2 型糖尿病的病因和发病机制

2 型糖尿病的病因和发病机制

2 型糖尿病占糖尿病患病人数的85%～90% ，它的发病机制不同于1 型糖尿病。2 型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得 2 型糖尿病临床表现为异质性特征，如患者的发病年龄不同，胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。

一、遗传因素

呈家族聚集性，2 型糖尿病的家族聚集是很常见的。2 型糖尿病者，其父母亲发病率是85% ，三代直系亲属遗传率是46% ，同卵双生子患糖尿病的一致性为91% ，这说明 2 型糖尿病的病因中遗传因素的重要性90% 以上，故 1 型糖尿病与 2 型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同。研究证明 2 型糖尿病与HLA 无关。

二、环境因素

遗传因素决定糖尿病发生的易感性。环境因素可能促进糖代谢紊乱以至糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量，体力活动减少。

1. 肥胖肥胖是2 型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。肥胖及超重者绝大多数得的是 2 型糖尿病，它占全部 2 型糖尿病的50%～60% 左右。据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4～10 倍，严重肥胖者可高达20 倍以上。因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用，这样就使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。也有一些患者无不良生活习惯，但也肥胖，这可能与遗传因素有一定关系。这类病人进行减肥治疗常难收到满意的效果。

许多研究发现肥胖患者的体型与 2 型糖尿病更具有相关性，而且与肥胖有协同作用。当患者腰围/ 臀围的比值，男性>0.90 、女性>0.85 （即向心性肥胖）时， 2 型糖尿病患者的危险性明显增高。若双亲中的 1 人或 2 人患糖尿病，则伴肥胖的个体发生糖尿病的危险性明显增高。

2. 摄食过多长期以来，饮食因素一直被认为与糖尿病发生有关。日常摄取高脂肪、高蛋白及低摄取的热量应该按照其标准体重及劳动强度来定。如果摄取过高的热量，活动量又比较少，则以脂肪的形式储存起来，故引起肥胖。

3. 体力活动体力活动减少是2 型糖尿病一个重要危险因素。在控制肥胖和年龄因素之后，缺乏或轻体力劳动者，糖尿病的发病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍。

4. 其他因素婴儿期低体重。出生时及婴儿期体重反映了生命早期的营养不良，同时也影响内分

泌腺的发育，而使胰岛细胞发育小，容易发生胰岛β细胞功能衰弱，到成人期特别是生活条件改善体重明显增加时，由于前脂肪细胞形成收限致使成人期脂肪细胞数目减少，从而降低胰岛素受体的数目，这种情况极易发生糖尿病。

总之，在成人期注意合理的营养摄入以及从事适当体力活动，避免肥胖，尤其是中心性肥胖；建立良好的生活习惯，不沾染吸烟的坏习惯，已吸烟者应下定决心戒烟。

三、胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR ）是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。也就是说靶细胞组织或细胞对胰岛素的敏感性降低或丧失，是胰岛素作用不能充分发挥的状态。IR 是 2 型糖尿病发病的重要原因，这一点已被长期大量研究所证实。

2 型糖尿病的药物治疗

药物治疗是糖尿病治疗的重点。除小部分经饮食治疗和运动治疗就能控制病情的 2 型糖尿病病人以外，都需要进行药物治疗。本节主要介绍口服降糖药物。口服降糖药主要用于 2 型糖尿病的治疗，个别的 1 型糖尿病病人在使用胰岛素的同时，还需加用口服降糖药物。药物的选择原则根据每个病人的不同情况采取不同的治疗方案，在此仍强调治疗的个体化原则。目前临床上应用的口服降糖药物，根据它们的结构和作用机制不同，可分为 5 大类，即磺脲类、双胍类、α - 葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮及苯甲酸衍生物，这些药物在临床上已广泛使用。

一，磺脲类降糖药物

磺脲类降糖药物（SU ）是临床应用最早、最广泛的口服降糖药。

(一) 药物的作用机制

1 ．直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素已证实磺脲类药物可与胰岛β细胞上的特异性受体结合，关闭钾依赖的三磷酸腺苷钾通道，钾离子内流减少，导致细胞膜的去极化，钙通道打开，钙离子内流，启动微管系统，刺激胰岛分泌。SU 主要是刺激已合成胰岛素从β细胞释放出来而非合成。

2 ．增强周围组织对胰岛素的敏感性，从而增强周围组织对葡萄糖的利用服用SU 后可使胰岛素与胰岛素受体的亲和力增加，可使周围组织细胞膜上胰岛素受体数目增加，也可改善胰岛素受体/ 或受体后缺损，上述作用总的结果是使周围组织对胰岛素的敏感性增加，促进血液中的葡萄糖进入细胞内，从而增加了糖的利用，使血糖下降。

3 ．减少肝糖输出SU 能促进肝脏对葡萄糖的利用，减少糖原异生，抑制肝糖原的分解，使肝糖输出减少，血糖下降。

(二) 适应症

由于磺脲类降糖药物的降糖机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，故总的原则是适用于有一定β

细胞功能，且饮食治疗尚不能达到满意控制的 2 型糖尿病患者。

1 ．新诊断的

2 型糖尿病非肥胖者。

2 ．2 型糖尿病（非肥胖）用饮食治疗和锻炼不能使用病情获得良好控制者。

3 ．对于2 型糖尿病患者控制失败后，部分病人可加用胰岛素联合治疗，可不必停用SU 。

（三）禁忌症

1.1 型糖尿病患者禁用SU ，否则会导致糖尿病酮症酸中毒，昏迷甚至死亡。

2.2 型糖尿病合并感染、酮症酸中毒、高渗昏迷、进行大手术和应激等情况，应暂停口服降糖药，改为胰岛素治疗。

3. 已有严重的心、肝、肾功能不全者。

4. 妊娠、分娩及哺乳期。

5. 出现造血功能系统受抑制表现，如白细胞减少。

6. 出现严重不良反应者。

（四）副作用

磺脲类降糖药也有其不良反应，常见的不良反应包括：

1. 低血糖这是磺脲类降糖药最重要也是最危险的一种副作用，理论上讲，任何一种磺脲类降糖药均可导致低血糖反应，作用时间长较作用时间短的制剂易造成低血糖。临床最常见的就是作用时间较长的制剂如优降糖，故应用SU 治疗时。遇有以下情况易发生低血糖：①剂量过大，进食过少；②体力活动过度；③肝、肾功能不全；④营养不良，体重明显下降；⑤老年病人；⑥与某些能促进低血糖反应的药物如阿斯匹林，磺胺类药物等；⑦饮酒。所以应用SU 应给予充分的重视和警惕，以免造成严重后果，甚至死亡。

2. 消化道反应有食欲减退、恶心、上腹部不适等，但腹痛、腹泻很少见。减少药量或停药可使消化道反应消失。SU 影响到肝脏引起中毒性肝炎的情况少见。

3. 皮肤过敏反应如皮肤搔痒、皮疹、红斑、荨麻疹等，个别患者可发生剥落性皮炎，严重的有全身性过敏反应。一旦出现皮肤搔痒或皮疹应及时停药，并使用抗过敏药物，如扑尔敏等治疗。

4. 血液系统反应较为少见，偶可发生白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等。

由于第一代SU 发生上述副作用的机会较第二代SU 高出一倍以上，且降糖作用也较第二代弱，故现临床已很少使用。