非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的研究
二芳基嘧啶类衍生物(DAPYs)是一类非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,因其高效低毒尤其是广泛的抗临床变异病毒株的特点,近年来成为抗HIV药物研究的热点之一。本论文第一章综述了DAPY类逆转录酶抑制剂的构效关系研究进展,总结了该类化合物的构效关系。
本论文第二章基于DAPYs/HIV-1 RT复合物晶体结构的分析,结合已知的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成了34个Naph-DAPY类系列衍生物
(DSM01-DSM34)并测试了它们的抗HIV生物活性。其中,化合物DSM23显示出最佳的抗病毒活性(EC50 (HIV-1ⅢB)=2.35nM, EC50 (RES056)=6.57μM, EC50 (HIV-2)=15.94μM)。
本论文第三章基于Autodock对接的DAPYs/HIV-1 RT复合物理论模型的分析,结合前期工作总结的DAPY类NNRTIs的构效关系,设计合成19个了C(=NOH)-DAPY 类系列衍生物(DSM35-DSM53)并测试了它们的抗HIV病毒活性。其中,化合物DSM48显示出最佳的生物活性(EC50(HIV-1ⅢB)=0.025μM, EC50 (RES056)=8.72μM, EC50 (HIV-2)=8.31μM。
本论文建立了目标化合物的3D-QSAR (CoMFA和CoMSIA)模型,从立体、静电和疏水作用等方面初步探讨了目标化合物的构效关系。