醋酸阿比特龙及临床研究

醋酸阿比特龙及其活性代谢物阿比特龙背景资料

阿比特龙的化学名称为[17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯-3^乙酸酯]，是细胞色素P450c17[CYP17] （17a 羟化酶/C1720裂解酶）的一个不可逆抑制剂，可抑制睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤中参与睾酮合成的 2 种重要的酶的活性（图1）。

图1阿比特龙抑制的酶复合物

醋酸阿比特龙是阿比特龙的3-乙酰化类似物，因此是阿比特龙的前体药物。醋酸阿比特龙的化学名

称为3件乙酸-17- （3-吡啶）雄甾-5,16-二烯；分子式为C26H33NO2,分子量为391.55。口服给药被吸收后，醋酸阿比特龙迅速转化为其活性形式阿比特龙（图2）。在初始研究中，在血液中检测到醋酸

阿比特龙主要的代谢产物是阿比特龙，但不是唯一的代谢产物。在临床前研究和既往开展的临床研究中均如此。

图2:醋酸阿比特龙吸收后转化为阿比特龙

阿比特龙是CYP17的一种强效抑制剂，表观抑制常数为0.5nM。药效学研究证实，阿比特龙对肾

上腺类固醇合成的作用与其作用机制相吻合。在到目前为止已进行的I期和H期研究中，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST ）进行评估，发现阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解，具有显着的抗肿瘤作用。来自于研究COU-AA-301 （一项醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联

合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的全球、随机、双盲、安慰剂对照的川期临床研究）的总生存期结果，以及在早期研究中获得的、来自从未接受过化疗的受试者（64%-79%）和对化疗耐药的受试者（38%-45%）的前列腺特异性抗原缓解率结果，充分证明醋酸阿比特龙对各种不同前列腺癌患者人群均有效，这与雄激素受体介导的信号转导可继续刺激

去势抵抗性前列腺癌生长假说相符。

美国（2011年4月28日）、加拿大（2011年7月28日）和欧盟（2011年9月7日）已相继批准醋酸阿比特龙片剂（ZYTIGA ）联合强的松或强的松龙用于既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

目前醋酸阿比特龙临床研究状态

到目前为止，已有2600多名受试者在临床研究中接受了1000mg剂量水平的醋酸阿比特龙治疗。约有30名受试者接受了其他剂量水平的治疗。

1.从未接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌

一项全球性临床研究COU-AA-302 （醋酸阿比特龙联合强的松与安慰剂联合强的松治疗从未接受过化疗的无症状或有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的川期临床研究）已完成了受试者招募。其主要终点是总生存期和影像学无进展生存期（rPFS）。

2 •化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌

在一项H期研究中，有58名既往曾接受过多西他赛化疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受了醋酸阿比特龙（1000mg，每日一次）联合强的松（每次5mg,每日两次）治疗。27名（47%）患者既往曾接受过酮康唑治疗。结果显示，有22名（36%）患者出现了50%的前列腺特异性抗原

下降，包括31名未接受过酮康唑治疗的患者中的14名（45%）和27名曾接受过酮康唑治疗的患

者中的7名（26%）。在22名有RECIST可评估靶病灶的患者中有4名（18%）出现了部分缓解。在28%的患者中观察到了ECOGPS的改善。中位到前列腺特异性抗原进展时间为169天（95%CI: 82-200天）。多数与醋酸阿比特龙相关的不良事件均为1-2级，未观察到与醋酸阿比特龙相关的 4 级不良事件10。

全球性临床研究COU-AA-301 （—项醋酸阿比特龙联合强的松治疗既往接受过多西他赛化疗失败的转移性去

势抵抗性前列腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的川期临床研究）的结果已于2011年

发表在新英格兰医学杂志12。

在这项研究中，1195名既往接受过多西他赛化疗的患者以2:1的比例随机接受了强的松每次5mg、每日两次联合1000mg醋酸阿比特龙（797名）或联合安慰剂（398名）治疗。主要终点为总生存期。在中位随访12.8个月后，醋酸阿比特龙联合强的松组的总生存期较安慰剂联合强的松组更长（14.8 个月比10.9个月；风险比：0.65；95%置信区间：0.54-0.77; P<0.001）。所有次要终点，包括到前列腺特异性抗原进展时间（10.2比6.6个月；PV0.001）、无进展生存期（5.6比3.6个月；P<0.001）和前列腺特异性抗原缓解率（29%比6%，PV0.001 ）均有利于治疗组。盐皮质激素相关不良事件，包括体液潴留、高血压和低钾血症，醋酸阿比特龙联合强的松组的报告频率均高于安慰剂联合强的松组。结论：醋酸阿比特龙通过对雄激素生物合成的抑制作用，延长了既往接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。

醋酸阿比特龙处方资料

［其他名称］:ZYTIGA

适应证

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫

杉醇［docetaxel］化疗转移去势难治性前列腺癌患者。

剂量和给药方法

ZYTIGA1,000mg 口服给予每天1次与泼尼松联用 5mg 口服给予每天2次。必须空腹服用ZYTIGA在服用ZYTIGA剂量前至少2小时和服用ZYTIGA剂量后至少1小时不应消耗食物。

（1）对基线中度肝受损（Child-Pugh 类别B）患者，减低ZYTIGA开始剂量至250mg 每天1次。

（2）对治疗期间发生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢复。可在减低剂量再次治

疗。如患者发生严重肝毒性应终止ZYTIGAo

剂型和规格

250mg/ 片

禁忌证

妊娠或可能成为妊娠妇女禁忌用ZYTIGA

警告和注意事项

（1）盐皮质激素过量：有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIG A尚未确定在有射

血分量LVEFv50%g NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。治疗前控制高血压和纠正低钾血症。至少每月1次监查血压，血清钾和液体潴留症状。

（2）肾上腺皮质功能不全：监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象。应急情况前，

期间和后可能适应增加皮质激素剂量。

（3）肝毒性：肝酶增加曾导致药物中断，剂量调整和/或终止。监查肝功能和如建议调整，中断或终止 ZYTIGA给药。

（4）食物影响：必须空腹服用 ZYTIG A当与食物同时服用醋酸阿比特龙［abirateroneacetate］阿比特龙的暴露（曲线下面积）增加达10倍。

不良反应

最常见不良反应（> 5%是关节肿胀或不适，低钾血症，水肿，肌肉不适，热潮红，

腹泻，泌尿道感染，咳嗽，高血压，心律失常，尿频，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。