慢性乙型肝炎患者凝血酶激活纤溶抑制物水平与肝纤维化程度的关系研究(完整版)

慢性乙型肝炎患者凝血酶激活纤溶抑制物水平与肝纤维化程度的关

系研究（完整版）

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染所致肝炎是世界范围内最常见的肝病之一，HBV感染后逐步发生肝纤维化，可进一步进展至肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，严重威胁患者的健康[1]。既往主要依靠肝组织病理学检查评价慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)患者的肝纤维化程度，但因肝活检创伤较大，不便多次重复检查，临床应用有一定局限性[2]。近年来，越来越多的学者致力于CHB患者肝脏病理学状态的生物学标志物研究，其对肝纤维化的早期诊断与治疗效果评估具有指导意义[3]。凝血酶激活纤溶抑制物(Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)是由羧肽酶B2(Carboxypeptidase B2，CPB2)基因编码的具有血浆羧肽酶样活性的单链糖蛋白，由肝脏分泌，可抑制纤溶系统的激活[4]。既往研究报道，TAFI缺乏与肝细胞损伤、肝硬化有关[5,6]。本研究分析了不同肝纤维化程度的CHB患者的临床特征与血清TAFI水平，旨在探讨TAFI与乙型肝炎肝纤维化的关系，以及其对肝纤维化程度的预测和评估价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年6月至2017年3月在浙江省人民医院感染病科就诊并行肝脏穿刺活检的CHB患者46例。其中男性31例，女性15例，年龄(37.4

±9.3)岁。CHB的诊断符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的诊断标准，即HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA≥105拷贝/mL，或HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA≥104拷贝/mL[7]。入选标准：(1)年龄18～60岁；(2)未接受治疗的CHB患者；(3)影像学检查无肝硬化及肝癌；(4)患者的临床资料和实验室检查均在肝穿刺前3 d内采集，且人口统计学、血常规、生化等资料齐全。排除标准：人类免疫缺陷病毒或合并其他慢性病毒性肝炎感染者；合并酒精性肝病者；代谢性或其他类型的肝损害者；肝穿刺前半年内已接受过核苷(酸)类药物或干扰素抗病毒治疗者；有脾切除手术史者；存在肝穿刺活检术的禁忌证者；肝脏病理检查不符合标准者。所有患者按照2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》中的病理组织学诊断标准和Scheuer’s评分标准判定肝脏纤维化分期(S0～S4) [8]，分为轻度肝纤维化组(S0～1，16例)、显著肝纤维化组(S2，15例)及重度肝纤维化组(S3～4，15例)。同时于浙江省人民医院体检中心随机选取16名健康体检者作为健康对照组，其中男性11名，女性5名，年龄(33.0±5.5)岁。本研究经浙江省人民医院伦理委员会审核批准(伦理批号：2016KY128)，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

所有CHB患者均进行肝脏组织病理学检查。采用MAX-CORE一次性肝活检针(Bard peripheral vascular, Inc. Mexico, USA)，在超声引导下行肝穿刺活检，取得长约1.5 cm肝组织，以10%甲醛固定，由病理科进行常规石蜡包埋、切片、HE及Masson′s染色。病理医师独立阅片。常规

指标检测包括肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转肽酶(GGT)以及血常规指标白细胞(WBC)、血小板(Platelets, PLT)、血红蛋白(Hemoglobin, Hb)。血常规的测定采用Sysmex 2100血细胞分析仪；肝功能的检测采用日立全自动生化分析仪，试剂由日本和光公司提供。采集研究对象的空腹血清，保存于－80℃。通过酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)，采用中国武汉的Carboxypeptidase B2 (HM1111, BIOSWAMP)试剂盒检测血清TAFI水平。APRI评分＝(ALT×100)/(PLT×40)；FIB-4指数＝(年龄×ALT)/(PLT×ALT1/2)[9]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行分析。计量资料采用±s表示，多组样本间数值变量的比较采用单因素方差分析(One-way analysis of variance, ANOVA)，两组样本间数值变量的比较采用独立样本t检验。计数资料采用例(百分数)表示，采用χ2检验。绘制受试者工作曲线(ROC)分析TAFI、APRI、FIB4等指标对S≥2的诊断效能。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况分析

各组在年龄、性别、AKP、PLT、WBC、Hb及HBV DNA方面比较，差

异均无统计学意义(P>0.05)。重度肝纤维化组患者的ALT、AST和GGT 水平均高于健康对照组(t＝－4.155、－4.026和－3.270，P值均<0.01)。与轻度肝纤维化组相比，显著肝纤维化患者肝功能及血常规差异无统计学意义，而重度肝纤维化组患者AST和GGT水平均相对更高(t＝－3.718和－2.483，P值均<0.01)。重度肝纤维化患者的ALT和GGT水平高于显著肝纤维化患者(t＝－2.877和－3.267，P值均<0.01)。见表1。

2.2 各组患者血清TAFI水平情况比较

轻度肝纤维化组、显著肝纤维化组、重度肝纤维化组患者和健康对照组的血清TAFI水平分别为(63.4±18.2)、(43.8±20.4)、(27.5±19.2)和(71.3±25.6) ng/mL，四组比较差异具有统计学意义(F＝13.512，P<0.01)。其中显著肝纤维化组的TAFI水平低于健康对照组和轻度肝纤维化组(t＝3.283和2.822，P<0.01)。重度纤维化组TAFI水平低于显著肝纤维化组，差异具有统计学意义(t＝2.260，P<0.05)，见图1。

2.3 血清TAFI水平与肝纤维化分期的相关性分析

血清TAFI水平与肝纤维化分期呈负相关，即肝纤维化程度越重，血清TAFI 水平越低(r＝－0.562, P<0.01)，见图2。

2.4 血清TAFI水平预测肝纤维化程度的诊断价值