第十一章癌基因与抑癌基因
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
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04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
癌基因与抑癌基因 PPT精品课件
Pro-oncogenes are the cellular progenitors of the15 retroviral oncogenes.
2. 1 癌基因的发现 —— 病毒癌基因
16
病毒癌基因
17
How Src works?
• 连接许多细胞内外多种重要信号途径 的开关
Nobel Prize in Medicine 1966
1910年：Rous发现了致癌病毒 —鸡肉瘤 组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射于正 常鸡，可以引起肿瘤。这种微小的传染 性介质被称为Rous sarcoma virus (RSV)。
10
癌基因的发现 —— 病毒癌基因
1963年：Dulbeco发现正常细胞感染RSV可恶变为癌细 胞----病毒的体外转化 保持转化需要RSV的持续存在
能长出肿瘤的能力。常用裸鼠皮下接种。
2
癌变过程相关的概念
永生化(Immortalization): 细胞从增殖衰老危机中逃离而具
无限增殖能力的过程。
特征：无致瘤性、接触抑制、生长因子依赖、锚定依赖生长
转化(Transformation ): 细胞获得致瘤能力的过程。
特征：
失去接触抑制 锚定非依赖生长 致瘤性
5
病毒癌基因(virus oncogene, v-onc)
存在于病毒（大多数是逆转录病毒）基因组，可以使靶
细胞发生恶性转化的基因；
不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用。
长末端 重复序列
病毒基因组结构
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生酪氨酸
癌基因与抑癌基因
癌基因与抑癌基因0912402017⏹通常细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的,一类是由癌基因所产生正调节信号:促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化.当该信号发生失常时,表现为肿瘤细胞的恶性生长;⏹另一类为抑癌基因产生的负调节信号:它能抑制增殖,促进分化,成熟和衰老,最终凋亡.在正常生理情况下,癌基因产生的正调节信号与抑癌基因产生的负调节信号在细胞内产生相互拮抗效应,维持平衡,对细胞的生长,增殖和分化进行精确调控.癌基因癌基因的概念:凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及生长有关的转录调节因子的基因均归属于癌基因范畴。
癌基因分类:细胞癌基因(原癌基因)病毒癌基因含有病毒的启动子和增强子LTR gag pol env src LTR 长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构病毒癌基因的来源:⏹病毒癌基因并非逆转录病毒固有的基因.根据逆转录病毒生活史中有病毒DNA整合在宿主细胞基因组中的这一环节,推测病毒癌基因起源于宿主细胞.⏹此推测于1976年由Bishop等以v-src作探针,用分子杂交方法证实在正常鸡和其它脊椎动物的基因组中存在.因此将正常细胞中存在的与病毒癌基因同源的基因称为原癌基因或细胞癌基因,并在基因前冠以前缀c,如c-src细胞癌基因⏹细胞癌基因广泛分布在生物界,同时结构上具有很大的同源性.⏹细胞癌基因的表达产物对细胞正常生长,繁殖,发育和分化起着精密的调控作用.若细胞癌基因结构发生异常或表达失控,必然导致细胞生长增殖和分化异常,可能会形成肿瘤.细胞癌基因特点:1.分布广泛;2.基因序列具有高度保守性;3.其作用是通过表达产物蛋白体现的;4.在一些因素作用下,基因一旦激活,会形成癌性细胞转化基因.原癌基因激活的机制1.获得启动子与增强子2.基因易位:人Burkit淋巴瘤,位于8号染色体的c-myc移至14号染色体免疫球蛋白重链基因的调节区附近.3.原癌基因扩增：人的急性粒性白血病细胞株HL-60细胞中C-myc大量扩增。
生物化学第11章-癌基因与抑癌基因
第十一章癌基因与抑癌基因【授课时间】3学时【目的要求】1．掌握癌基因、抑癌基因的定义，原癌基因激活的四大机制。
2．熟悉原癌基因的四大特点和原癌基因的四大类产物。
3．了解两种抑癌基因Rb和P53的定位，结构、转录产物性质及其作用机制。
【教学内容】1．一般介绍：癌基因和抑癌基因2．一般介绍：癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生【重点、难点】难点：癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生【授课学时】3学时第十一章癌基因与抑癌基因第一节癌基因和抑癌基因第二节癌基因和抑癌基因与肿瘤的发第一节癌基因和抑癌基因时间 40ˊ教学内容一、癌基因癌基因(oncogene，onc)是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。
在癌基因异常表达时，其产物可使细胞过度增生，最终导致肿瘤的发生。
癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。
癌基因包括病毒癌基因(virus oncogene，v-onc)和细胞癌基因(c-oncogene ，c-onc)。
（一）病毒癌基因病毒所携带的致转化基因，称为病毒癌基因。
病毒癌基因通常以逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞命名，如src癌基因。
（二）细胞癌基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的序列，这类基因在正常细胞基因组中，而且可以表达，故被称为细胞癌基因。
这类基因表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能，如果发生突变或异常表达，常和肿瘤的发生有关。
正常细胞内未激活的癌基因称原癌基因(proto-oncog ene)，激活后能使细胞恶性转化的称癌基因。
目前已发现的细胞原癌基因有近百种，但其中只有部分在病毒基因组中有同源序列。
备注第二节癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生期的关键因素之一，两者之间环节的破坏将导致细胞异常增殖。
4．p16基因失活与肿瘤的发生人类肿瘤中p16基因的变异形式多样，包括纯合缺失、杂合缺失、碱基缺失、点突变和甲基化。
p16基因异常主要以基因缺失为主，且多为纯合性缺失，在肿瘤细胞系中可达80％以上，在实体瘤中可达70％左右。
课件：癌基因与抑癌基因(殷)
甲基化水升高
1.雌激素受体（ER）基因 表达与否是乳腺癌激素 治疗的一个肿瘤标记物。
约1/3的乳腺癌患者初诊时ER表达阴性；许多乳腺癌 患者随着病情进展, ER由阳性变成阴性。
研究认为, ER基因的甲基化异常是其失活的主要机 制。
目录
DNA甲基化作非小细胞肺癌诊断标志
Biomarkers Med. (2013) 7(1), 4目9录
三、抑癌基因的作用机制
（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）
目录
G0 G1期
Rb蛋白 E-2F
S期
Rb蛋白 P
E-2F
DNA
DNA mRNA
目录
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目录
RB+
RB+
Normal individual
Has 2 RB+ alleles
Loss of one allele in somatic
34
目录
1. P53
●被DNA损伤激活，阻G1/S进展，轻者修复， 重者凋亡，避免DNA突变；激活bad，诱导凋 亡
●突变型p53：抑制c-myc介导的凋亡
2. Fas
•膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR) 和神经 生长因子受体(NGF) 家族
•抑制细胞增殖，诱导凋亡
•需与配体结合发挥作用。
目录
是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细 胞转化的基因。
目录
病毒癌基因起源于细胞癌基因
目录
癌基因
生长因子（PDGF(sis),FGF(int2,hst,fgf-5),EGF,TGபைடு நூலகம்) 生长因子受体（酪氨酸激酶突变：缺 失胞外配体结合域、胞内负调节域） v-erbB) 信号转导蛋白（非受体型酪氨酸激酶， 缺乏C端负调控区）
癌基因与抑癌基因
GC岛
GCGCGCGCGCG CGCGCGCGCGCG
+1
-G-mC-G-mC-mC-G-mC-G-
基因
癌基因的功能与肿瘤的发生发展
• 癌基因如何通过编码的蛋白质最终使细胞发生恶变？ • 癌基因的表达产物广泛作用于生命活动的各个环节，发挥
• 许多癌基因产物均参与了该通路的组成，并处于持续活化 状态，如ERB2
• 持续活化的RTK激活下游信号通路，如PI3K,MAPK信号通路。 • 上述分子（ERB2，EGFR,RAS)也成为肿瘤靶向药物的重要
靶点。
癌基因产物抗细胞凋亡
• Bcl-2(B淋巴细胞瘤/白血病-2基因）是一个癌基因 • 是一个重要的抗凋亡基因 • 编码一个线粒体膜蛋白，能抑制多种因素引起的细胞凋亡。 • Bcl-2最初在B淋巴瘤中发现，过表达Bcl-2的B细胞淋巴瘤能
作用的形式多种多样。 • 可作为信号通路中的不同组分参与细胞信号传导，尤其是
促细胞增殖，运动等信号通路的传导。 • 这些原癌基因表达产物功能发生异常，将导致细胞生长和
运动等的异常，最终引起肿瘤的发生发展。
原癌基因产物参与重要信号通路的组成
• 原癌基因参与了许多重要信号通路的组成，这些信号通路 对调节细胞增殖，分化和凋亡具有十分重要作用
染色体易位使癌基因表达蛋白结构异常
• 慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是 我国慢性白血病的主要病种，约占慢性白血病的70%。
• 超过95%的患者发生染色体易位，第9号染色体和第22号染 色体的长臂断裂，二个断裂的染色体随之平行交叉易位， 形成一个异常的染色体，由于这种异常染色体首先由美国 费城的学者发现，故国际上以费城的英文名前二个字母Ph 命名，称为Ph染色体。
医学：癌基因与抑癌基因
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肿瘤转移
癌基因的突变还与肿瘤转移有关，一些基因的突变可以促进 肿瘤细胞的侵袭和转移，从而影响疾病的进展和预后。
抑癌基因突变与疾病
抑癌基因突变
抑癌基因的突变可以增加个体患癌症的风险，这些基因通常起到抑制细胞生长 和肿瘤形成的作用，当它们发生突变时，其抑制肿瘤生长的作用被削弱或丧失。
遗传性癌症综合征
一些抑癌基因的突变可以导致遗传性癌症综合征的发生，如Li-Fraumeni综合征、 Rb综合征等，这些综合征患者通常在较年轻时患上癌症，且具有家族聚集性。
了解癌基因和抑癌基因的作用机制， 可以为癌症的预防和干预提供新的思 路和方法。
靶向治疗
癌基因和抑癌基因的突变可以成为癌 症治疗的靶点，通过针对这些突变基 因的治疗，可以有效地抑制肿瘤的生 长和扩散。
癌基因与抑癌基因的研究历史与发展
研究历史
自20世纪70年代以来，科学家们开始 发现与癌症相关的基因，并逐渐揭示 了癌基因和抑癌基因在癌症发生和发 展中的作用。
癌基因与抑癌基因突变在肿瘤发生中的作用
肿瘤发生
癌基因和抑癌基因的突变在肿瘤发生中起着重要作用，它们的突变可以导致细胞生长、分化和凋亡等 过程的异常，从而引发肿瘤的形成和发展。
预后判断
检测癌基因和抑癌基因的突变可以用于判断疾病的预后和指导治疗，一些突变的基因可能对某些治疗 手段敏感或耐药，因此了解这些突变信息有助于制定更有效的治疗方案。
04 癌基因与抑癌基因的治疗 策略
基于癌基因的治疗策略
靶向治疗
癌基因与抑癌基因
就增多了，引起细胞过度增殖。
三、细胞癌基因
在正常细胞中存在癌基因，被引 入正常细胞时能使正常细胞转化为癌细 胞。将细胞中的这种癌基因称为细胞癌 基因(c-onc) 或原癌基因(proto-onc)。
N-ras来源的 正常人N-ras 人神经母细胞瘤 人早幼粒白血病细胞系 人纤维肉瘤 人AML33
氨基酸的位置
12
13
59
61
Gly
GGC Val
Gly
GTC
Arg
CGC
Gly Lys TGT Gly Val GTT Ser
Ala Gln CAG
Leu Thr CTG
Ala Gln
Thr
Gly
Gln
yes、fps、 lck、kek、（酪氨酸蛋
fym、lyn、tkl
白激酶）
ras家族： H-ras、K-ras、N-ras G蛋白( P21)
产物定位 膜内侧或跨膜
膜内侧
myc家族：c-myc、N-myc、L-myc 结合蛋白
核内
jun、 fos
转录因子（AP-1） 核内
sis家族： 仅sis
P28(类PDGF)
如c-ras。
癌基因的分类
1、病毒癌基因（virus oncogenes，v-onc.） ：是一类存
在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细
胞发生恶性转化的基因。如v-src等
病毒癌基因是在以Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus， RSV)为代表的逆转录病毒中发现的。
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。 细胞癌基因（cellular-oncogene, c-onc ）又
称原癌基因（ Proto-oncogenes ） ：与病毒癌 基因具有同源性，存在于正常组织细胞基因组中
的静止或非活化状态的癌基因。如 c-myc、cras、c-src等。
一、病毒癌基因(virus oncogenes)
（二）细胞癌基因的功能
1.参与细胞生长的调节：如AP-1（Jun/Fos二聚体），
受到生长因子转导的信号而活化，小G蛋白（ras表达 产物，转导细胞生长及增殖）、酪氨酸蛋白激酶（src
家族的基因产物，生长因子受体）。
2.与某些细胞分化有关：如c-src是在神经元分化过程中
起作用，与增殖无关。
癌基因分类
c-erb A
细胞核内 甾体激素受体类蛋白
（三）细胞癌基因活化
原癌基因的活化：从正常的原癌基因转变为具有使细 胞转化功能的癌基因的过程。
激活因素：在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物 或电离辐射等，癌基因可被相继激活而异常表达，致 细胞恶变以及肿瘤生成。不同的原癌基因在不同情况 下，可通过不同的途径被激活，成为“活化癌基因” 。
按癌基因家族分类 按功能分类
按家族体系分类
家族
成员
产物作用 产物定位
src家族： src、abl、fgr、fes、 TPK活性
膜内侧或跨膜
yes、fps、 lck、kek、
fym、lyn、tkl
Байду номын сангаас
ras家族： H-ras、K-ras、N-ras 小G蛋白，
膜内侧
myc家族：c-myc、N-myc、L-myc 核内DNA
癌基因活化后的结果： 1. 表达时机改变 2. 过量表达 3. 产物异常
原癌基因恶性激活的机制
（一）获得启动子与增强子 （二）基因易位(gene translocation)或重排 （三）细胞癌基因扩增(amplication) （四）点突变(point mutation) （五）原癌基因甲基化程度降低而激活 (六)癌基因的协同作用
（一）病毒癌基因与细胞癌基因的比较
病毒癌基因在两端通常有序列的丢失； 病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子
或插入序列; 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失； 病毒癌基因与同源的细胞癌基因在外显子序列有
一定程度的差异； 病毒癌基因表达的蛋白质往往有较强的细胞转化
活性。
细胞癌基因的特点
癌基因发挥作用。 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、
分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞 内信息传递系统刺激细胞增殖。
促进细胞生长增 殖,阻止分化
抑制增殖，促进分化 、 成熟、衰老和凋亡
正 调
细胞正常
负 调
信
信
号
号
第一节 癌基因(正调因素)
• 癌基因概念 • 病毒癌基因 • 细胞癌基因 • 癌基因产物及功能
转录
细胞基因组 DNA
病毒RNA-癌基因
Proto-oncogenes
再感染
癌变
携带癌基因 的病毒颗粒
宿主细胞
逆转录病毒 的水平传播
二、细胞癌基因
• 存在于正常细胞中，具有促进正常细胞生长，增殖，分化 和发育等生理功能，为了与被激活后能使细胞恶性转化的 癌基因区分开来，而将正常细胞内未激活的癌基因称为原 癌基因。
（一）获得启动子与增强子
鸡（禽）白细胞增生病毒
细胞癌基因不但由于逆
（avian leucosis virus，ALV） 逆转录病毒
核内
jun、 fos
结合蛋白 转录因子（AP-1） 核内
sis家族： 仅sis
类似PDGF，能刺激 胞外
间叶组织的细胞分裂繁殖。
myb家族：myb、myb-ets
转录因子
核内
按功能的分类
类 别 名 称 定 位 生物学功能
生长因子
c-sis
分泌到胞外 血小板源生长因子
生长因子受体 c-erb B
细胞膜
表皮生长因子受体
c-fms
细胞膜
集落刺激因子-1受体
c-trk
细胞膜
神经生长因子受体
胞内传递蛋白 c-src、c-abl 细胞质
酪氨酸蛋白激酶
c-raf、c-mos 细胞质
Ser/Thr蛋白激酶
c-ras
细胞膜
GTP/GDP结合蛋白
转录调节因子 c-myc
细胞核内 DNA结合蛋白
c-jun、c-fos 细胞核内 转录因子（AP-1）
Rous Peyton ：The 1966
Nobel Prize in Physiology or Medicine
Rous 肉瘤病毒 （RSV）
鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env
src LTR
调节和 产生病 产生逆转 产生病 产生酪
启动转 毒核心 录酶和整 毒外膜 氨酸激
录
蛋白 合酶
蛋白 酶
在逆转录病毒的双链cDNA 合成过程中，病毒5＇端和
3＇端的独特序列重复复制，两末端各增加了另一端的U序
列，从而形成长末端重复序列LTR（long terminal
repeat）。LTR中含有病毒的启动子和增强子.
RNA病 毒颗粒
宿主细胞
病毒RNA
逆转录
复制 整合
RNA-DNA 前病毒DNA
癌基因与抑癌基因
Oncogene and tumor suppressor gene
刘玲 生物化学教研室
细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：
正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调
控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因起作用；
负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑
※ 普遍性：广泛存在于生物界中；
※ 保守性：在进化过程中，基因序列呈高度同源性；
※ 重要性：表达产物精密调控细胞增殖、分化和凋亡；
※ 危害性：表达产物结构和数量上的变化，可致细胞癌变或 肿瘤生成。
c-onc在正常细胞中表达水平很低，也不具有使靶 细胞恶性转化的功能，当其受到某些因素的作用而 “活化”或过度表达时，才会引起细胞的恶性转化。
癌基因概念
癌基因（ Oncogenes）：指细胞内控制细胞生 长、增殖和分化的基因，当它的结构异常或表达异 常时，可以引起细胞恶性转化。
一般是指编码生长因子、生长因子受体、细胞内生 长信息传递分子，以及与生长分裂有关的转录因子 等的基因。
癌基因的分类
病毒癌基因（virus oncogenes，v-onc.） ：是 一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中