人类遗传的多样性

二、基因突变的类型和遗传效应
（一）碱基替换
➢ 碱基替换
：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换， 为DNA分子中单个碱基的改变，即点突变。
转换(transition)：同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取 代嘧啶。
颠换(tranversion)：不同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘧啶、嘧 啶取代嘌呤。
四、倒位
倒位（inversion）：某一染色体同时出现两次断裂，两断点之间的节段（segment）旋转180°后 重接，造成染色体上基因顺序的颠倒重排。根据被颠倒的节段是否涉及染色体着丝粒，倒位可 分为臂间倒位和臂内倒位。
臂内倒位(paracentric inversion) 臂间倒位(pericentric inversion)
第三节、基因突变的类型和遗传效应
基因突变类型
➢ 碱基替换发生在编码区可出现的效应：
小缺失、小插入---移码、整码
➢ 碱基替换发生在非编码区可出现的效应:
1、突变改变内含子外显子接头序列，会影响初级RNA剪接； 2、突变改变侧翼序列的保守序列，会影响RNA转录； 3、突变改变非翻译区的保守序列，会影响肽链合成。
KpnⅠ家族
三、拷贝数变异（CNV）
copy number variation（CNV）：基因组区段的插入、缺失或重复 序列，范围可从1 kb至数百kb，是介于碱基突变和细胞遗传学变异 之间的一大类变异，又称结构变异（structural variation）；
将由CNV所导致的人类疾病称为基因组病（genomic disorder），其 中以出生缺陷较为常见。
ATCGATCATA GATCAAGTAT
ATTGATCATA GAACAAGTAT
突变基因（mutant gene）：基因突变后在原有基因座上出现的新基 因。
突变体（mutant）：带有突变基因的细胞或个体。
基因突变的特性
（1）稀有性 （2）重演性 （3）可逆性 （4）多向性 （5）有害性和有利性 （6）突变的时期
5个或以上
10 kb ～ 主要为200 bp ～ 1.5Mb的 2个或以上
1Mb
DNA节段的重复或缺失
几个bp ～ 涉及两断点之间的DNA节段 2个
1Mb
的倒转
第五节
第五节 突变和遗传多态性的意义
一、突变与人类疾病
（一）生殖细胞突变与人类疾病：其中以基因组突变造成的染色体数目
异常频率最高。
（二）体细胞突变与人类疾病：如果体细胞突变发生在胚胎发育早期，
种系突变可分为两种： 新生（de novo）突变：减数分裂时发生的突变； 生殖腺嵌合体（gonadal mosaicism）：有丝分裂时发生的突变，指基因图片只发生在
部分的生殖细胞。
体细胞突变：发生在体细胞的基因组DNA中的突变。绝大部分体细胞突变无表型效应。
第二节 突变的类型
一、突变的类型
三、多态性与人类遗传
（一）遗传多态性与表型多样性：人类表型的多样性主要是由遗传多态性所决 定，但也有表观遗传差异的贡献。 （二）遗传多态性与疾病易感性：如果多个常见的变异体在某一个体中同时出 现，而其作用叠加超过一定的阈值（threshold），则可能导致复杂疾病的发生。 （三）遗传标记及其应用：遗传标记（genetic marker）是指可示踪染色体、染 色体某一区段或某个基因座在世代间传递的任何一种可遗传和可识别的标志性 特征。
稀有性
突变率（mutation rate）：指在特定的条件下一个细胞的某一 基因在一个世代中发生突变的概率。
表3-1人类中某些遗传病的基因突变频率
遗传病
白化病 苯丙酮尿症
血友病 色盲 鱼鳞病 肌肉退化症 小眼球症
突变频率
28×10-6 25×10-6 27×10-6 28×10-6 11×10-6 43×10-6 5×10-6
二、插入缺失多态性 同一基因座上个等位基因之间DNA片段长度差异构成的多态性。 （一）可变数目串联重复序列---小卫星DNA（VNTR）多态性
(variable number of tandem repeats, VNTR） 特征：重复单位10bp-60bp、重复数次至数百次、
总长0.1-2.0kd，有特定的染色体定位
基于遗传标记的发展历程
第一代标记
经典的遗传标记（蛋白质和免疫学的标记） 70年代中后期，限制酶片段长度多态性（RFLP）
第二代标记
85年，“小卫星序列"（minisatellite） 89年，“微卫星序列"（microsatellite） 如TGTGTG、CAACAACAA和AAATAAATAAAT等
短分散序列
• DNA序列长度300-500bp，拷贝数可达105以上，但无编码作用，散在分布 于人类基因组中，平均间隔距离约2.2kb。
• 如：Alu家族（Alu family）
长达300bp，在一个基因组中重复30万~50万次。 同源性高达80%，但具有种属特异性
长分散序列
• DNA序列长5-7kb，拷贝数在102-104之间。 • 如：KpnⅠ家族（KpnⅠ family）
（二）区域突变（regional mutation）：包括1条染色体部分片段的突变， 或亚染色体节段拷贝数的改变，或1条（几条）染色体的结构重排 （structural rearrangement）所造成的染色体结构畸变。
重复(duplication，dup)
正向重复
q27 q45
反向重复
（三）DNA突变（DNA mutation）或基因突变（gene mutation）：基因 内部碱基对组成或排列顺序发生,涉及单个核苷酸乃至100kb区段的DNA 序列改变，包括碱基置换、缺失和插入。
且体细胞最终发育成为重要的组织器官，则可能导致疾病的发生。最为常见 的体细胞突变引发的疾病是肿瘤。
二、罕见变异与人类疾病
单基因病致病基因的突变往往属于罕见变异； 相对于常见的变异，罕见变异可能在某些复杂疾病的发生中发挥更重要
的作用。
水过敏症
https://baike.baidu.com/item/%E5%85%A8%E7%90%83%E5% 8D%81%E5%A4%A7%E7%BD%95%E8%A7%81%E6%80%AA%E7% 97%85%E7%97%87/12777333#reference-[3]-12196141wrap
（一）染色体突变（chromosome mutation）：染色体数目异常主要是
由 细 胞 在 减 数 分 裂 或 有 丝 分 裂 过 程 中 发 生 了 染 色 体 错 分 离 所 致 ， 如 21 三 体
（trisomy 21）。
先天愚型(21三体综合征，Down syndrome)
实验室检查：
男性患者青春期发育后有大睾丸症
第四节
第四节 个体基因组间的变异
一、单核苷酸多态性（SNP）
SNP（single nucleotide polymorphism）：不同个体基因组DNA同一位置上 单个核苷酸的改变而形成的多态性。SNP是一个群体性概念，意即这种单个 核苷酸的变异是以一定的频率存在于人群中的。 SNP绝大多数都是二等位（biallelic）多态性的，只有2种核苷酸的变异；
ATCGATCATA GATCAAGTAT
ATTGATCATA GAACAAGTAT
ATGGATCATA GACCAAGTAT
在人类DNA序列变异中，SNP占大约90%，几乎遍布整个基因组，平均每 500～1000个碱基对中就有1个SNP；
①基因间SNP（intergenic SNP）；②内含子SNP（intronic SNP）；③调 控SNP（regulatory SNP）；④编码SNP（coding SNP，cSNP）。
第六章
第六章 人类遗传的多样性
第一节 遗第传一节变异的本质
一、遗传变异概述
基因库（gene pool）：有性生殖生物的一个群体中，能进行生殖的所有个体所携带的全部基因或遗传 信息。
https://www.cngb.org/index.html;JSESSIONID=94088d533b3c4a9 4be969d6256b843e6
个人——一对等位基因（如ε1 /ε2 ，或ε2 /ε3） 人群——复等位基因（如ε1 、ε2 、ε3、 ε4）,如
ABO血型基因
突变：由于某一基因发生改变而导致细胞、病毒或细菌的基因型发生稳定的、可遗传的变化过程。
二、遗传变异源于突变
生殖细胞突变（种系突变）：发生在种系细胞的基因组DNA中的突变。突变将通过有性生殖 方式遗传给下一代，子代体内的每一个细胞从而均携带此突变。
（二）大缺失、大插入 缺失(deletion，del)
末端缺失(terminal deletion)
4q27
简式 46，XX，del (4) (q27)
详式 46，XX，del (4) (pter→ q27：)
20
LINE和Alu序列的插入突变(跳跃基因)
短分散序列
• DNA序列长度300-500bp，拷贝数可达105以上，散在分布于人类基因组中， 平均间隔距离约2.2kb。
4q13 4q24
4p14 4q21
人类基因组常见的变异
类型 SNP
插入/ 缺失； 插缺
CNV
倒位
长度
定义
等位基因的数目
1bp
基因组某个特定位置的核苷 通常为2个
酸置换
1Biblioteka Baidu～100 bp
单一的插入/缺失：100～ 单一的插入/缺失：
1000bp
2个
微卫星DNA：2、3或4核苷 微卫星DNA：依
酸重复单元串联重复5~25次 据重复的次数，为
pre - mutation
n = 200 ～ 230； patient
临床表现 群体发病率约为1/2 500 主要发生于男性，而女性多为携带者
在所有男性智力低下患者中约10%~20%为本病所引起
特殊面容，前额突出，大头，面中部发育不全，下颌大而前 突，大耳朵，高腭弓，大嘴，唇厚，下唇突出。
一些患者还有多动症，行为异常，性情孤僻，反应过度，产 生攻击性行为或孤癖症，20%有癫痫发作。
• 如：Alu家族（Alu family）
长达300bp，在一个基因组中重复30万~50万次。 同源性高达80%，但具有种属特异性
长分散序列
• DNA序列长5-7kb，拷贝数在102-104之间。 • 如：KpnⅠ家族（KpnⅠ family）
KpnⅠ家族
动态突变
❖ Fra X syndrome （CGG）n n = 6 ～ 50； normal n = 50 ～ 200；
患儿超氧化物岐化酶（SOD-1）活性可增高 50%，该酶基因定位21q22。
此外，患者对阿托品敏感、乙酰胆碱缺陷、 免疫功能失调。
主要临床特征：
严重智力低下，生长迟缓 枕骨扁平，发际低 眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮 鼻根低平，舌大，腭弓高尖 通贯手，小指内弯，有一指褶纹 男性不育、女性偶有生育能力
发病率1/600～ 1/ 800
（二）短串联重复序列（short tandem repeats, STR)--微卫星DNA（STR）多 态性
特征：重复单位2bp-6bp
实质也是一种VNTR P
重复次数10次-50次，总序列长度<400bp
如TGTGTG、CAACAACAA和AAATAAATAAAT等
（三）可移动元件插入多态性：几乎一半的人类基因组区域中都含有散在的重复DNA序列，依其序列长短又 可分为SINE和LINE。
第三代标记
单核苷酸多态性标记（single nucleotide polymorphism ，SNP）
重演性
重演性：相同的基因突变可以重复出现在同一种生物 的不同个体上。
一种生物不同群体中发生同一基因突变的频率相近。
野生型
可逆性
正向突变
反向突变 （回复突变）
突变型
多向性
野生型
突变型1
复
突变型2
等
突变型3
位 基
因
突变型N
有害性和有利性
基因突变
有害性 中性突变
有利性
突变的时期
基因突变可发生在生物个体发育任何时期（体细胞、生 殖细胞），突变时期不同，其表现也不相同。 生殖细胞突变形成突变配子，后代出现突变型个体；体 细胞突变形成突变体细胞，引起组织器官变异。
遗传变异（genetic variation）：亲本的子代间在性状上与亲本基因型或表型的差异。
变异分为两种类型：多态性（polymorphism）和突变（mutation） DNA多态性（DNA polymorphism）：群体内某个基因座存在与2个或多个等位基因形式而造成的同 种DNA分子的多样性，是单一基因座等位基因变异性在群体水平的体现。