章钙通道阻滞药

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章钙通道阻滞药
主要作用机制：
• 阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+ 超负荷的恶性循环→避免细胞坏死→心肌 保护作用
• 心肌耗氧量↓：心缩力↓、心率↓；扩张阻 力血管→心脏后负荷↓
• 扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧
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章钙通道阻滞药
（四）抗动脉粥样硬化作用 机制： 1.减少Ca2+内流→Ca2+超载造成的动
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章钙通道阻滞药
2.负性频率和负性传导作用：
（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）
本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓ nifedipine 此作用弱，在整体情况下,可因
其扩血管作用而反射性心率↑
Verapamil 负性作用最强，用于治疗阵
发性室上性心动过速
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章钙通道阻滞药
(四）脑血管疾病：氟桂利嗪、尼莫地平 可用于缺血性脑血管疾病,如脑动脉硬化、
脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞 也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛
(五)难治性心衰： 用于其它药物无效的难治性心衰,主要选用氨
氯地平 (六)其它：雷诺病、肺动脉高压及“支喘”等
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章钙通道阻滞药
• 钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位) • DHPs（二氢吡啶类）：
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通 道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性
• PAAs（苯烷胺类）：
Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性
• BTZs（苯并噻氮卓类）：
Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
• 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s
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章钙通道阻滞药
电压依赖性钙通道（VDCs）分型
• 按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、 T、N、P、Q、R
• 心血管系统以L型、T型为主 • 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型
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•表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
Cd2+
作用持续时间长，激 ω-CTX-MVIIC，
活电压高
ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
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章钙通道阻滞药
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•细胞膜钙通道模式图 通道内激活门A、失活门I及药物结合部位
章-钙通道阻滞药
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2020/11/24
章钙通道阻滞药
目的要求：
• 掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、 临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻 滞药的特点及代表药。
• 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。
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章钙通道阻滞药
概述：
• 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB)
•别名
•利焕（南京白 敬宇制药厂 ）
章钙通道阻滞药
硝苯地平别名
– 通用名称：硝苯地平 – 常用名称：纳菲地苹 30、尼非地平 、硝本地平 、硝苯吡啶
硝苯地平(上海爱的发) 、硝苯啶 、硝基啶 、缓释硝苯啶
– 英语名称：
• 非地平 • Ecodipin • Ecodipine • Jupocardia • N-GITS • Nifedin • Nifedipin • Nifedipin ACIS • Nifedipin SL • Nifedipina • Nifedipine SR • Nifedipine-Shanghai Ethypharm • Nifediping • Nifedipin-ratiopharm SL • Nifedipinum • Nifelat • Nificard • nifud • Nifuda • Nipponorganon • Procardia OROS • Procardia XL • Procardia-GITS • Procardix
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•窦房结、房室结 •（起搏、传导）
•心脏工作肌收 缩
•动静脉（冠状、肺、 外周）收缩
•平滑肌收缩
•Ca2+
•释溶酶体酶
•腺体分 泌
•神经细胞递质释 放
•肥大细胞组胺释放
•血小板聚集、收缩、胞排
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章钙通道阻滞药
•钙离子的生理意义
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章钙通道阻滞药
1.抑制BPC聚集；↑RBC的变形能力, ↓脆性，↓ 血粘度
2.对肾脏功能的影响： 扩入球及出球小A.，在降血压的同时，增加 肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影 响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用
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3.抑制内分泌腺的作用：
• 较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌： 如催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、 TSH 、胰岛素及醛固酮的分泌
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– 商品名称：
• 钠欣同 • 天海力 • 心痛定 • 欣乐平 • 易心通 • 易心痛 • 益心平 • 源孚 • 源浮 • 瑞弥平 • 圣通平 • 利焕 • 利心平 • 弥心平 • 弥新平 • 艾克迪平
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不良反应
➢其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心 肌抑制等作用有关
一般不良反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶 心、便秘、踝部水肿
严重不良反应：低血压、心动过缓、房室传 导阻滞、心功能抑制
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•常用药的特点
•硝苯地平(Nifedipine，心痛定)
• 抑制交感神经未梢对NA的释放： 有微弱的非特异性抗交感作用
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章钙通道阻滞药
药物体内过程
➢化构各异，其体内过程既有差异有共性 ➢口服吸收较完全，蛋白结合率高，代谢较
多 F：硝苯地平高，氨氯地平最高，维拉
帕米、地尔硫卓低，因其首关消除较强 t1/2：较短（4h）
氨氯地平较长（35-50h） 钙拮抗药的药代动力学参数：(表p204)
• 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
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章钙通道阻滞药
概述：
• 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮 抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+ 内流。
• 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不
影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用 与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细 胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生 电活动，不能产生机械活动）
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•钙通道阻滞药的作用方式
•Verapamil
•作用方式 •激活态
•频率依赖性 •有
•diltiazem
•激活态 或失活态
•有
•nifedipine
•失活态 •（静息态）
•无
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•[药理作用]
(一)对心肌的作用
1.负性肌力作用：
兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管→血压↓→反射性 兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作 用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用
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章钙通道阻滞药
钙通道阻滞药的特点
1.频率依赖性： Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药 物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈 高，药物的阻滞作用愈强
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钙通道阻滞药的作用机制
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•S.R.Nifedipin •Sepamit-R •Slofedipine XL •Triglas •Unidipine •Unipene •Unipene XL •Adalate •Adalat •Adalat CR •Adalat Gits •Adalat GTTS •Adalat LA •Adalat OROS •Adalat XL •Adalat XL20 •Adalat-CC •Adapress •Addat-CC •Adipine •Aldipin •Calclgard Retard •ChronAdalate LP •Coracten •Cordipin •Corinfar •Bay a 1040 •Darbelan 10 •Fenaman •Fengidin •Fenigidin
1.解除冠脉痉挛和降低血压效良好 无抗心律失常作用 2.主要用于高血压和心绞痛 3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可增效
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•拜新同 •（德国拜耳公司）
•得高宁（德州德药制药有 限公司、山东省德州制药厂 ）
• 欣然（上海现代 制药股份有限公司
）
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•伲福达（青岛黄海 制药有限责任公司 ）
钙通道分类
• 根据激活方式的不同，主要分两类： • 电压门控性（依赖性）钙通道
• （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs）
• 受体门控性钙通道
• （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs）
• 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
阻滞剂
作用持续时间长，激 维拉帕米， 活电压高、电导较大 DHPs，Cd2+
作用持续时间短，电 氟桂嗪，sFTX， 导小，激活电压低， Ni2+ 且迅速失活
作用持续时间短，激 ω-CTX-GVIA，
活电压高
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章钙通道阻滞药
[用途]
(一)高血压： 常用 可治疗轻、中、重度高血压
(二)心绞痛：对以冠脉痉挛为主的变异 型心绞痛效果好.常用硝苯地平 维拉帕米、地尔硫卓
(三)心律失常：用于快速型心律失常 维拉帕米是治疗室上性心动过速 的首选药,也可用于房扑、房颤
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氟桂利嗪等
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•其 他 分 类（自学了解）
国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三 类：其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分 为4亚类
按应用的时间先后分类，分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久
2.其他平滑肌的作用
❖松弛支气管平滑肌：作用较明显 • 减少组胺释放和LTD4合成 • 减少支气管粘液分泌 ❖松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：
较大剂量
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（三）对缺血心肌的保护作用
• 心肌缺血→心细胞能量代谢障碍， 渐趋耗竭→心细胞功能衰退→钠泵、 钙泵抑制及钙的被动转运↑→细胞内 钙积储→“钙超负荷” →细胞坏死
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章钙通道阻滞药
• 表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较
•
•
平
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地
• 负性肌力 4
1*
2
0
1
• 负性频率 5
1
5
1
1
• 负性传导 5
0
4
0
0
• 舒张血管 4
5
3
5
5

• 0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
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•钙通道的三种功能状态
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钙通道阻滞药分类
1)选择性钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等 • 苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓
类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 • 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、
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（二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用
• 钙拮抗药： • 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管
舒张→BP↓
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扩血管特点：
扩小A、冠状A、脑血管作用较强 扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V. 冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血 管→冠脉流量及侧枝循环量↑ 脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管，解其痉挛
脉壁损害↓ 2.抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成→
动脉壁顺应性↑ 3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
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4.使细胞内cAMP含量↑→↑溶酶体酶及 胆固醇的水解→动脉壁脂质代谢↑→ 细胞内胆固醇↓
5.抑制BPC聚集 6.减少血管痉挛收缩或舒张血管
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（五）其他作用