁分析是一种基于基因连锁的方法，通过家系或亲缘关系研究QTL 位置。
该方法适用于已知连锁关系的人群或物种，可以通过测量不同基因型与性状之间的相关性来确定QTL位置。
连锁分析常用的方法有LOD （Logarithm of Odds）分析和Haseman-Elston方法等。
2.关联分析：关联分析是一种基于群体中基因型和表型的相关性研究方法，适用于无连锁关系的人群或物种。
该方法通过研究个体的基因型和表型数据，分析基因型频率和其中一性状之间的相关性来确定QTL位置。
常用的关联分析方法有TDT（Transmission Disequilibrium Test）、卡方检验和线性回归等。
3.群体选育：群体选育是通过选育和后代基因型和表型的遗传分析来确定QTL位置的方法。
该方法通过选取有特定性状的个体作为父本和母本，研究其后代的表型和基因型，分析基因型与性状之间的相关性来确定QTL位置。
群体选育方法适用于有较明显遗传差异的物种。
总结：QTL定位是一种用于确定其中一性状相关基因位置的方法，基于连锁不平衡和基因连锁遗传定律的原理。
常用的QTL定位方法包括连锁分析、关联分析和群体选育。
连锁分析适用于已知连锁关系的人群或物种，关联分析适用于无连锁关系的人群或物种，群体选育适用于有明显遗传差异的物种。
这些方法共同目标是确定QTL位置，进一步研究基因与性状之间的关系，有助于了解基因对性状的影响和进化过程。
GWAS与QTL的分析内容与原理的比较
前言复杂性状（Complex traits）通常是指由多个基因和环境共同作用的性状，包括了数量性状和常见的疾病等。
因此研究复杂性状的遗传基础就不能使用经典的遗传学实验手段了（例如“孟德尔的豌豆”），而要另辟蹊径。
全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，简称GWAS）与数量性状基因座定位（Quantitative Trait Locus mapping，简称QTL 定位）已经成为研究复杂性状遗传结构的重要手段。
GWAS首先来聊聊GWAS，虽然才发展了十几年，已经在疾病研究和植物农艺性状遗传研究当中获得了广泛的应用，算是一个大热点领域。
此处需要祭出这张图：“Common Variants，common diseases”，这个假设就是GWAS研究的前提。
是的，没看错，人类对自身的探索了解和掌握永远是技术进步的一大动力，GWAS 研究开始也是为了研究人类疾病以及其他特征的。
GWAS 的核心是基于分子标记的连锁不平衡（LD），利用LD 来研究标记与性状之间关系。
名词解释：连锁不平衡连锁不平衡（linkage disequilibrium，简称LD），是指在指定群体内，不同位点等位基因间的非随机性关联，包括两个标记间/两个基因间/一个基因与一个标记间的非随机关联。
简单的说就是：两个不同位置的等位基因同时出现（连锁）的概率，高于随机出现的概率（不平衡）。
GWAS - 全基因组关联分析，顾名思义，是在全基因组范围内，检测多个个体的遗传变异多样性，获得群体中每个个体的基因型；然后与性状（即我们常说的表型）进行统计学关联分析，根据统计量（主要指P 值）筛选出候选变异位点和基因。
QTL 定位接下来，我们说说QTL 定位，与GWAS 相比，QTL定位可算历史悠久，已经发展了近一个世纪，是研究数量性状遗传基础的主要手段。
有趣的是，GWAS 实质是利用连锁不平衡定位，而QTL的实质，是确定分子标记与QTL 之间的连锁关系，基本原理是QTL 与连锁标记的共分离。
GWAS与QTL的分析内容与原理的比较
前言复杂性状（Complex traits）通常是指由多个基因和环境共同作用的性状，包括了数量性状和常见的疾病等。
因此研究复杂性状的遗传基础就不能使用经典的遗传学实验手段了（例如“孟德尔的豌豆”），而要另辟蹊径。
全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，简称GWAS）与数量性状基因座定位（Quantitative Trait Locus mapping，简称QTL 定位）已经成为研究复杂性状遗传结构的重要手段。
GWAS首先来聊聊GWAS，虽然才发展了十几年，已经在疾病研究和植物农艺性状遗传研究当中获得了广泛的应用，算是一个大热点领域。
此处必须祭出这张图：“Common Variants，common diseases”，这个假设就是GWAS 研究的是的，没看错，人类对自身的探索了解和掌握永远是技术进步的一大动力，GWAS 研究最开始也是为了研究人类疾病以及其他特征的。
GWAS 的核心是基于分子标记的连锁不平衡（LD），利用LD 来研究标记与性状之间关系。
名词解释：连锁不平衡连锁不平衡（linkage disequilibrium，简称LD），是指在指定群体内，不同位点等位基因间的非随机性关联，包括两个标记间/两个基因间/一个基因与一个标记间的非随机关联。
简单的说就是：两个不同位置的等位基因同时出现（连锁）的概率，高于随机出现的概率（不平衡）。
GWAS - 全基因组关联分析，顾名思义，是在全基因组范围内，检测多个个体的遗传变异多样性，获得群体中每个个体的基因型；然后与性状（即我们常说的表型）进行统计学关联分析，根据统计量（主要指P 值）筛选出候选变异位点和QTL 定位接下来，我们说说QTL 定位，与GWAS 相比，QTL定位可算历史悠久，已经发展了近一个世纪，是研究数量性状遗传基础的主要手段。
有趣的是，GWAS 实质是利用连锁不平衡定位，而QTL的实质，是确定分子标记与QTL 之间的连锁关系，基本原理是QTL 与连锁标记的共分离。
连锁不平衡：linkagedisequilibrium
连锁不平衡：linkagedisequilibrium连锁不平衡指的是在某一群体中，两个基因同时遗传的频率大于随机组合的频率。
下面通过一个例子来说明。
基因A的两个allel 分别用A和a 表示，基因B的allel分别用B 和b表示，如果这这两个基因完全独立遗传，也就是说其allel 完全随机组合，那么后代中会出现4种单倍型，AB， Ab, aB， ab, 而且出现的概率都是相同的，都是0.25；如果这两个基因在遗传时不是独立的，意味着后代中单倍型出现的概率不是完全随机的了，我们就可以说两个基因是存在连锁关系的，基因在遗传时出现连锁的现象就叫做连锁不平衡。
从上面的例子可以看出，在连锁不平衡中，单倍型出现的概率与随机组合的概率之间存在了偏移。
这个偏移的程度就决定了连锁不平衡的程度。
接着上面的例子，独立遗传时，单倍型AB出现的概率为P(A) X P(B), 这个概率我们暂且称之为理论概率；当出现了连锁不平衡时，单倍型AB出现的概率用P(AB)表示，我们暂且称之为实际概率，这两个概率之间的差，就反应了连锁不平衡的程度。
数学表达式如下D = P(AB) - P(A) X P(B)D值不等于0大小直接反应了两个基因之间的连锁程度的大小，绝对值越大，连锁程度越大。
但是D值无法比较不同基因之间连锁程度的大小, 因为它是根据每个基因allel的频率计算出来的。
为了能够比较基因连锁程度的大小，提出了D’ = D / DmaxDmax 的计算方式如下：D值，归一化之的值可以用于比较不同基因连锁程度的大小。
D’的取值范围为0到1，D’ = 0 表示完全连锁平衡，独立遗传；D’ = 1 表示完全连锁不平衡。
除了D’ 值之外，还有一个衡量连锁不平衡程度的标准，就是下通常情况下，会通过r值的平方来表征连锁不平衡程度，r平方等于0时，表示完全连锁平衡，独立遗传；r平方等于1时, 表示完全连锁不平衡。
下面通过一个示例，看下实际分析中，P(A)和P(B)如何计算。
标记基因检测目的基因的原理
标记基因检测目的基因的原理
标记基因检测是一种常用的遗传学研究方法。
在该检测中，研究者会
选择一些具有特定标记的基因来进行分析。
但是，如何确定这些标记
基因的选取呢？下面我们就来了解一下标记基因检测目的基因的原理。
1. 突变检测法
标记基因检测的第一个原理是突变检测法。
这种方法通过检测基因的
特定突变来确定哪些基因会导致特定的表型。
例如，如果我们想要研
究肺癌的基因，我们可以从已知突变基因中选取一些标记基因进行分析。
通过这种方法，我们可以更快速地确定是否存在与特定疾病相关
的遗传变异。
2. 基因映射法
标记基因检测的另一个原理是基因映射法。
基因映射是一种通过分析
家族DNA间共享的片段来确定位点的方法。
在标记基因检测中，我们
可以使用这种方法来找到一些与特定表型有关的位点，并将这些位点
作为标记基因。
3. 连锁不平衡法
最后，标记基因检测还可以使用连锁不平衡法。
这种方法通过分析家
族成员之间的群体遗传信息来确定那些与特定表型有关的位点。
通过
了解哪些位点会在一定程度上影响携带它们的基因的表达，我们可以
选择适当的标记基因来进行研究。
总的来说，标记基因检测目的基因的原理可以包括突变检测法、基因
映射法和连锁不平衡法这三个方面。
通过分析这些方法，我们可以选择出适用于特定疾病的标记基因，并开始进一步的研究。
连锁四大原理缺陷的原因
连锁四大原理缺陷的原因
连锁四大原理是指连锁反应、作用物质、适当的环境和适当的条件等四个原理。
它们的缺陷可能有以下几个原因：
1. 系统不稳定：连锁反应原理依赖于一系列的步骤和条件，如果其中任何一个环节出现问题，整个系统会变得不稳定。
例如，连锁反应中如果一步骤出现故障，会导致后续步骤无法进行，从而导致整个系统无法正常运行。
2. 无法适应变化：连锁反应原理通常是基于特定的条件和环境设计的，但是实际情况往往是复杂多变的。
如果环境发生变化，原来的连锁反应机制可能无法适应新的条件，从而导致系统无法正常运行。
3. 反应速度过慢：连锁反应的速度通常比较慢，因为每一步骤都需要一定的时间来完成。
如果整个反应过程需要的时间过长，可能会导致系统的响应速度不够快，无法及时地应对变化。
4. 依赖外部条件：连锁反应往往需要依赖一定的外部条件才能正常进行，例如特定的温度、压力或浓度等。
如果这些条件无法满足，可能会导致连锁反应无法进行或者无法达到预期的效果。
综上所述，连锁四大原理的缺陷可能来源于系统不稳定、无法适应变化、反应速度过慢以及对外部条件的依赖等原因。
为了解决这些问题，需要进行系统的优化
和改进，以提高系统的稳定性、适应性和响应速度。
利用连锁不平衡进行QTL精细作图的原理和方法
The Theory and Methods for Fine Mapping of QTL Using Linkage Disequilibrium
作者： 梁琛 乔利英 刘文忠 王蓉
作者机构： 山西农业大学动物科技学院 山西农业大学动物科技学院 山西 太谷 山西 太谷出版物刊名： 山西农业大学学报：社会科学版
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主题词： 连锁不平衡 QTL 精细作图
摘要：利用连锁不平衡进行QTL精细作图是QTL定位研究的一个新热点。
目前提出的精细作图方法主要有单标记分析的传递不平衡检验(TDT)和通过估计同源相同(IBD)概率定位QTL的标记单倍型检测两种方法。
两者都是利用群体的连锁不平衡和历史性重组寻找与QTL最紧密连锁的标记或包含QTL的最小标记区间。
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生物信息——连锁不平衡 Linkage Disequilibrium 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。
在某一群体中，不同座位某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率高于预期的随机频率的现象，称连锁不平衡 (linkage disequilibrium) 由于HLA 不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单体型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单体型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。
例如两个相邻的基因A B, 他们各自的等位基因为a b. 假设A B 相互独立遗传，则后代群体中观察得到的单倍体基因型 AB 中出现的P(AB)的概率为 P(A) * P（B）．实际观察得到群体中单倍体基因型 AB 同时出现的概率为P(AB)。
计算这种不平衡的方法为： D = P（AB）－ P(A) * P（B）．
连锁不平衡又称等位基因关联（allelic association），其原理其实很简单。
假定两个紧密连锁的位点1，2，各有两个等位型（A，a；B，b），那么在同一条染色体上将有四种可能的组合方式：A—B，A—b，a—B，和a—b。
假定等位型A的频率为Pa，B的频率为Pb，那么如果不存在连锁不平衡（如组成单倍型的等位型间相互独立，随机组合）单倍型A—B的频率就应为PaPb。
而如果A与B是相关联的，单倍型A—B的频率则应为PaPb+D，D是表示两位点间LD程度的值。
如果位点2上的等位型B与疾病易患性有关，那么将会观察到等
位型A的频率在病人群体中高于对照群体。
换句话说，等位型A与该疾病性状相关。
事实上，可以检测遍布基因组中的大量遗传标记位点，或者候选基因附近的遗传标记来寻找到因为与致病位点距离足够近而表现出与疾病相关的位点，这就是等位基因关联分析或连锁不平衡定位基因的基本思想。